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D-Aminosäuren

D-Aminosäuren sind eine Klasse von Aminosäuren, bei denen die funktionellen Gruppen – Carboxygruppe (–COOH) und Aminogruppe (–NH2) – α-ständig in D-Konfiguration vorliegen. Es sind Spiegelbildisomere der L-Aminosäuren.

D-Aminosäuren sind in allen bekannten biologischen Systemen wesentlich seltener als ihre L-Isomere vertreten, die in Form der 23 proteinogenen Aminosäuren wichtige Bausteine des Lebens sind. Man ging deshalb lange Zeit davon aus, dass D-Aminosäuren überhaupt keine biologische Funktion haben und „unnatürlich“ sind. Seit dem Beginn der 1990er Jahre hat sich dieses Bild gewandelt. Heute weiß man, dass D-Aminosäuren zum Beispiel in von Bakterien hergestellten Peptid-Antibiotika enthalten sind sowie in verschiedenen Pflanzen, wie Reis, Knoblauch und Erbsen.

Einige D-Aminosäuren erfüllen auch beim Menschen wichtige physiologische Funktionen. Insbesondere im Zentralnervensystem sind dies D-Serin und D-Asparaginsäure. D-Aminosäuren scheinen aber auch bei bestimmten Erkrankungen, wie zum Beispiel Schizophrenie, eine Rolle zu spielen. Dieses Forschungsgebiet ist vergleichsweise neu, und viele Funktionen der freien und in Peptiden oder Proteinen gebundenen D-Aminosäuren sind noch weitgehend unbekannt oder unverstanden.

Mit Hilfe chromatografischer Analyseverfahren konnten D-Aminosäuren in einer Reihe von Lebensmitteln und Organismen nachgewiesen werden. Eine Anwendung hierbei ist die Aminosäuredatierung zur Bestimmung des Alters von Fossilien.

Freie D-Aminosäuren sind nach dem heutigen Stand der Wissenschaft in den täglich mit der Nahrung aufgenommenen Mengen für den Menschen ungefährlich. Technisch produzierte D-Aminosäuren werden als Bausteine zur Herstellung (halb)synthetischer Antibiotika verwendet und sind chemisch gebundener Bestandteil einer Vielzahl anderer Arzneistoffe.

Grundlagen Bearbeiten

Chiralität Bearbeiten

Die beiden Enantiomere einer Aminosäure. Die 20 proteinogenen Aminosäuren unterscheiden sich nur durch den Substituenten R (=‚Rest‘). Bei der D- und L-Form einer Aminosäure ist dieser Rest gleich, allerdings im Tetraeder so unterschiedlich angeordnet, dass sich beide Formen nicht zur Deckung bringen lassen. Dies entspricht dem Alltagsbeispiel der rechten und linken Hand. Sie gleichen sich wie Bild und Spiegelbild, lassen sich aber nicht zur Deckung bringen.

Alle proteinogenen Aminosäuren haben, mit Ausnahme von Glycin, der einfachsten Aminosäure, mindestens ein Kohlenstoffatom, das vier unterschiedliche Atome oder Atomgruppen (Substituenten) trägt. Diese Substituenten nehmen räumlich betrachtet die vier Ecken eines Tetraeders ein. Diese Anordnung bewirkt eine Asymmetrie, die zwei unterschiedliche Möglichkeiten der Ausrichtung der Substituenten zur Folge hat. Diese beiden Formen, Enantiomere oder auch Spiegelbildisomere genannt, verhalten sich wie Bild und Spiegelbild. Das asymmetrische Kohlenstoffatom bildet dabei das sogenannte Stereozentrum. Bild und Spiegelbild der Enantiomere lassen sich nicht zur Deckung bringen. Dies ist auch bei Gegenständen des täglichen Lebens der Fall, die keine Drehspiegelachse aufweisen. Ein Beispiel dafür sind die Hände. Die linke und die rechte Hand sind wie Bild und Spiegelbild, sie lassen sich jedoch nicht zur Deckung bringen. Besonders deutlich werden die Unterschiede von rechter und linker Hand, wenn sie mit anderen chiralen (das griechische Wort für ‚händig‘) Systemen interagieren. So beispielsweise, wenn eine rechte Hand eine zweite rechte oder linke Hand schüttelt oder versucht einen „falschen“ Handschuh anzuziehen. In chiralen Umgebungen werden auch bei den molekularen Enantiomeren Unterschiede deutlich.

Die Fischer-Projektion am Beispiel von L- und D-Serin. Links das L-Serin. In der Molekülmitte das Stereozentrum am α-C-Atom, mit vier unterschiedlichen Substituenten.

Der deutsche Nobelpreisträger für Chemie Emil Fischer entwickelte ein Projektionsverfahren, die Fischer-Projektion, mit der man die Raumstruktur einer chiralen chemischen Verbindung eindeutig zweidimensional abbilden kann. Dabei wählte er eine Bezugssubstanz (Glyceraldehyd) aus. Gemäß den Regeln bei der Fischer-Projektion wird die Säuregruppe (Carboxygruppe) immer oben gezeichnet und der die Aminosäuren unterscheidende Rest R immer unten. Liegt die Aminogruppe bei diesem Projektionsverfahren links (lat. laevus), so spricht man von einer L-Aminosäure. Der Buchstabe L wird dabei in Kapitälchen dem Namen der Aminosäure vorangestellt; beispielsweise L-Serin. Liegt die Aminogruppe bei der Fischer-Projektion auf der rechten Seite (lat. dexter = ‚rechts‘), so handelt es sich um eine D-Aminosäure. Die Adjektive links und rechts beziehen sich dabei einzig auf die nach der Fischer-Projektion dargestellte Konfiguration.

In ihren physikalischen Eigenschaften, wie beispielsweise Schmelzpunkt, Dichte, Löslichkeit in Wasser und anderen Lösungsmitteln sowie isoelektrischer Punkt, sind D- und L-Aminosäuren völlig identisch. Auch in einer achiralen Umgebung, das heißt in einem Umfeld, in dem keine anderen chiralen Moleküle vorhanden sind, verhalten sie sich mit einer Ausnahme gleich: Die beiden Enantiomere drehen die Polarisationsebene von linear polarisiertem Licht unter gleichen Bedingungen (Konzentration, Temperatur, pH-Wert, Lösungsmittel usw.) dem Beitrag nach gleich, aber in unterschiedliche Richtungen. Drehen sie das Licht im Uhrzeigersinn, so spricht man von rechtsdrehend oder der (+)-Form. Die gegen den Uhrzeigersinn drehende Form nennt man linksdrehend oder die (−)-Form. Drehsinn und Drehrichtung von Aminosäuren spielen in der täglichen Praxis kaum eine Rolle. Wesentlich wichtiger ist die Konfiguration – D- oder L. Die Drehrichtung einer Aminosäure (links- oder rechtsdrehend) ist völlig unabhängig von der Konfiguration der Aminosäure. In der Literatur wird dies sehr häufig falsch wiedergegeben. Oft wird von „linksdrehenden Aminosäuren“ gesprochen, wenn L-Aminosäuren gemeint sind. Tatsächlich sind Drehsinn und Drehrichtung stark abhängig von der äußeren Umgebung. So weist die Aminosäure L-Leucin bei Raumtemperatur in sechsmolarer Salzsäure einen spezifischen Drehwinkel von +15,1° (= linksdrehend) und in neutralem Wasser einen von −10,8° (= rechtsdrehend) auf. In 3-molarer Natronlauge ist sie dagegen mit 7,6° wiederum linksdrehend.

Ein Gemisch aus 50 % D- und 50 % L-Aminosäuren bezeichnet man als Racemat. Racemate entstehen unter anderem bei konventionellen technischen Synthesen von Aminosäuren. Sie sind optisch inaktiv, das heißt, sie sind nicht in der Lage, die Schwingungsebene polarisierten Lichtes zu drehen. Racemate haben im Vergleich zu den reinen Enantiomeren teilweise verschiedene physikalische Eigenschaften (Beispiel: Schmelzpunkt), jedoch durchgängig unterschiedliche physiologische Eigenschaften.

Namenskonventionen und Nomenklatur Bearbeiten

Die Fischer-Projektion ist bis heute bei Aminosäuren und Sacchariden das bevorzugte Projektionssystem. Daneben wird auch die Cahn-Ingold-Prelog-Konvention (CIP-System) für Aminosäuren angewendet, die die absolute Konfiguration chiraler Moleküle beschreibt. Nach dem CIP-System sind die meisten proteinogenen L-Aminosäuren (S)-Aminosäuren. Ihre Spiegelbilder, die D-Aminosäuren weisen fast durchgängig eine (R)-Konfiguration auf. Ausnahmen sind L-Cystein, L-Cystin und L-Selenocystein, da Schwefel beziehungsweise Selen nach der CIP-Nomenklatur eine höhere Priorität als Sauerstoff haben. Diese drei L-Aminosäuren liegen in der (R)-Konfiguration vor. Die drei entsprechenden D-Aminosäuren haben dagegen die (S)-Konfiguration.

In Aminosäuresequenzen erhalten die D-Aminosäuren im Dreibuchstabencode ein vorangestelltes kleingeschriebenes großes D (Kapitälchen).

Am Beispiel des Heptapeptids Dermorphin

Im Einbuchstabencode werden D-Aminosäuren mit dem Kleinbuchstaben der L-Aminosäuren versehen.

Im Beispiel Dermorphin:

Natürliches Vorkommen und Entdeckungsgeschichte Bearbeiten

D-Aminosäuren sind in der Natur weitaus seltener als die isomeren L-Aminosäuren, bei denen die proteinogenen Aminosäuren – zusammen mit den Nukleinsäuren – die Grundbausteine des Lebens darstellen. Eine ähnliche Asymmetrie bei dem Vorkommen zweier Typen von Enantiomeren gibt es bei den Kohlenhydraten. Hier ist die D-Form, beispielsweise die D-Glucose, die „natürliche“ Konfiguration. Es wird geschätzt, dass D-Glucose auf der Erde um den Faktor 1015 häufiger als L-Glucose ist. Für Aminosäuren gibt es hier noch keine zuverlässigen Schätzungen.

Lange Zeit ging man davon aus, dass nur die L-Aminosäuren während der Evolution für die Bildung von Peptiden und Proteinen ausgewählt wurden. Verbesserte Analysenmethoden führten seit den 1980er Jahren zu einer Revidierung dieser Annahme. In immer mehr Lebewesen wurden D-Aminosäuren nachgewiesen, so dass sie eine deutlich größere Verbreitung und Häufigkeit haben als ursprünglich angenommen. In der neueren Literatur werden D-Aminosäuren deshalb als gewöhnlicher Bestandteil von Pflanzen und Nahrungsmitteln angesehen. Doch auch in höheren Lebewesen, bis hin zum Menschen, sind D-Aminosäuren in wichtige physiologische Vorgänge involviert, die zum Teil noch weitgehend unverstanden sind.

Die Entwicklung des Lebens auf der Erde setzte eine Homochiralität, das heißt eine einheitliche Konfiguration von Aminosäuren und anderen Bausteinen des Lebens, voraus. In einem racemischen Umfeld kann keine Selbstreplikation stattfinden. Über die primäre Ursache des extremen Ungleichgewichtes der Häufigkeit der beiden isomeren Formen der Aminosäuren gibt es eine Reihe von Hypothesen. Weitgehende Einigkeit herrscht ab dem Punkt, an dem es in der Natur ein erstes kleines Ungleichgewicht zwischen D- und L-Konfiguration gab. Ab hier lässt sich durch die chirale Amplifikation – quasi ein selbstverstärkender Effekt, der in einer chemischen Reaktion zu einer weiteren Zunahme der Enantiomerenform führt, die zuvor in leichtem Überschuss vorlag – sehr gut die extreme Anreicherung einer Enantiomerenform erklären. Völlig unklar ist indes, wie es zum Bruch der Spiegelsymmetrie kam, der, mit großer Wahrscheinlichkeit weit vor dem Beginn des Lebens auf der Erde, zu einem ersten leichten Überschuss der L-Konfiguration bei den Aminosäuren führte. Als mögliche Gründe für den Bruch der Spiegelsymmetrie werden unter anderem die Paritätsverletzung beim β-Zerfall (Vester-Ulbricht-Hypothese) und das „Animpfen der Ursuppe“ mit extraterrestrischen L-Aminosäure-Überschüssen, diskutiert. Für die letztgenannte Theorie spricht, dass beispielsweise im Murchison-Meteoriten ein Überschuss des jeweiligen L-Enantiomers der nicht-proteinogenen Aminosäuren 2-Amino-2,3-dimethylpentansäure und Isovalin nachgewiesen werden konnte. Im Murchison-Meteoriten betrug der Überschuss an L-Isovalin etwa 18,5 und im Orgueil-Meteoriten ca. 15,2 Prozent. Dieser Überschuss wurde möglicherweise durch zirkularpolarisierte UV-Strahlung erzeugt, die – experimentell bestätigt – bevorzugt D-Aminosäuren zerstört.

Bildung von D-Aminosäuren durch Racemisierung Bearbeiten

Größere Mengen an D-Aminosäuren können durch Racemisierung aus L-Aminosäuren entstehen. Die Bildung eines Aminosäureracemates, also eines Gemisches, das 50 % D- und 50 % L-Aminosäure enthält, ist thermodynamisch bevorzugt. Die Enthalpie bleibt zwar unverändert, aber der höhere „Grad an Unordnung“ führt zu einem Anstieg der Entropie, wodurch die Freie Enthalpie ΔG des Systems abnimmt. Der Wert beträgt bei 25 °C etwa −1,6 kJ/mol. Höhere Temperaturen führen zu einer höheren Abgabe an Freier Enthalpie, weshalb die Racemisierung deutlich beschleunigt abläuft. Die Halbwertszeit der Racemisierung, die als die Zeit definiert ist, in der der ee-Wert von 100 auf 50 % sinkt, ist neben der Temperatur vor allem vom pH-Wert, der Aminosäure, dem Lösungsmittel beziehungsweise der Feuchtigkeit und der Anwesenheit von Katalysatoren abhängig. Unter konstanten Bedingungen lässt sich die Racemisierung gut vorausberechnen, beziehungsweise kann umgekehrt aus dem Grad der Racemisierung auf das Alter der untersuchten Probe geschlossen werden. Dieses als Aminosäuredatierung bezeichnete Verfahren kann zur Altersbestimmung von fossilen Proben, aber auch am lebenden Organismus herangezogen werden. Mit dem Tod enden alle Prozesse, die gegen die Racemisierung der Aminosäuren in dem betroffenen Organismen wirken. Das Leben ist ein Kampf gegen die Entropie, und spätestens mit dem Tod enden die Prozesse, die einer Racemisierung entgegenwirken. In einigen Geweben mit äußerst geringem Proteinstoffwechsel beginnt dieser Prozess bereits nach Abschluss des Gewebeaufbaus. Ein Beispiel hierfür ist das Kollagen im Dentin der Zähne oder die Linse des Auges. Die relativ konstanten Temperatur- und pH-Werte in den Zähnen ermöglichen auch am lebenden Organismus über den Racemisierungsgrad von Asparaginsäure eine Altersbestimmung mit einer Genauigkeit von etwa ±4 Jahren. Das Verfahren kommt unter anderem in der Forensik zum Einsatz. Ein Beispiel für die Leistungsfähigkeit dieser Methode sind Untersuchungen, die 1996 an den Gebeinen von Kaiser Lothar von Supplinburg (1075–1137) durchgeführt wurden. Dabei wurde bei Lothar, im Vergleich zu seiner Frau Richenza und Heinrich dem Stolzen, ein wesentlich höherer Racemisierungsgrad festgestellt, der einem Alter von etwa 9000 Jahren entsprechen würde. Der Racemisierungsgrad der beiden Vergleichsproben entsprach dagegen sehr gut deren Alter von ca. 850 Jahren. Gemessen wurde in allen drei Fällen der Racemisierungsgrad der L-Asparaginsäure. Der hohe Racemisierungsgrad bei Lothar ist in den besonderen Umständen seines Todes begründet. Er verstarb bei Breitenwang in Tirol, etwa 700 km von seinem Stammsitz in Königslutter am Elm entfernt. Um seinen Leichnam vor dem langen Transport vor Verwesung zu schützen, wurde die Leiche nach „deutscher Sitte“ (mos teutonicus) behandelt. Dabei wurde die Leiche Lothars gekocht, das Fleisch von den Knochen entfernt und die Gebeine nach Königslutter überführt. Durch das Kochen racemisierte die 859 Jahre später gemessene L-Asparaginsäure wesentlich stärker als bei den normal bestatteten Leichen von Frau und Schwiegersohn. Über den Racemisierungsgrad konnte die Kochdauer zu etwa sechs Stunden bestimmt werden.

In den Haaren der ca. 5300 Jahre alten Leiche des Mannes vom Tisenjoch, besser bekannt als „Ötzi“, liegen 37 % des Hydroxyprolins in der D-Konfiguration vor. Bei einer 3000 Jahre alten Mumie wurden 31 %, in Haaren aus dem Mittelalter (ca. 1000 Jahre alt) 19 % und in frischen Haarproben 4 % gemessen.

Auch bei der Zubereitung von Lebensmitteln können unter dem Einfluss von Temperatur und extremen pH-Werten die L-Aminosäuren in den Proteinen racemisieren. Die einzelnen Aminosäuren racemisieren dabei unterschiedlich schnell. Die Racemisierungsgeschwindigkeit ist stark abhängig von der Seitenkette der jeweiligen Aminosäure und den Aminosäuren in ihrer Nachbarschaft. Elektronenziehende Gruppen vereinfachen die Protonierung des α-C-Atoms, wodurch die Racemisierung erleichtert wird. Dies trifft beispielsweise für Serin und Asparaginsäure zu. Daneben spielen auch sterische Effekte eine Rolle. Besonders leicht racemisieren Asparagin und Asparaginsäure, wenn in unmittelbarer Nachbarschaft ein Glycin in der Peptidsequenz enthalten ist. Dann kann es zur Bildung eines zyklischen Succinimids kommen, das die Epimerisierung thermodynamisch stark begünstigt. Bei niedrigen pH-Werten, beispielsweise in sechsmolarer Salzsäure, racemisiert Asparaginsäure am stärksten. Deutlich langsamer racemisieren Prolin und Glutaminsäure, während bei diesen Bedingungen Isoleucin, Valin, Serin und Threonin nur sehr wenig racemisieren. In einmolarer Natronlauge racemisiert dagegen Serin am schnellsten, dann folgen Asparaginsäure, Phenylalanin, Glutaminsäure und Valin.

Unter dem katalytischen Einfluss konzentrierter starker Basen, wie beispielsweise Natronlauge, können Aminosäuren racemisieren; links im Bild eine L-Aminosäure, rechts eine D-Aminosäure. Die nukleophile Hydroxygruppe (OH−) spaltet ein Proton (positiv geladenes Wasserstoffatom) vom α-Kohlenstoffatom ab, wodurch sich ein negativ geladenes planares Carbanion bildet. In der Rückreaktion kann sich ein Proton statistisch gleichwertig an eine der beiden Seiten des prochiralen Carbanions anlagern. Es entsteht ein Racemat, das heißt ein Gemisch aus 50 % D- und 50 % L-Aminosäure. Die stereochemische Information geht dabei verloren.
Auch starke Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, katalysieren die Racemisierung von Aminosäuren. Die Protonierung der Carboxy-Gruppe bewirkt eine Entfernung des Wasserstoffatoms am α-C-Atom und die Entstehung einer Doppelbindung. Die Addition eines Protons an die Doppelbindung kann von oben oder unten (re oder si) erfolgen, weshalb die Rückreaktion gleichwertig die D- als auch L-Aminosäure entstehen lassen kann, was zur Racemisierung führt.

Die basen- und die säurenkatalysierte Racemisierung benötigen recht drastische Reaktionsbedingungen, um in wenigen Stunden eine vollständige Racemisierung zu erhalten. Im Gegensatz dazu verläuft die enzymkatalysierte Racemisierung in biologischen Systemen wesentlich schneller und unter sehr milden Bedingungen – im neutralen pH-Bereich und bei Raum- beziehungsweise Körpertemperatur. Die Racemasen katalysieren die Deprotonierung am α-C-Atom der Aminosäure. Das Wasserstoffatom ist in dieser Position nur äußerst schwach sauer. Die Säurekonstante der protonierten Form hat einen pKs-Wert von ≈21 und ist am isoelektrischen Punkt mit ≈29 noch schwächer. Die Abspaltung des Protons wird bei den meisten Racemasen durch Pyridoxalphosphat (PLP) wesentlich erleichtert. Im aktiven Zentrum dieser Enzyme ist das PLP an einen Lysinrest gebunden. Die Aminogruppe der L-Aminosäure bindet dabei an die Aldehyd-Gruppe des PLP und bildet so eine Schiffsche Base (Aldimin). Als elektrophiler Katalysator zieht das PLP über den aromatischen Ring Elektronen vom α-C-Atom der Aminosäure ab, das dadurch wesentlich leichter deprotoniert. Zudem wird das verbleibende Anion mesomer stabilisiert. Eine Reprotonierung und Addition von Wasser setzt dann die racemisierte Aminosäure als Reaktionsprodukt durch Hydrolyse der Schiffschen Base frei.
Daneben gibt es noch PLP-unabhängige Racemasen, in deren aktivem Zentrum die Thiolgruppen zweier Cysteine die Protonierung katalysieren. In einem Zwei-Basen-Mechanismus nimmt dabei zunächst ein deprotoniertes Thiolat (R-S−) als Base das Proton des α-C-Atoms auf. Die Thiolgruppe des zweiten Cysteins ist dann für die Reprotonierung zuständig. Diese enzymkatalysierten Racemisierungsprozesse erzeugen den weitaus größten Teil an D-Aminosäuren in Organismen.

Biochemisch können Aminosäuren unter dem katalytischen Einfluss von Pyridoxalphosphat (1) auch bei sehr milden Bedingungen racemisieren. Aus einer L-Aminosäure (2) bildet sich in diesem Beispiel eine D-Aminosäure (3). Die rote Kugel stellt den Phosphatrest dar.

Peptid-Antibiotika und andere peptidische Arzneimittel natürlichen Ursprungs Bearbeiten

Das bis zur Jahrtausendwende als Reserveantibiotikum eingesetzte Vancomycin besteht aus insgesamt sieben Aminosäuren. Davon liegen vier (blau hervorgehoben) in der D-Konfiguration vor. Vancomycin wird von Bakterien der Art Amycolatopsis orientalis mittels nichtribosomaler Peptidsynthese produziert.
D-Cycloserin ist wesentlich einfacher als Vancomycin aufgebaut. Es wird von Streptomyceten aus D-Serin produziert.

Eine große Anzahl von Peptid-Antibiotika ist aus D-Aminosäuren aufgebaut. Peptid-Antibiotika sind Naturstoffe, die von Prokaryoten mittels nichtribosomaler Peptidsynthese erzeugt werden. Die pharmakologisch sehr wichtige Gruppe der Penicilline enthält als elementaren Baustein D-Penicillamin, eine nicht-proteinogene α-Aminosäure. Die Polymyxine (bei Polymyxin B1 D-Phenylalanin) und Actinomycine (D-Valin) sind ebenfalls aus D-Aminosäuren aufgebaut. Das von Bakterien der Art Bacillus subtilis gebildete Bacitracin besteht unter anderem aus D-Asparaginsäure, -Glutaminsäure, -Ornithin und -Phenylalanin. Das von Streptomyces fulvissimus produzierte Valinomycin enthält D-Valin und das von Bacillus circulans gebildete Circulin A (D-Leucin). Auch Fungisporin (D-Phenylalanin und D-Valin), Gramicidin und Tyrocidin (beide D-Phenylalanin), Malformin C (D-Leucin und D-Cystein), Mycobacillin (D-Asparaginsäure und D-Glutaminsäure) sind Peptid-Antibiotika mit D-Aminosäuren.

Das von Schlauchpilzen, wie beispielsweise Tolypocladium inflatum, ausgeschiedene Immunsuppressivum Ciclosporin enthält D-Alanin. Im Isopenicillin N ist D-Valin enthalten.

Das zur Behandlung von Tuberkulose verwendete und chemisch relativ einfach aufgebaute Cycloserin wird von Streptomyceten, wie beispielsweise Streptomyces garyphalus, aus D-Serin produziert.

D-Aminosäuren und D-Aminosäuren-haltige Peptide Bearbeiten

Alle Bakterien, hier Cholera-Bakterien (Vibrio cholerae) unter einem Rasterelektronenmikroskop, enthalten in ihrer Zellwand D-Aminosäuren.

Lange Zeit ging man davon aus, dass in der Natur nur ein Aminosäurenenantiomer, nämlich die L-Form, vorherrscht. D-Aminosäuren wurden bis in die 1960er Jahre hinein als „Laborartefakt“ (systemabhängiger Fehler) betrachtet und als „unnatürliches Isomer“ eingestuft. Auch heute noch findet man die Bezeichnung „unnatürliche Aminosäuren“ für die D-Aminosäuren.

Das Tetrapeptid Val-Gly-D-Ser-Ala enthält jeweils peptidisch gebunden von links nach rechts, L-Valin, Glycin, D-Serin (blau markiert) und L-Alanin. Zur besseren Orientierung ist die Konfiguration der drei chiralen Aminosäuren in der Strukturformel angegeben.

D-Aminosäureoxidasen – Enzyme ohne Substrat?

1933 wurde von dem deutschen Mediziner, Chemiker und späteren Nobelpreisträger für Physiologie oder Medizin Hans Adolf Krebs das Enzym D-Aminosäureoxidase entdeckt und zwei Jahre später ausführlich beschrieben. Krebs stellt fest, dass die „nicht in der Natur vorkommenden“ D-Aminosäuren, in Anwesenheit von pürierter frischer Schweineniere oder -leber, deutlich schneller als ihre „natürlichen“ L-Isomere desaminiert werden. Durch gezielte Inhibierung, beispielsweise mit 1-Octanol, konnte er die in dem Püree enthaltene L-Aminosäurenoxidase deaktivieren und so erreichen, dass selektiv nur noch die D-Aminosäuren desaminiert wurden. Daraus schloss Krebs, dass sich in den verwendeten Organen, beziehungsweise deren Extrakten, zwei Aminosäureoxidasen befanden, die L- und die D-Aminosäureoxidasen, die jeweils selektiv L- bzw. D-Aminosäuren als Substrat haben. Krebs zeigte sich verwundert darüber, dass es ein Enzym gibt, das ausschließlich „nicht natürliche Substanzen“ als Substrat hat. Er verwies aber darauf, dass Felix Ehrlich 1914, Edmund Oskar von Lippmann 1884 und Sigmund Fraenkel 1923/24 das gelegentliche Vorkommen von D-Aminosäuren in der Natur beschrieben. Auch das von E. Winterstein und Kollegen 1913 aus Steinpilzen (Boletus edulis) isolierte D-Alanin, war einer dieser frühen Nachweise.

D-Aminosäuren in Pflanzen

In Pflanzen lassen sich D-Aminosäuren sowohl in freier Form, als auch peptidgebunden nachweisen. Häufig sind sie in Form von N-Malonyl- oder N-Acetyl-Derivaten in den Pflanzen enthalten. Beispielsweise liegt in der Wurzel der Sonnenblume (Helianthus annuus) 40 % des Alanins in der D-Konfiguration vor. D-Alanin und das Dipeptid D-Ala-D-Ala finden sich in verschiedenen Gräsern; so auch in Reis (Oryza australiensis). Im Reis liegen ca. 10 % des Serins als D-Enantiomer vor. Es wird mit Hilfe einer Serin-Racemase von der Pflanze selbst erzeugt. Das entsprechende Gen für dieses Enzym liegt bei Oryza sativa ssp. Japonica cv. Nipponbare auf Chromosom 4. In geringeren Konzentrationen wurden D-Aminosäuren in einer Vielzahl von Pflanzen nachgewiesen, die als Nahrungsmittel genutzt werden. Dazu gehören beispielsweise Erbsen (Pisum sativum), Knoblauch, verschiedene Kohlarten und Obst. Welche Funktion die freien und peptidischen D-Aminosäuren in Pflanzen haben, ist noch weitgehend unklar.

Schematische Darstellung der Peptidoglycane in der Zellwand des Bakteriums Escherichia coli. Über D-Alanin sind die Peptidoglycane quervernetzt. Die Vernetzung erfolgt unter dem katalytischen Einfluss von D-Alanin-Transpeptidase.

Bakterien und D-Aminosäuren

Vor dem Nachweis der freien D-Aminosäuren wurden in einer Reihe von Verbindungen mikrobiellen Ursprungs D-Aminosäuren identifiziert. Beispielsweise enthält das in Schimmelpilzkulturen gebildete, und 1928 von Alexander Fleming als erstes Penicillin entdeckte Benzylpenicillin, als wesentliches Element D-Penicillamin (= 3-Mercapto-D-Valin). Der Biochemiker Esmond E. Snell bemerkte 1943 bei Versuchen mit Kulturen von Streptococcus faecalis und Lactobacillus casei, dass das für das Wachstum dieser Bakterienstämme notwendige Pyridoxin (Vitamin B6) vollständig durch D-Alanin als Nährstoff ersetzt werden kann. Er stellte außerdem fest, dass D-Alanin dabei deutlich potenter als L-Alanin war. Als man danach in Peptidoglycanen – das sind die Biopolymere, die der Zellwand von Bakterien ihre Festigkeit verleiht – große Anteile von D-Alanin nachweisen konnte, war klar, wofür die Zellen diese „unnatürliche“ Aminosäure benötigen. Der Einbau von D-Alanin, und vor allem auch von D-Glutamat, verhindert den enzymatischen Abbau der Peptidoglycane durch Peptidasen. Interessanterweise ist genau dieser „Schutzwall“ aus D-Aminosäuren der Angriffspunkt für β-Lactam-Antibiotika, wie beispielsweise Penicillin. Diese Antibiotika inhibieren das Enzym D-Alanin-Transpeptidase, das ausschließlich in Bakterien vorhanden ist und die Quervernetzung der Peptidoglycane, speziell über das D-Alanin, katalysiert. 1951 isolierten Irwin Clyde Gunsalus und Willis A. Wood aus Streptococcus faecalis Alaninracemase, ein Enzym, das die Racemisierung des natürlichen L-Alanins in das isomere D-Alanin katalysiert. Das alr-Gen, das für die Alaninracemase codiert, ist in allen Bakterien vorhanden. Das mit Hilfe der Alaninracemase gebildete D-Alanin ist für die Synthese der Peptidoglycane nahezu aller Bakterien essentiell. Außer D-Alanin und D-Glutaminsäure findet sich bei bestimmten Stämmen von Enterokokken noch D-Serin in der Zellwand. Das D-Serin bildet dabei mit D-Alanin am C-Terminus ein D-Ala-D-Ser-Dipeptid, das für die Resistenz dieser Bakterienstämme gegenüber Glykopeptid-Antibiotika, wie beispielsweise Vancomycin, verantwortlich ist.

D-Aminosäuren in Schwämmen

In Schwämmen konnten so genannte Polytheonamide nachgewiesen werden. Das sind Peptid-Toxine, deren Aminosäuren zwischen D- und L-Form abwechseln. Sie werden offenbar ribosomal als L-Peptide synthetisiert und dann posttranslational jede zweite Aminosäure epimerisiert. Dies geschieht mithilfe weniger Enzyme, deren Gene, offensichtlich von Bakterien abstammend, über horizontalen Gentransfer in die Schwämme gelangt sind.

D-Aminosäuren in Vielzellern

Dankwart Ackermann und M. Mohr konnten 1937 in der Leber des Dornhais (Acanthias vulgaris) D-Ornithin nachweisen. Die von Krebs entdeckte D-Aminosäureoxidase wurde in den folgenden Jahren in allen Säugetieren nachgewiesen. H. Blaschko und Joyce Hawkins fanden sie 1951 erstmals bei Wirbellosen. Die Funktion dieses Enzyms in den verschiedenen Organismen blieb aber weiter im Unklaren. Gegen Ende der 1960er Jahre spekulierte man, dass das Enzym im Verdauungstrakt dem Abbau von Zellwandbestandteilen grampositiver Bakterien diene, die größere Mengen an D-Aminosäuren enthalten. Die Theorie, dass die D-Aminosäureoxidase nur dem Abbau von außen zugeführter (exogener) D-Aminosäuren dient, hatte bis Anfang der 1990er Jahre bestand.

In der Hämolymphe der Wanzenart Oncopeltus fasciatus wurde 1950 durch Auclair und Patton erstmals bei einem Vielzeller D-Alanin nachgewiesen. Sie verwendeten dabei als Analyseverfahren die zweidimensionale Papierchromatographie. Nach dem Eluieren besprühten sie die getrockneten Chromatogramme mit D-Aminosäureoxidase, die nur das D-Alanin zu einer Ketocarbonsäure desaminierte, die sich leicht mit Phenylhydrazin nachweisen ließ. Als Ursache für das Vorhandensein von D-Alanin vermutete man die mikrobielle Flora, eine Aufnahme durch Nahrung, sowie eine spontane Racemisierung durch Altern.

Die Biosynthese von D-Serin wurde 1965 von einer Arbeitsgruppe um John J. Corrigan an der Tufts University School of Medicine in Massachusetts nachgewiesen. Die mit radioaktiv markierter D-Glucose gefütterten Seidenspinner produzierten sowohl L- als auch D-Serin. Später wurden D-Aminosäuren auch in anderen Insekten und Säugetieren nachgewiesen.

Die Haut des Warzigen Makifrosches (Phyllomedusa sauvagii) enthält das aus sieben Aminosäuren, darunter D-Alanin, aufgebaute Dermorphin. Dermorphin ist ein hochselektiv wirksames Opioid, das 30- bis 40-mal potenter als Morphin ist.

1962 isolierte eine italienische Arbeitsgruppe um Vittorio Erspamer in dem südamerikanischen Frosch der Physalaemus fuscomaculatus das Tachykinin Physalaemin. Dieses Polypeptid ist aus zwölf Aminosäuren aufgebaut und beginnt, vom N-Terminus aus betrachtet, mit D-Prolin. Im Einbuchstabencode lautet die Sequenz pEADPNKFYGLM-NH2. Es war das erste entdeckte natürliche Peptid mit einer D-Aminosäure, das nicht mikrobiologischen Ursprungs ist. Aber auch drei Jahre später schrieb beispielsweise der US-amerikanische Biochemiker Alton Meister in seinem Standardwerk Biochemistry of the amino acids, dass „es derzeit keine schlüssigen Beweise für das Vorkommen von D-Aminosäuren in den Proteinen von Pflanzen und Tieren gibt“. Von Erspamers Entdeckung wurde zunächst kaum Notiz genommen. Erst als 19 Jahre später dieselbe Arbeitsgruppe in dem ebenfalls in Südamerika beheimateten Warzigen Makifrosch (Phyllomedusa sauvagii) Dermorphin isolierte, erkannte man langsam die Tragweite der Entdeckung. Vom N-Terminus aus betrachtet hat das aus sieben Aminosäuren aufgebaute Dermorphin an Position 2 ein D-Alanin. Die D-Konfiguration des Alanins ist für die pharmakologische Aktivität unerlässlich. Dermorphin bindet an den µ1-Rezeptor und ist dabei wesentlich selektiver und potenter als die körpereigenen Endorphine (Dynorphine und Enkephaline) und das pharmakologisch weit verbreitete pflanzliche Morphin. Die Entdeckung widersprach einigen Paradigmen, so dass Erspamer erhebliche Schwierigkeiten hatte, eine Fachzeitschrift zu finden, die die Ergebnisse seiner Arbeitsgruppe publizierte. Eines dieser Paradigmen ist, dass die DNA eines Organismus bei der Proteinbiosynthese nur für die 20 kanonischen Aminosäuren, die ausschließlich in L-Konfiguration vorliegen, codiert. Es gibt kein Gen zur Codierung von D-Aminosäuren. Dieser Widerspruch wurde über zehn Jahre später aufgelöst: Eine durch Epimerasen katalysierte stereoselektive posttranslationale Modifikation ist für das Vorkommen von D-Aminosäuren in eukaryotischen Peptiden verantwortlich. Das heißt, dass nach der Translation unter dem Einfluss eines speziellen, körpereigenen Enzyms bei einer bestimmten L-Aminosäure die Konfiguration geändert wird.

D-Aminosäuren in Säugetieren

Eine biologische Funktion der D-Aminosäuren bei Säugetieren wurde bis 1992 ausgeschlossen. Durch die Verbesserung von analytischen Messverfahren wie der Gas- und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (GC bzw. HPLC) wurde es ab den 1980er Jahren möglich, D-Aminosäuren sauber von ihren L-Spiegelbildern abzutrennen und noch in kleinsten Mengen nachzuweisen. Atsushi Hashimoto und Kollegen fanden so 1992 im Gehirn von Ratten relativ große Mengen an freiem D-Serin. Sie ermittelten eine Konzentration von etwa 0,27 µmol/g Hirnmasse. Den Gehalt an L-Serin bestimmten sie zu 0,89 µmol/g Hirnmasse, wodurch sich ein D-zu-L-Verhältnis von 0,23 ergab. Schon zuvor war bekannt, dass von außen (exogen) zugeführtes D-Serin ein potenter selektiver allosterischer Agonist am NMDA-Rezeptor (N-Methyl-D-Aspartat) ist. Die Quelle für die vergleichsweise hohen Konzentrationen an D-Serin, das in der Folgezeit dann auch im Gehirn anderer Säuger, einschließlich des Menschen, nachgewiesen wurde, blieb zunächst unklar. Spekulationen, wie beispielsweise die gezielte Aufnahme racemisierten L-Serins aus der Nahrung und Transport über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn, endeten 1999 mit der Entdeckung des Enzyms Serinracemase im Gehirn von Ratten durch Herman Wolosker und Kollegen. Serinracemase katalysiert die Racemisierung von Serin. Aminosäureracemasen kannte man zuvor nur bei Bakterien und einigen Insekten. Das Enzym wurde in Gliazellen nachgewiesen, die vergleichsweise hohe Konzentrationen an D-Serin aufweisen. Mit dem Nachweis der Serinracemase konnte gezeigt werden, dass dieser archaische D-Aminosäure-Metabolismus auch in Säugern konserviert ist und – wie sich später zeigen sollte – dort eine wichtige Funktion in der Neurotransmission ausübt. Das Dogma, dass D-Aminosäuren in Eukaryoten keine besonderen Funktionen haben, musste aufgegeben werden. Heute weiß man, dass D-Serin in zahlreichen Prozessen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Lernvorgängen und Gedächtnisfunktion, aber auch bei psychischen Erkrankungen, Neuropathien und neurodegenerativen Erkrankungen, eine wichtige Rolle spielt.

Physiologische Bedeutung Bearbeiten

Freie D-Aminosäuren Bearbeiten

Bändermodell des Enzyms D-Aminosäureoxidase, das unter anderem für den Abbau von D-Serin im Gehirn verantwortlich ist. Nach der Theorie der Hypofunktion des NMDA-Rezeptors ist die erhöhte Aktivität dieses Enzyms für das Krankheitsbild der Schizophrenie verantwortlich, indem es zu einem verstärkten Abbau von D-Serin führt.

Bis zum Ende der 1990er Jahre ging man davon aus, dass D-Aminosäuren in Wirbeltieren keine physiologische Funktion haben. Mit dem Nachweis größerer Mengen von D-Serin und D-Asparaginsäure im Gehirn von Säugetieren begann die Erforschung der Funktion dieser beiden außergewöhnlichen Aminosäuren. Die Erforschung der physiologischen Wirkung der D-Aminosäuren ist eine vergleichsweise junge Disziplin mit vielen noch offenen Fragestellungen.

D-Serin

D-Serin findet sich außer in den Gliazellen auch in den Nervenzellen (Neuronen). Es entsteht aus L-Serin unter dem katalytischen Einfluss des Enzyms Serin-Racemase (EC 5.1.1.18), das von diesen Zellen exprimiert wird. Der Abbau wird von der D-Aminosäureoxidase (EC 1.4.3.3) katalysiert. Die Konzentration an D-Serin im Gehirn wird durch diese beiden auf- beziehungsweise abbauenden Prozesse bestimmt. D-Serin wirkt als Co-Agonist am NMDA-Rezeptor, dessen „natürlicher“ Ligand die Aminosäure Glycin ist. Dieser Rezeptor ist für eine Reihe von physiologischen, aber auch pathologischen Vorgängen von großer Wichtigkeit. D-Serin verstärkt die Aktivität des NMDA-Rezeptors. Es wird daher auch als ‚Neuromodulator‘ bezeichnet. Eine Überexpression von D-Aminosäureoxidase, die zu einem vermehrten Abbau von D-Serin führt, reduziert folglich die Aktivität am NMDA-Rezeptor. Eine Unterfunktion der NMDA-Rezeptors wird vor allem mit Schizophrenie in Verbindung gebracht. Bereits geringe Mengen von NMDA-Rezeptor-Antagonisten können bei gesunden Probanden Symptome wie kognitive und physiologische Störungen auslösen, die der einer Schizophrenie entsprechen.

2002 stellte eine große internationale Arbeitsgruppe fest, dass das neu entdeckte G72-Gen (DAOA-Gen, D-amino acid oxidase activator) in engen Zusammenhang mit Schizophrenie steht. Das Genprodukt von G72 aktiviert D-Aminosäureoxidase, wodurch die Konzentration an D-Serin im Gehirn abnimmt. Zwischen der Aktivität von D-Aminosäureoxidase und dem Auftreten von Schizophrenie fanden sie nur eine schwache Korrelation. Die Kombination D-Aminosäureoxidase und G72-Aktivator war indes stark gegenseitig unterstützend (synergistisch). Die Autoren schlossen daraus, dass letztlich die Konzentration an freiem D-Serin eine wesentliche Rolle bei Schizophrenie spielt. Andere Studien zeigten ebenfalls einen genetischen Zusammenhang zwischen D-Aminosäureoxidase und Schizophrenie. Zu diesen Befunden passen die Ergebnisse von Arbeitsgruppen, die nachweisen konnten, dass die Konzentration von D-Serin im Blutserum und in der Zerebrospinalflüssigkeit von Schizophreniepatienten, im Vergleich zu einer Gruppe gesunder Probanden, signifikant reduziert ist. Darüber hinaus fand man in den Gehirnen verstorbener Schizophreniepatienten eine erhöhte Expression von D-Aminosäureoxidase. Die zusätzliche Verabreichung von D-Serin bei der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie zeigte in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse. Bei einer Metaanalyse über 18 klinische Studien wurde eine Reduzierung der Schizophreniesymptome festgestellt. Die Verbesserung war allerdings nur moderat.

Die Erkenntnisse über die Funktion von D-Serin und D-Aminosäureoxidase haben zur Entwicklung verschiedener Inhibitoren von D-Aminosäureoxidase geführt, die potenzielle Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie sind. Die D-Aminosäureoxidaseinhibitoren befinden sich noch in einer sehr frühen Entwicklungsphase, so dass bisher noch kein Arzneistoff dieses Wirkprinzips zugelassen ist (Stand 2012).

Eine überhohe Konzentration dieser Aminosäure in Gliazellen und die damit einhergehende Exzitotoxizität wird als eine mögliche Ursache der amyotrophen Lateralsklerose, einer degenerativen Erkrankung des Nervensystems, untersucht.

D-Asparaginsäure

Freie D-Asparaginsäure wurde erstmals 1986 von einer Arbeitsgruppe um den US-Amerikaner David S. Dunlop in nennenswerten Mengen im Gehirn von Nagetieren und im menschlichen Blut nachgewiesen. Dabei fanden sie in der Großhirnhemisphäre von neugeborenen Ratten mit 164 nmol/g die höchsten Konzentrationen an D-Aspartat. Dies entsprach 8,4 % der Gesamtmenge an Asparaginsäure. Dieser Konzentrationswert überschreitet denjenigen vieler essentieller L-Aminosäuren im Gehirn. Außer im Gehirn konnten noch in der Zirbeldrüse, der Hypophyse, den Nebennieren und den Hoden vergleichsweise hohe Mengen an D-Aspartat nachgewiesen werden. Analog zum D-Serin wird D-Aspartat im Organismus durch enzymatische Racemisierung von L-Aspartat, in diesem Fall durch D-Aspartatracemase (EC 5.1.1.13), gebildet und der Abbau erfolgt über D-Aspartatoxidase (EC 1.4.3.1). Die Konzentration an D-Aspartat nimmt mit zunehmendem Alter des Organismus drastisch ab. Hohe Aktivitäten an D-Aspartatracemase finden sich in den Organen, in denen sich auch hohe Konzentrationen an D-Asparaginsäure nachweisen lassen. Am höchsten ist die Aktivität in der Hypophyse. Eine Deaktivierung der Aspartatracemase, beispielsweise durch Retroviren, die gezielt einen Funktionsverlust in der zur Aspartatracemase komplementären Ribonukleinsäure (RNA) hervorrufen, führt zu einer signifikanten Konzentrationsabnahme von D-Aspartat. Als Folge davon wird die dendritische Entwicklung massiv gestört, was wiederum zu ausgeprägten Schäden bei der Neurogenese im Hippocampus führt. Aufgrund dieser Versuchsergebnisse geht man davon aus, dass D-Aspartat ein wichtiger Regulator der neuronalen Entwicklung ist. Die genauen physiologischen Wirkungen von D-Asparaginsäure sind noch weitgehend unklar. Das Forschungsgebiet ist ausgesprochen neu. So wurde beispielsweise die Aspartatracemase erst 2010 bei Säugetieren kloniert.

D-Aminosäuren-haltige Peptide Bearbeiten

Die β-Amyloid-Plaques (schematische Darstellung) der Alzheimer-Erkrankung weisen einen erhöhten Racemisierungsgrad, insbesondere von Asparaginsäure, auf. Es wird vermutet, dass durch diese Racemisierung die Bildung dieser unlöslichen toxischen Ablagerungen begünstigt wird.

Beim Altern eines Organismus findet durch die vermehrte Racemisierung, speziell von Asparaginsäure, ein zunehmender Verlust an Homochiralität statt. Oxidativer Stress und UV-Strahlung können diesen Verlust beschleunigen. Die Racemisierung von Asparaginsäure (engl. aspartic acid racemization) verläuft wegen der Bildung einer Succinimid-Zwischenstufe, die nur eine geringe Aktivierungsenergie benötigt, besonders leicht ab. Diese nicht-enzymatische In-vivo-Racemisierung von Proteinen ist ein autonom ablaufender Prozess des Alterns, der vor allem langlebige Proteine wie beispielsweise das Kollagen im Dentin oder das Kristallin der Augenlinsen betrifft. So racemisiert pro Lebensjahr 0,14 % der Asparaginsäure in den Augenlinsen. Bei einem 30-Jährigen sind somit durchschnittlich 4,2 % der Asparaginsäure im Kristallin der Augenlinsen racemisiert. Daneben sind allerdings auch andere funktionelle Proteine, wie beispielsweise Enzyme oder Botenstoffe von der Racemisierung betroffen. Peptide, die D-Aminosäuren enthalten, sind gegenüber einem enzymatischen Abbau durch Proteasen wesentlich stabiler als Peptide, deren Aminosäuren nur in L-Konfiguration vorliegen. In vielen Fällen führt eine Racemisierung in einem körpereigenen Protein zu physiologischen Problemen. In Proteinen bewirkt die Racemisierung einen Funktionsverlust und eine Ansammlung des Proteins in den unterschiedlichsten Geweben, die der Organismus nicht mehr abbauen kann. Bei einigen Krankheitsbildern ist eine Zunahme der Racemisierung zu beobachten. Bei Arteriosklerose, Lungenemphysem, Presbyopie, grauem Star sowie Degenerationserscheinungen des Knorpels und Gehirns wird die Racemisierung von Asparaginsäure als relevanter pathologischer Faktor gesehen.

1988 wurde erstmals im β-Amyloid der senilen Plaques aus dem Gehirn verstorbener Patienten mit Alzheimer-Krankheit ein erhöhter Racemisierungsgrad festgestellt. Vor allem D-Aspartat und D-Serin konnten nachgewiesen werden. Später wurde erkannt, dass eine Racemisierung der Asparaginsäure in Position 23 zu einer beschleunigten Peptidaggregation führt, die als ein wesentliches Element bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit gesehen wird. Im Gegensatz zur Racemisierung in Position 23 führt die Racemisierung in Position 7 zu einer verminderten Peptidaggregation. Den vermutlich durch Proteinalterung hervorgerufenen Racemisierungsprozessen des β-Amyloids, die ähnlich denen beim Dentin verlaufen, wird eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit zugeschrieben. Die Racemisierung beschleunigt die Peptidaggregation und erschwert den enzymatischen Abbau durch Proteasen.

Eigenschaften Bearbeiten

Chemische und physikalische Eigenschaften Bearbeiten

In einem achiralen Umfeld sind D- und L-Aminosäuren in ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften, mit Ausnahme der Drehrichtung von polarisiertem Licht, völlig gleich. In einem chiralen Umfeld können erhebliche Unterschiede festgestellt werden. Dies gilt insbesondere bei biochemischen Prozessen, die von Natur aus chiral sind. Ein praktisches Beispiel hierfür ist der Geschmacksunterschied zwischen den Aminosäure-Enantiomeren. Die aus L-Aminosäuren aufgebauten G-Protein-gekoppelten Geschmacksrezeptoren sind ein chirales Umfeld, mit dem Enantiomere unterschiedlich wechselwirken. So wird der Geschmack der meisten L-Aminosäuren als ‚bitter‘ beschrieben, während der von D-Aminosäuren meist als ‚süß‘ bezeichnet wird. Ein extremes Beispiel ist dabei D-Tryptophan; die mit Abstand süßeste Aminosäure hat die 37-fache Süßkraft wie Saccharose. L-Tryptophan ist dagegen zusammen mit L-Tyrosin die bitterste Aminosäure. Entsprechend unterschiedlich können auch die Wechselwirkungen mit anderen Rezeptoren oder Enzymen bei biochemischen Vorgängen ausfallen. Dies gilt insbesondere auch für Peptide und Proteine, die eine oder mehrere D-Aminosäuren enthalten.

Der Einbau einer D- beziehungsweise die Epimerisierung einer L-Aminosäure in einem Protein bewirkt aus stereochemischer Sicht die Bildung eines Diastereomers, das dem gesamten Protein völlig neue chemische und physikalische Eigenschaften verleiht. Biochemisch hat dieser Eingriff in die Primärstruktur erhebliche Auswirkungen auf die daraus abgeleitete Sekundär-, Tertiär- und Quartärstruktur des Peptids. Die biochemische Wirkung wird dabei stark verändert. Sie kann in den beiden Extremfällen entweder völlig verloren gehen (loss of function) oder völlig neuartige, beispielsweise toxische Wirkungen zur Folge haben (gain of function). D-Aminosäuren verhindern in einem sonst aus L-Aminosäuren aufgebauten Peptid, dass eine α-Helix ausgebildet werden kann. Sie sind ‚helixbrechend‘. Nur Proteine, die vollständig aus D- oder L-Aminosäuren aufgebaut sind, können – wenn helixbildende Aminosäuren wie Valin, Glutamin, Isoleucin, Alanin, Methionin, Leucin, Glutaminsäure oder Tryptophan vorhanden sind – eine Helixstruktur ausbilden, die spiegelbildlich zueinander sind. Bei gemischt aufgebauten Peptiden ist dies nicht möglich.

Toxikologie Bearbeiten

D-Isomere proteinogener Aminosäuren

Emmentaler enthält, bedingt durch den mikrobiologischen Herstellungsprozess, vergleichsweise viele D-Aminosäuren.

In Studien, in denen die extensive orale Aufnahme von Aminosäuren – beispielsweise in Form von Nahrungsergänzungsmitteln – untersucht wurde, zeigten, mit Ausnahme von Serin und Asparaginsäure, alle Aminosäuren in der „natürlichen“ L-Konfiguration stärker toxische Effekte als das entsprechende D-Enantiomer. D-Aminosäuren sind ein natürlicher Bestandteil einer Vielzahl von Lebensmitteln. Sie entstehen dort vor allem durch Racemisierungsprozesse aus den „natürlichen“ L-Aminosäuren. In Lebensmitteln, die einen Fermentierungsprozess durchlaufen haben, wie beispielsweise Milchprodukte, finden sich erhöhte Mengen an D-Aminosäuren. So enthält Emmentaler etwa 0,7 g/kg an D-Aminosäuren. Schon im Ausgangsprodukt Kuhmilch liegen etwa 1,5 % aller Aminosäuren in der D-Konfiguration vor.

Es wird geschätzt, dass etwa ein Drittel der über die Nahrung aufgenommenen D-Aminosäuren mikrobiellen Ursprungs ist. Um die in der Nahrung enthaltenen und in Proteinen verknüpften Aminosäuren für den Organismus nutzen zu können, müssen die Proteine während der Verdauung in ihre Einzelbestandteile, die freien Aminosäuren, zerlegt werden. Befinden sich in einem Protein D-Aminosäuren, so kann die Zugänglichkeit des Proteins für proteolytische Enzyme erheblich eingeschränkt sein. Die Enzyme des menschlichen Verdauungsapparates können keine Bindungen zwischen D- und L-Aminosäuren spalten. Der Abbau in einzelne Aminosäuren, Di- oder Tripeptide, der notwendig ist, um über die Darmschleimhäute vom Organismus aufgenommen werden zu können, ist dadurch erschwert. Größere Peptidbruchstücke können nicht verwertet werden und werden mit dem Fäzes ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit, und damit auch der Nährwert, ist dann stark vermindert. Di- oder Tripeptide, die D-Aminosäuren enthalten, können – wie auch freie D-Aminosäuren – über Peptidtransporter resorbiert werden. Ein Großteil der so aufgenommenen D-Aminosäuren wird über die Nieren wieder ausgeschieden. Abhängig vom Nahrungsangebot und der jeweiligen D-Aminosäure wird ein Teil der D-Aminosäuren per Transaminierung in L-Aminosäuren umgewandelt und so der Proteinbiosynthese zugänglich gemacht.
Der Einbau von „unnatürlichen“ D-Aminosäuren in die Zellwand von Bakterien bewirkt deren Beständigkeit gegen Proteasen. Diese Proteasestabilität ist auch für den Menschen von großer Wichtigkeit, schließlich befinden sich im Darm eines Erwachsenen mehrere hundert Gramm Darmbakterien, die zusammen mit einer Vielzahl von Proteasen für die Verdauung unerlässlich sind.

Der größte Teil an D-Aminosäuren in der Nahrung entsteht bei deren Zubereitung. Hohe Temperaturen und stark saure oder basische Bedingungen führen zur (Teil)-Racemisierung. Beispielsweise liegen in Kartoffelchips etwa 14 % der Asparaginsäure in der D-Form vor. In Kaffeeweißer sind es 17 % und in Frühstücksspeckstreifen 13 %. Freie L-Aminosäuren racemisieren etwa zehn Mal langsamer als proteingebundene. Der Racemisierungsgrad ist außerdem von der Aminosäure selbst stark abhängig. So neigt Serin, bedingt durch die Hydroxygruppe, besonders leicht zur Racemisierung. Die bei der Produktion von Gelatine benötigten drastischen Bedingungen – entweder saurer oder basischer Aufschluss bei erhöhten Temperaturen – führen zu einer starken Racemisierung, speziell der Asparaginsäure, im Kollagen der Gelatine. Der Anteil an D-Aspartat am Gesamt-Aspartat kann bei kommerziell erhältlicher Gelatine leicht über 30 % liegen.

Die Desaminierung von D-Aminosäuren unter dem katalytischen Einfluss von D-Aminosäureoxidase dient dem Abbau von D-Aminosäuren im Organismus. Bei diesem Prozess entstehen neben Ketocarbonsäuren Ammoniumionen und Wasserstoffperoxid.

D-Aminosäuren werden bei ihrer Aufnahme durch den Säugetierorganismus nicht in Proteine oder Peptide oder andere (Makro)-Moleküle des Stoffwechsels eingebaut. Eine Anreicherung im Körpergewebe in unveränderter Form ist nicht zu beobachten. Über die Nahrung oder per Infusion aufgenommene D-Aminosäuren werden zum Teil über den Urin ausgeschieden und zum Teil über das in Leber und Nieren vorhandene Enzym D-Aminosäureoxidase per Desaminierung in die „normalen“ Stoffwechselprodukte, die Ketocarbonsäuren, oxidiert. Bezüglich der Toxizität von infundierten D-Aminosäuren liegen, mehr oder weniger unfreiwillig, langjährige Erfahrungen vor, die darauf schließen lassen, dass D-Aminosäuren nicht gesundheitsschädlich sind. Die Basis dieser Aussage ist die gute Verträglichkeit der parenteralen Nahrung („künstlichen Ernährung“), die lange Jahre aus hochdosierten Aminosäure-Racematen bestand. Diese Infusionslösungen wurden mittels saurer Hydrolyse – die zwangsläufig zur Racemisierung führt – aus Proteinen hergestellt. Racemisches Methionin (DL-Methionin) ist Bestandteil vieler Futtermittel in der Viehwirtschaft. In Milchkühen konnte nachgewiesen werden, dass über 75 % des D-Methionins in L-Methionin transformiert und dadurch bioverfügbar wird.

Unabhängig von diesen Erfahrungswerten sind Versuchsergebnisse am Tiermodell Ratte zu sehen. Hohe Dosen (im Bereich von 0,8 g/kg Körpergewicht) an D-Serin führen in diesen Modellorganismen zu einer akuten tubulären Nekrose, die nach Absetzen der D-Serin-Gabe reversibel ist. Nach etwa sechs Tagen ist die vollständige Regeneration der Nierenfunktion abgeschlossen. Die pathologischen Veränderungen ähneln weitgehend der einer durch Lysinoalanin ausgelösten Nierenschädigung. Warum D-Serin in diesen hohen Konzentrationen nierentoxisch ist, ist noch nicht sicher geklärt. Möglicherweise reduziert das D-Serin die Konzentration an renalem Glutathion, das die proximalen Tubuluszellen vor den schädlichen Einflüssen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) schützen soll. Beim enzymatischen Abbau von D-Serin durch D-Aminosäureoxidase entsteht als Nebenprodukt Wasserstoffperoxid, das den intrazellulären Vorrat an Glutathion deutlich herabsetzt.

Mikrowellengeräte erzeugen keine überdurchschnittlich großen Mengen an D-Aminosäuren, die zudem in den üblichen Konzentrationen für den menschlichen Organismus ungefährlich sind.

Für großes Aufsehen sorgte im Dezember 1989 eine in der angesehenen Fachzeitschrift The Lancet veröffentlichte Mitteilung dreier Ärzte aus Wien. Sie hatten in Milch, die sie per Mikrowellengerät erhitzten, größere Mengen an D-Prolin gefunden, das offensichtlich durch Racemisierung von L-Prolin entstanden war. Des Weiteren schrieben sie dem D-Prolin neuro-, nephro- und hepatotoxische Eigenschaften zu. Bei der Veröffentlichung handelte es sich um einen Letter an die Herausgeber, und nicht um eine Peer-Review-Veröffentlichung oder gar eine kontrollierte Studie. Auch nannten die Autoren nicht die Versuchsbedingungen, unter denen dieser Racemisierungsgrad erreicht wurde. Unabhängig davon wurde die Meldung von der Tages- und Wochenpresse mit dramatisierenden Formulierungen und Warnungen vor der Verwendung von Mikrowellengeräten publiziert. Im August 1990 gab es vom Bundesgesundheitsamt eine Klarstellung des Sachverhaltes, die allerdings kaum öffentliche Wirkung zeigte. Andere Wissenschaftler wiesen darauf hin, dass D-Prolin ein normaler Bestandteil der täglichen Nahrung ist, der nach der oralen Aufnahme schnell abgebaut und ausgeschieden wird. Dennoch erschien beispielsweise im August 1991 eine Zeitschrift mit der Schlagzeile „Mikrowellen vergiften Nerven, Leber und Nieren“. Ähnliche Behauptungen finden sich heute noch auf einschlägigen Websites.
Versuche anderer Arbeitsgruppen, die Ergebnisse der Wiener Ärzte zu reproduzieren, schlugen zunächst fehl. So konnte auch bei einem 30-minütigen Kochen von Milch auf der Herdplatte keine Zunahme an D-Prolin gemessen werden. Zwei Jahre später wurden die Versuchsbedingungen veröffentlicht. Die Autoren des Lancet-Letters hatten die Milch in einem geschlossenen Druckgefäß für 10 Minuten auf 174 bis 176 °C erhitzt – ein Temperaturbereich, der in haushaltsüblichen Gefäßen zur Milcherhitzung nicht erreicht werden kann. Bei ihrer Aussage zur Neurotoxizität von D-Prolin bezogen sich die Autoren des Lancet-Letters auf Versuche aus dem Jahr 1978, bei denen Hühnerküken die Substanz intraventrikulär, das heißt direkt in ein Hirnventrikel, injiziert wurde. Spätere Untersuchungen zur Toxizität von D-Prolin bei Ratten zeigten, dass die Verbindung auch in hohen Konzentrationen ungefährlich ist.
Eine reale Gefahr beim Erhitzen von Milch mittels Mikrowellengerät geht – speziell für Kleinkinder – von der ungleichmäßigen Erwärmung des Flascheninhaltes aus, die häufig zu klinisch relevanten Verbrennungen führt.

D-Isomere nicht-proteinogener Aminosäuren

Über die Toxizität der D-Isomere nicht-proteinogener Aminosäuren lassen sich keine allgemeinen Aussagen treffen. Sie ist von Aminosäure zu Aminosäure sehr individuell. Interessanterweise sind einige Verbindungen, die D-Aminosäuren enthalten, deutlich weniger toxisch als ihre L-Isomeren. Beispiele hierfür sind Cycloserin und Penicillamin. So liegt beispielsweise der LD50-Wert für die orale Gabe des Racemates aus D- und L-Penicillamin im Modellorganismus Ratte bei 365 mg/kg. Für das reine D-Penicillamin sind auch bei einer Dosis von 1200 mg/kg dagegen keinerlei Anzeichen einer Toxizität gegeben.

D-Peptide

Allgemeine Aussagen über die toxikologischen Eigenschaften von D-Peptiden sind nicht möglich. Die Empfindlichkeit gegenüber Proteasen ist deutlich geringer und das immunogene Potenzial ist signifikant niedriger als bei den entsprechenden L-Peptiden.

Analyse Bearbeiten

Klassische Verfahren Bearbeiten

Modernes Polarimeter

Mit einem Polarimeter lässt sich der optische Drehwinkel einer Aminosäurenlösung bestimmen, aus dem der Gehalt an D- und L-Enantiomeren errechnet werden kann. Dazu sind jedoch standardisierte Bedingungen (vor allem Konzentration, Temperatur und Lösungsmittel) notwendig. Zudem ist das Verfahren nur für einzelne Aminosäuren und nicht für Gemische unterschiedlicher Aminosäuren geeignet. In den 1960er bis 1980er Jahre wurde auch die Ionenaustauschchromatographie zur Auftrennung derivatisierter Aminosäuren verwendet. Dabei wurden die zu analysierenden Aminosäuren vor der Auftrennung mit L-Aminosäuren zu diastereomeren Dipeptiden umgesetzt. Auch enzymatische Verfahren, die auf der Umsetzung mit spezifischen Enzymen, wie L- und D-Aminosäureoxidase basieren, gehören zu den klassischen Verfahren der Enantiomerenbestimmung von Aminosäuren. Als nicht-chromatographisches Verfahren ist unter anderem auch die Kapillarelektrophorese zur Analyse von D-Aminosäuren geeignet.

Chromatographische Verfahren Bearbeiten

Quantitative Analysen, auch komplexer Gemische von Aminosäuren, lassen sich mit Hilfe von chromatographischen Verfahren durchführen. Dabei werden zunächst die einzelnen Komponenten des Gemisches an einer stationären Phase aufgetrennt und anschließend mit einem Detektor gemessen. Als Detektoren kommen vor allem UV- oder Massenspektrometer, in der Gaschromatographie auch Flammenionisationsdetektoren, zum Einsatz. Zur Trennung des Ausgangsgemisches an der stationären Phase werden zwei unterschiedliche Strategien angewendet. Im einfachsten Fall erfolgt die Auftrennung der beiden Enantiomeren an einer chiralen stationären Phase, mit der die beiden Isomere unterschiedlich stark wechselwirken und somit unterschiedlich schnell eluieren. An einer achiralen stationären Phase ist die Trennung nur möglich, wenn die Enantiomere in Diastereomere überführt werden. Als Analysenverfahren haben sich vor allem die Gaschromatographie (GC) und die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) etabliert. Die Enantiomerenreinheit von D-Aminosäuren kann auch dünnschichtchromatographisch analysiert werden.

Erst die Entwicklung spezieller chromatographischer Methoden ermöglichte den Nachweis und die Quantifizierung von D-Aminosäuren in den Organen höherer Organismen.

Gaschromatographie

Ein Gaschromatograph mit Massenspektrometer-Kopplung (GC-MS)

Aminosäuren können nicht zersetzungsfrei verdampft werden. Für die Auftrennung und Analyse in der Gaschromatographie müssen sie in unzersetzt verdampfbare Verbindungen überführt werden. Dazu werden die Aminosäuren meist einem zweistufigen Derivatisierungsprozess unterzogen. So kann beispielsweise im ersten Schritt die Veresterung der Carboxygruppe mit Ethanol und danach, in einem zweiten Schritt, die Umsetzung der Aminogruppe mit Trifluoressigsäureanhydrid zum Trifluoracetyl-Derivat (TFA) erfolgen. Das dabei gebildete N-TFA/O-Ethyl-Derivat der Aminosäure kann im Gaschromatographen unzersetzt verdampft und an einer chiralen stationären Phase getrennt werden. Die Derivatisierung mit chiralen Reagenzien birgt die erhöhte Gefahr einer Racemisierung, und dass die Reaktionspartner unterschiedliche Reaktionskinetiken aufweisen. Beides kann das Messergebnis verfälschen.

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie

Ein HPLC-System, wie es zur Analyse von Aminosäure-Gemischen verwendet werden kann.

In der HPLC hat sich im Vergleich zur Gaschromatographie die Derivatisierung mit chiralen Reagenzien und der Einsatz nicht-chiraler stationärer Phasen, beispielsweise RP-18, durchgesetzt. Zur Derivatisierung wird beispielsweise L-N-Acetylcystein zusammen mit Phthaldialdehyd verwendet. Das dabei entstehende Diastereomerenpaar (D-L und L-L) hat unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften, wodurch es dann auf einer konventionellen Säule getrennt und anschließend detektiert werden kann.

Synthese Bearbeiten

Das Hydantoinase-Verfahren zur Produktion von D-Aminosäuren.

Die meisten proteinogenen L-Aminosäuren werden fermentativ hergestellt. Für D-Aminosäuren ist dieses mikrobiologische Verfahren nicht geeignet. Um den zunehmenden Bedarf an D-Aminosäuren zu decken, wurden verschiedene Produktionsverfahren entwickelt.

Die klassischen chemischen Synthesen, wie beispielsweise die Strecker-Synthese, liefern stets die Racemate der Aminosäuren. Aus diesen Gemischen können die einzelnen Aminosäuren entweder aufwändig abgetrennt werden (Racematspaltung) oder man setzt die L-Aminosäure enzymatisch mittels L-Aminosäuredesaminasen zur Ketocarbonsäure um, die sich vergleichsweise leicht abtrennen lässt.

Eleganter ist die D-Aminosäuresynthese über substituierte Hydantoine. Hydantoine lassen sich großtechnisch nach der Bucherer-Bergs-Reaktion (auch Bucherer-Bergs-Hydantoinsynthese genannt) aus Aldehyden, Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat produzieren. Über die Wahl des eingesetzten Aldehyds wird die entstehende Aminosäure bestimmt. Das so produzierte Hydantoin kann im sogenannten Hydantoinase-Verfahren zur D-Aminosäure weiter umgesetzt werden. Dieses Multi-Enzymverfahren wurde von der Degussa (heute Evonik Degussa) entwickelt und besteht aus drei Reaktionsschritten. Zunächst wird das racemische Hydantoin-Derivat unter dem katalytischen Einfluss einer D-Hydantoinase zur N-Carbamoyl-D-Aminosäure hydrolysiert. Im zweiten Schritt wird die N-Carbamoyl-D-Aminosäure mit Hilfe einer D-Carbamoylase zur enantiomerenreinen Aminosäure weiter hydrolysiert. Im dritten Schritt wird das bei der Synthese nicht umgesetzte Enantiomer des Hydantoin-Derivates chemisch oder enzymatisch racemisiert. Die chemische Racemisierung erfolgt bei pH-Werten >8 und kann durch den Zusatz einer Racemase deutlich beschleunigt werden. Im Vergleich zu anderen Verfahren werden beim Hydantoinase-Verfahren ausgehend vom Racemat enantiomerenreine Aminosäuren mit theoretischen Ausbeuten von bis zu 100 % produziert.

Verwendung Bearbeiten

Die Strukturformel von Cetrorelix. Dieses Dekapeptid enthält fünf D-Aminosäuren und wird unter anderem in der Reproduktionsmedizin als Arzneimittel eingesetzt.

Der weltweite Bedarf an D-Aminosäuren ist über die letzten Jahre kontinuierlich gestiegen. Für das Jahr 2017 wird eine Marktgröße von etwa 3,7 Mrd. US-Dollar prognostiziert.

D-Aminosäuren finden sich als wichtige Bausteine beispielsweise in Süßstoffen, in Insektiziden, in Kosmetika und vor allem in einer Vielzahl von peptidischen Arzneimitteln, die ein wesentlicher Wachstumstreiber für die Marktentwicklung sind.

So werden jährlich mehrere tausend Tonnen an D-4-Hydroxyphenylglycin und D-Phenylglycin zur Synthese von Penicillinen (beispielsweise Amoxicillin) und Cephalosporinen (beispielsweise Cefaclor) benötigt.

D-Aminosäuren erhöhen nicht nur in den Zellwänden von Bakterien die Stabilität gegenüber einem proteolytischen Abbau, auch der gezielte Einbau in Arzneimittel erhöht deren Stabilität, speziell bei der oralen Einnahme. Die Änderung der Anordnung der funktionellen Gruppen (Konformation) bietet zudem beim Molekülaufbau einen weiteren Freiheitsgrad in der Gestaltung der Molekülstruktur, die zu verbesserten Wirkstoffeigenschaften führen kann. Der in der Reproduktionsmedizin eingesetzte Gonadorelin-Inhibitor Cetrorelix, ein GnRH-Analogon, besteht beispielsweise aus zehn Aminosäuren, von denen fünf in der D-Konfiguration vorliegen. Cetrorelix wird vollsynthetisch aus den einzelnen Aminosäuren aufgebaut. Auch andere GnRH-Analoga wie Leuprorelin, Buserelin, Degarelix, Histrelin, Nafarelin oder Abarelix enthalten mindestens eine D-Aminosäure.

Das zur Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendete Tadalafil, besser bekannt unter dem Markennamen Cialis, wird bei der Synthese aus D-Tryptophan aufgebaut. Das Antidiabetikum Nateglinid, aus der Gruppe der Glinide, wird aus D-Phenylalanin und cis-4-Isopropyl-cyclohexan-carbonsäure hergestellt. Phenylalanin wird seit den 1970er Jahren als Antidepressivum verwendet. Zum Einsatz als Arzneimittel kommt das kostengünstige Racemat. Ein wesentlicher Teil der antidepressiven und schmerzstillenden Wirkung geht dabei vom D-Phenylalanin aus, das – im Vergleich zum L-Phenylalanin – nicht zu stimmungsverbesserndem L-Tyrosin, L-DOPA oder Noradrenalin verstoffwechselt wird, sondern primär das Enzym Enkephalinase hemmt. Durch die Blockade der Enkephalinase wird der Blutspiegel an Enkephalinen im Blut erhöht, was den ebenfalls zu beobachtenden schmerzstillenden Effekt hervorruft. Im weiteren Verlauf wird das D-Phenylalanin dann vor allem zu Phenylethylamin verstoffwechselt.

Das unter anderem zur Bekämpfung der Varroamilbe zugelassene Insektizid Fluvalinat aus der Gruppe der Pyrethroide wird aus D-Valin hergestellt.

D-Alanin ist ein Bestandteil des Süßstoffes Alitam.

Weiterführende Literatur Bearbeiten

  • Ryuichi Konno, Hans Brückner, Antimo D’Aniello, George Fisher, Noriko Fujii, Hiroshi Homma: D-amino acids: a new frontier in amino acids and protein research – practical methods and protocols. Nova Science Publishers, 2007, ISBN 1-60021-075-9, 629 S.
  • Loredano Pollegioni, Stefano Servi (Hrsg.): Unnatural Amino Acids. Humana Press, 2011, ISBN 1-61779-330-2, 409 S.
  • Gyula Pályi, Luciano Caglioti, Claudia Zucchi (Hrsg.): Advances in BioChirality. Elsevier, 1999, ISBN 0-08-043404-5 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).

Weblinks Bearbeiten

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ Hans-Dieter Belitz, Werner Grosch, Peter Schieberle: Lehrbuch der Lebensmittelchemie. 5. Auflage, Springer Verlag, 2001. ISBN 3-540-41096-1 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  2. ↑ Uwe Meierhenrich: Amino Acids and the Asymmetry of Life: Caught in the Act of Formation. Springer, 2008, ISBN 3-540-76885-8, S. 53–54 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  3. V. S. Lamzin, Z. Dauter, K. S. Wilson: How nature deals with stereoisomers. In: Current opinion in structural biology. Band 5, Nummer 6, Dezember 1995, S. 830–836, PMID 8749373. (Review).
  4. S. A. Fuchs, R. Berger u. a.: D-amino acids in the central nervous system in health and disease. In: Molecular Genetics and Metabolism. Band 85, Nummer 3, Juli 2005, S. 168–180, doi:10.1016/j.ymgme.2005.03.003. PMID 15979028. (Review).
  5. G. F. Joyce, G. M. Visser u. a.: Chiral selection in poly(C)-directed synthesis of oligo(G). In: Nature. Band 310, Nummer 5978, 1984 Aug 16-22, S. 602–604, PMID 6462250.
  6. V. V. Avetisov, V. I. Goldanskii: Homochirality and stereospecific activity: evolutionary aspects. In: Bio Systems. Band 25, Nummer 3, 1991, S. 141–149, PMID 1912384.
  7. N. Fujii, T. Saito: Homochirality and life. In: Chemical record. Band 4, Nummer 5, 2004, S. 267–278, doi:10.1002/tcr.20020. PMID 15543607. (Review).
  8. W. A. Bonner: Experimental evidence for beta-decay as a source of chirality by enantiomer analysis. In: Origins of life. Band 14, Nummer 1–4, 1984, S. 383–390, PMID 11536584. (Review).
  9. W. A. Bonner: Parity violation and the evolution of biomolecular homochirality. In: Chirality. Band 12, Nummer 3, März 2000, S. 114–126, doi:10.1002/(SICI)1520-636X(2000)12:3<114::AID-CHIR3>3.0.CO;2-N. PMID 10689289. (Review).
  10. J. R. Cronin, S. Pizzarello: Enantiomeric excesses in meteoritic amino acids. In: Science. Band 275, Nummer 5302, Februar 1997, S. 951–955, PMID 9020072.
  11. S. Pizzarello, M. Zolensky, K. A. Turk: Nonracemic isovaline in the Murchison meteorite: chiral distribution and mineral association. In: Geochimica et Cosmochimica Acta. Band 67, Nummer 8, 2003, S. 1589–1595. doi:10.1016/S0016-7037(02)01283-8.
  12. P. Schmitt-Kopplin, Z. Gabelica u. a.: High molecular diversity of extraterrestrial organic matter in Murchison meteorite revealed 40 years after its fall. In: PNAS. Band 107, Nummer 7, Februar 2010, S. 2763–2768, doi:10.1073/pnas.0912157107. PMID 20160129. PMC 2840304 (freier Volltext).
  13. D. P. Glavin, J. P. Dworkin: Enrichment of the amino acid L-isovaline by aqueous alteration on CI and CM meteorite parent bodies. In: PNAS. Band 106, Nummer 14, April 2009, S. 5487–5492, doi:10.1073/pnas.0811618106. PMID 19289826. PMC 2667035 (freier Volltext).
  14. P. W. Lucas, J. H. Hough u. a.: UV circular polarisation in star formation regions: the origin of homochirality? In: Origins of life and evolution of the biosphere. Band 35, Nummer 1, Februar 2005, S. 29–60, PMID 15889649.
  15. ↑ T. Carell: @1@2Vorlage:Toter Link/www.cup.uni-muenchen.deVorlesung Stereochemie. (Seite nicht mehr abrufbar. Suche in Webarchiven.) Kapitel 9: Racemisierungen LMU München, S. 150.
  16. Elizabeth R. Neswald: Thermodynamik als kultureller Kampfplatz: zur Faszinationsgeschichte der Entropie, 1850–1915. Rombach, 2003, ISBN 3-7930-9448-0, S. 335.
  17. A. S. Kekulé: Ach wie gut, dass niemand weiß … In: Tagesspiegel. Vom 12. Januar 2011.
  18. T. Ogino, H. Ogino: Application to forensic odontology of aspartic acid racemization in unerupted and supernumerary teeth. In: Journal of dental research. Band 67, Nummer 10, Oktober 1988, S. 1319–1322, PMID 3170888.
  19. T. Ogino, H. Ogino, B. Nagy: Application of aspartic acid racemization to forensic odontology: post mortem designation of age at death. In: Forensic science international. Band 29, Nummer 3–4, 1985, S. 259–267, PMID 4076954.
  20. S. Ohtani, T. Yamamoto: Strategy for the estimation of chronological age using the aspartic acid racemization method with special reference to coefficient of correlation between D/L ratios and ages. In: Journal of forensic sciences. Band 50, Nummer 5, 2005, S. 1020–1027, PMID 16225206. (Review).
  21. J. L. Bada, B. Herrmann u. a.: Amino acid racemization in bone and the boiling of the German Emperor Lothar I. In: Applied Geochemistry. Band 4, Nummer 3, 1989, S. 325–327, doi:10.1016/0883-2927(89)90036-X.
  22. ↑ Chris McManus: Right Hand, Left Hand – The Origins of Asymmetry in Brains, Bodies, Atoms and Cultures. Harvard University Press, 2004, ISBN 0-674-01613-0, S. 130 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  23. P. M. Masters, M. Friedman: Racemization of amino acids in alkali-treated food proteins. In: Journal of agricultural and food chemistry. Band 27, Nummer 3, 1979 May-Jun, S. 507–511, PMID 447924.
  24. J. L. Bada: Kinetics of racemization of amino acids as a function of pH. In: Journal of the American Chemical Society. Band 94, Nummer 4, Februar 1972, S. 1371–1373, PMID 5060280.
  25. H. Frank, W. Woiwode u. a.: Determination of the rate of acidic catalyzed racemization of protein amino acids. In: Liebigs Ann Chem. Nummer 3, 1981, S. 354–365. doi:10.1002/jlac.198119810303.
  26. T. Geiger, S. Clarke: Deamidation, isomerization, and racemization at asparaginyl and aspartyl residues in peptides. Succinimide-linked reactions that contribute to protein degradation. In: The Journal of biological chemistry. Band 262, Nummer 2, Januar 1987, S. 785–794, PMID 3805008.
  27. ↑ Thorsten Erbe: Die Quantifizierung von Aminosäurenisomeren in Lebensmitteln mittels chiraler Gaschromatographie-Massenspektrometrie im Hinblick auf die Relevanz und die Entstehungsmechanismen von D-Aminosäuren. Dissertation, Justus-Liebig-Universität Gießen, 1999, urn:nbn:de:hebis:26-opus-2155 (Volltext)
  28. A. Paquet, M. Ching-Yung: Racemization assessment in alkali treated dietary proteins using high-performance liquid chromatography. In: Nutrition Research. Band 9, Nummer 9, 1989, S. 1053–1065. doi:10.1016/S0271-5317(89)80066-1.
  29. ↑ M. Friedman: Chemistry, nutrition, and microbiology of D-amino acids. In: Journal of agricultural and food chemistry. Band 47, Nummer 9, September 1999, S. 3457–3479, PMID 10552672. (Review).
  30. J. P. Richard, T. L. Amyes: Proton transfer at carbon. In: Current opinion in chemical biology. Band 5, Nummer 6, Dezember 2001, S. 626–633, PMID 11738171. (Review).
  31. J. P. Richard, T. L. Amyes: On the importance of being zwitterionic: enzymatic catalysis of decarboxylation and deprotonation of cationic carbon. In: Bioorganic Chemistry. Band 32, Nummer 5, Oktober 2004, S. 354–366, doi:10.1016/j.bioorg.2004.05.002. PMID 15381401. (Review).
  32. ↑ Daniel Björn Stein: Substratspezifität und Funktionalität von Epimerisierungsdomänen in der nichtribosomalen Peptidsynthese. Dissertation, Philipps-Universität Marburg, 2006, S. 29.
  33. S. Glavas, M. E. Tanner: Active site residues of glutamate racemase. In: Biochemistry. Band 40, Nummer 21, Mai 2001, S. 6199–6204, PMID 11371180.
  34. L. M. Fisher, J. G. Belasco u. a.: Energetics of proline racemase: transition-state fractionation factors for the two protons involved in the catalytic steps. In: Biochemistry. Band 25, Nummer 9, Mai 1986, S. 2543–2551, PMID 3521738.
  35. Geoffrey Zubay: Origins of Life: On Earth and in the Cosmos. Academic Press, 2000, ISBN 0-12-781910-X, S. 296 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  36. ↑ J. J. Corrigan: D-amino acids in animals. In: Science. Band 164, Nummer 3876, April 1969, S. 142–149, PMID 5774186.
  37. E. Abderhalden: Fermentforschung. Band 16–17, S. Hirzel, 1942, S. 301.
  38. H. A. Krebs: Untersuchungen über den Stoffwechsel der Aminosäuren im Tierkörper. In: Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie. Band 217, 1933, S. 191.
  39. ↑ H. A. Krebs: Metabolism of amino-acids: Deamination of amino-acids. In: The Biochemical journal. Band 29, Nummer 7, Juli 1935, S. 1620–1644, PMID 16745832. PMC 1266672 (freier Volltext).
  40. ↑ H. Blaschko, J. Hawkins: D-Amino acid oxidase in the molluscan liver. In: The Biochemical journal. Band 52, Nummer 2, Oktober 1952, S. 306–310, PMID 13018226. PMC 1197987 (freier Volltext).
  41. F. Ehrlich: Über asymmetrische und symmetrische Einwirkung von Hefe auf Racemverbindungen natürlich vorkommender Aminosäuren. In: Biochem Z. 63, 1914, S. 379–401.
  42. E. O. von Lippmann: Ueber das Vorkommen von Leucin und Tyrosin in der Rübenmelasse. In: Ber Dtsch Chem Ges. Band 17, 1994, S. 2835–2840. doi:10.1002/cber.188401702243.
  43. S. Fraenkel, H. Gallia, A. Liebster, S. Rosen: Über die Produkte prolongierter tryptischer Verdauung des Caseins. In: Biochem Z. Band 145, 1924, S. 225–241.
  44. E. Winterstein, C. Reuter und R. Korolew: Ueber die chemische Zusammensetzung einiger Pilze und über die bei der Autolyse derselben auftretenden Produkte. In: Landw Versuchsstat. LXXIX - LXX, 1913, S. 541–562.
  45. J. H. Birkinshaw, H. Raistrick, G. Smith: Studies in the biochemistry of micro-organisms: Fumaryl-dl-alanine (fumaromono-dl-alanide), a metabolic product of Penicillium resticulosum sp.nov. In: The Biochemical journal. Band 36, Nummer 10–12, Dezember 1942, S. 829–835, PMID 16747516. PMC 1266878 (freier Volltext).
  46. T. Robinson: D-amino acids in higher plants. In: Life sciences. Band 19, Nummer 8, Oktober 1976, S. 1097–1102, PMID 792607. (Review).
  47. J. L. Frahn, R. J. Illman: The occurrence of D-alanine and D-alanyl-D-alanine in Phalaris tuberosa. In: Phytochem Band 14, 1975, S. 1464–1465. doi:10.1016/S0031-9422(00)98674-6.
  48. Y. Gogami, K. Ito u. a.: Occurrence of D-serine in rice and characterization of rice serine racemase. In: Phytochemistry. Band 70, Nummer 3, Februar 2009, S. 380–387, doi:10.1016/j.phytochem.2009.01.003. PMID 19249065.
  49. T. Ogawa, M. Fukuda, K. Sasaoka: Occurrence of N-malonyl-D-alanine in pea seedlings. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 297, Nummer 1, Januar 1973, S. 60–69, PMID 4144329.
  50. H. Brückner, S. Haasmann, A. Friedrich: Quantification of D-amino acids in human urine using GC-MS and HPLC. In: Amino Acids. Band 6, 1994, S. 205–211. doi:10.1007/BF00805848.
  51. E. E. Snell, B. M. Guirard: Some Interrelationships of Pyridoxine, Alanine and Glycine in Their Effect on Certain Lactic Acid Bacteria. In: PNAS. Band 29, Nummer 2, 1943, S. 66–73, PMID 16588604. PMC 1078561 (freier Volltext).
  52. J. Olivard, E. E. Snell: Growth and enzymatic activities of vitamin B6 analogues. I. D-Alanine synthesis. In: The Journal of biological chemistry. Band 213, Nummer 1, März 1955, S. 203–214, PMID 14353919. PMC 1078561 (freier Volltext).
  53. E. E. Snell: The vitamin B6 group: VII. Replacement of vitamin B6 for some microorganisms by d(−)-alanine and an unidentified factor from casein. In: J Biol Chem. Band 158, 1945, S. 497–503.
  54. Albert Gossauer: Struktur und Reaktivität der Biomoleküle. John Wiley & Sons, 2003, ISBN 3-906390-29-2, S. 347 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  55. W. A. Wood, I. C. Gunsalus: D-Alanine formation; a racemase in Streptococcus faecalis. In: The Journal of biological chemistry. Band 190, Nummer 1, Mai 1951, S. 403–416, PMID 14841188.
  56. J. Ju, H. Misono, K. Ohnishi: Directed evolution of bacterial alanine racemases with higher expression level. In: Journal of bioscience and bioengineering. Band 100, Nummer 3, September 2005, S. 246–254, doi:10.1263/jbb.100.246. PMID 16243272.
  57. R. J. Thompson, H. G. Bouwer u. a.: Pathogenicity and immunogenicity of a Listeria monocytogenes strain that requires D-alanine for growth. In: Infection and immunity. Band 66, Nummer 8, August 1998, S. 3552–3561, PMID 9673233. PMC 108386 (freier Volltext).
  58. D. Billot-Klein, L. Gutmann u. a.: Modification of peptidoglycan precursors is a common feature of the low-level vancomycin-resistant VANB-type Enterococcus D366 and of the naturally glycopeptide-resistant species Lactobacillus casei, Pediococcus pentosaceus, Leuconostoc mesenteroides, and Enterococcus gallinarum. In: Journal of bacteriology. Band 176, Nummer 8, April 1994, S. 2398–2405, PMID 8157610. PMC 205365 (freier Volltext).
  59. P. E. Reynolds, H. A. Snaith u. a.: Analysis of peptidoglycan precursors in vancomycin-resistant Enterococcus gallinarum BM4174. In: The Biochemical journal. Band 301, Juli 1994, S. 5–8, PMID 8037690. PMC 1137133 (freier Volltext).
  60. C. A. Arias, M. Martín-Martinez u. a.: Characterization and modelling of VanT: a novel, membrane-bound, serine racemase from vancomycin-resistant Enterococcus gallinarum BM4174. In: Molecular microbiology. Band 31, Nummer 6, März 1999, S. 1653–1664, PMID 10209740.
  61. ↑ Norma Christine Stäbler: Untersuchungen zur Bildung von D-Aminosäuren mit Corynebacterium glutamicum. Dissertation, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2010, S. 7.
  62. M. F. Freeman, C. Gurgui u. a.: Metagenome Mining Reveals Polytheonamides as Posttranslationally Modified Ribosomal Peptides. In: Science. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] September 2012, doi:10.1126/science.1226121. PMID 22983711.
  63. T. Hamada, S. Matsunaga u. a.: Solution structure of polytheonamide B, a highly cytotoxic nonribosomal polypeptide from marine sponge. In: Journal of the American Chemical Society. Band 132, Nummer 37, September 2010, S. 12941–12945, doi:10.1021/ja104616z. PMID 20795624.
  64. D. Ackermann, M. Mohr: Über stickstoffhaltige Bestandteile der Leber des Haifisches (Acanthias vulgaris). In: Z Biol. Band 98, Nummer 37, 1937, S. 26.
  65. L. R. Lyle, J. W. Jutila: D-amino acid oxidase induction in the kidneys of germ-free mice. In: Journal of bacteriology. Band 96, Nummer 3, September 1968, S. 606–608, PMID 4389707. PMC 252348 (freier Volltext).
  66. J. L. Auclair, R. L. Patton: On the occurrence of D-Alanine in the haemolymph of the milkweed bug, Oncopeltus fasciatus. In: Revue canadienne de biologie. Band 9, Nummer 1, April 1950, S. 3–8, PMID 15417891.
  67. ↑ Gianluca Molla, Luciano Piubelli u. a.: Enzymatic Detection of D-Amino Acids. In: Loredano Pollegioni, Stefano Servi (Hrsg.): Unnatural Amino Acids. Band 794, 2012, ISBN 978-1-61779-330-1, S. 273–289. doi:10.1007/978-1-61779-331-8_18.
  68. N. G. Srinivasan, J. J. Corrigan, A. Meister: Biosynthesis of D-Serine in the silkworm, Bombyx mori. (PDF; 665 kB) In: The Journal of biological chemistry. Band 240, Februar 1965, S. 796–800, PMID 14275137.
  69. J. J. Corrigan, N. G. Srinivasan: The occurrence of certain D-amino acids in insects. In: Biochemistry. Band 5, Nummer 4, April 1966, S. 1185–1190, PMID 5958195.
  70. Y. Nagata, K. Yamamoto u. a.: The presence of free D-alanine, D-proline and D-serine in mice. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 1115, Nummer 3, Januar 1992, S. 208–211, PMID 1346751.
  71. P. Melchiorri, L. Negri: The dermorphin peptide family. In: General pharmacology. Band 27, Nummer 7, Oktober 1996, S. 1099–1107, PMID 8981054. (Review).
  72. A. Anastasi, V. Erspamer, J. M. Cei: Isolatioan and amino acid sequence of physalaemin, the main active polypeptide of the skin of Physalaemus fuscumaculatus. In: Archives of biochemistry and biophysics. Band 108, November 1964, S. 341–348, PMID 14240587.
  73. Rebecca Jo Jackway: Biologically Active Peptides from Australian Amphibians. PhD Thesis, University of Adelaide, 2008, S. 165.
  74. wörtlich: At this time there is no conclusive evidence for the occurance of D-amino acids in the proteins of plants and animals. Alton Meister: Biochemistry of the amino acids Academic Press, 1965.
  75. M. Broccardo, V. Erspamer u. a.: Pharmacological data on dermorphins, a new class of potent opioid peptides from amphibian skin. In: British journal of pharmacology. Band 73, Nummer 3, Juli 1981, S. 625–631, PMID 7195758. PMC 2071698 (freier Volltext).
  76. V. Erspamer, P. Melchiorri u. a.: Deltorphins: a family of naturally occurring peptides with high affinity and selectivity for delta opioid binding sites. In: PNAS. Band 86, Nummer 13, Juli 1989, S. 5188–5192, PMID 2544892. PMC 297583 (freier Volltext).
  77. M. Amiche, A. Delfour, P. Nicolas: Opiod peptides from frog skin. In: Pierre Jollès (Hrsg.): D-Amino Acids in Sequences of Secreted Peptides of Multicellular Organisms. Springer, 1998, ISBN 3-7643-5814-9, S. 57–72 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  78. L. H. Lazarus, M. Attila: The toad, ugly and venomous, wears yet a precious jewel in his skin. In: Progress in neurobiology. Band 41, Nummer 4, Oktober 1993, S. 473–507, PMID 8210414. (Review).
  79. G. Kreil: Peptides containing a D-amino acid from frogs and molluscs. In: The Journal of biological chemistry. Band 269, Nummer 15, April 1994, S. 10967–10970, PMID 8157620. (Review).
  80. S. D. Heck, W. S. Faraci u. a.: Posttranslational amino acid epimerization: enzyme-catalyzed isomerization of amino acid residues in peptide chains. In: PNAS. Band 93, Nummer 9, April 1996, S. 4036–4039, PMID 8633012. PMC 39482 (freier Volltext).
  81. R. Liardon, R. Jost: Racemization of free and protein-bound amino acids in strong mineral acid. In: International journal of peptide and protein research. Band 18, Nummer 5, November 1981, S. 500–505, PMID 7341532.
  82. H. Brückner, T. Westhauser, H. Godel: Liquid chromatographic determination of D- and L-amino acids by derivatization with o-phthaldialdehyde and N-isobutyryl-L-cysteine. Applications with reference to the analysis of peptidic antibiotics, toxins, drugs and pharmaceutically used amino acids. In: Journal of chromatography. A. Band 711, Nummer 1, September 1995, S. 201–215, PMID 7496491.
  83. R. H. Buck, K. Krummen: High-performance liquid chromatographic determination of enantiomeric amino acids and amino alcohols after derivatization with o-phthaldialdehyde and various chiral mercaptans. Application to peptide hydrolysates. In: Journal of chromatography. Band 387, Januar 1987, S. 255–265, PMID 3558624.
  84. A. Hashimoto, T. Nishikawa u. a.: The presence of free D-serine in rat brain. In: FEBS letters. Band 296, Nummer 1, Januar 1992, S. 33–36, PMID 1730289.
  85. ↑ N. W. Kleckner, R. Dingledine: Requirement for glycine in activation of NMDA-receptors expressed in Xenopus oocytes. In: Science. Band 241, Nummer 4867, August 1988, S. 835–837, PMID 2841759.
  86. ↑ H. Wolosker, S. Blackshaw, S. H. Snyder: Serine racemase: a glial enzyme synthesizing D-serine to regulate glutamate-N-methyl-D-aspartate neurotransmission. In: PNAS. Band 96, Nummer 23, November 1999, S. 13409–13414, PMID 10557334. PMC 23961 (freier Volltext).
  87. H. Wolosker, E. Dumin u. a.: D-amino acids in the brain: D-serine in neurotransmission and neurodegeneration. In: The FEBS journal. Band 275, Nummer 14, Juli 2008, S. 3514–3526, doi:10.1111/j.1742-4658.2008.06515.x. PMID 18564180. (Review).
  88. S. Sacchi, M. Bernasconi u. a.: pLG72 modulates intracellular D-serine levels through its interaction with D-amino acid oxidase: effect on schizophrenia susceptibility. In: The Journal of biological chemistry. Band 283, Nummer 32, 2008, S. 22244–22256, doi:10.1074/jbc.M709153200. PMID 18544534.
  89. H. J. Ryu, J. E. Kim u. a.: Potential roles of D-serine and serine racemase in experimental temporal lobe epilepsy. In: Journal of neuroscience research. Band 88, Nummer 11, 2010, S. 2469–2482, doi:10.1002/jnr.22415. PMID 20623543.
  90. S. A. Fuchs, R. Berger, T. J. de Koning: D-serine: the right or wrong isoform? In: Brain research. Band 1401, Juli 2011, S. 104–117, doi:10.1016/j.brainres.2011.05.039. PMID 21676380. (Review).
  91. Julia Scharlau: Untersuchungen zur Auswirkung von adoleszenter chronischer Cannabinoidbehandlung an einem Mausmodell der Schizophrenie. Dissertation, Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, 2012, urn:nbn:de:hbz:5n-28406. S. 16.
  92. E. Kartvelishvily, M. Shleper u. a.: Neuron-derived D-serine release provides a novel means to activate N-methyl-D-aspartate receptors. In: The Journal of biological chemistry. Band 281, Nummer 20, Mai 2006, S. 14151–14162, doi:10.1074/jbc.M512927200. PMID 16551623.
  93. K. Miya, R. Inoue u. a.: Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain. In: The Journal of comparative neurology. Band 510, Nummer 6, Oktober 2008, S. 641–654, doi:10.1002/cne.21822. PMID 18698599.
  94. L. Pollegioni, S. Sacchi: Metabolism of the neuromodulator D-serine. In: Cellular and molecular life sciences. Band 67, Nummer 14, Juli 2010, S. 2387–2404, doi:10.1007/s00018-010-0307-9. PMID 20195697. (Review).
  95. J. T. Kantrowitz, D. C. Javitt: N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor dysfunction or dysregulation: the final common pathway on the road to schizophrenia? In: Brain research bulletin. Band 83, Nummer 3–4, September 2010, S. 108–121, doi:10.1016/j.brainresbull.2010.04.006. PMID 20417696. PMC 2941541 (freier Volltext). (Review).
  96. J. T. Coyle: Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. In: Cellular and molecular neurobiology. Band 26, Nummer 4–6, 2006 Jul-Aug, S. 365–384, doi:10.1007/s10571-006-9062-8. PMID 16773445. (Review).
  97. I. Chumakov, M. Blumenfeld u. a.: Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D-amino acid oxidase in schizophrenia. In: PNAS. Band 99, Nummer 21, Oktober 2002, S. 13675–13680, doi:10.1073/pnas.182412499. PMID 12364586. PMC 129739 (freier Volltext).
  98. A. Corvin, K. A. McGhee u. a.: Evidence for association and epistasis at the DAOA/G30 and D-amino acid oxidase loci in an Irish schizophrenia sample. In: American journal of medical genetics. Band 144B, Nummer 7, Oktober 2007, S. 949–953, doi:10.1002/ajmg.b.30452. PMID 17492767.
  99. T. Ohnuma, N. Shibata u. a.: Association analysis of glycine- and serine-related genes in a Japanese population of patients with schizophrenia. In: Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. Band 33, Nummer 3, April 2009, S. 511–518, doi:10.1016/j.pnpbp.2009.02.004. PMID 19223009.
  100. K. Hashimoto, T. Fukushima u. a.: Decreased serum levels of D-serine in patients with schizophrenia: evidence in support of the N-methyl-D-aspartate receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia. In: Archives of general psychiatry. Band 60, Nummer 6, Juni 2003, S. 572–576, doi:10.1001/archpsyc.60.6.572. PMID 12796220.
  101. I. Bendikov, C. Nadri u. a.: A CSF and postmortem brain study of D-serine metabolic parameters in schizophrenia. In: Schizophrenia research. Band 90, Nummer 1–3, Februar 2007, S. 41–51, doi:10.1016/j.schres.2006.10.010. PMID 17156977.
  102. K. Hashimoto, G. Engberg u. a.: Reduced D-serine to total serine ratio in the cerebrospinal fluid of drug naive schizophrenic patients. In: Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. Band 29, Nummer 5, Juni 2005, S. 767–769, doi:10.1016/j.pnpbp.2005.04.023. PMID 15939521.
  103. L. Verrall, M. Walker u. a.: d-Amino acid oxidase and serine racemase in human brain: normal distribution and altered expression in schizophrenia. In: The European journal of neuroscience. Band 26, Nummer 6, September 2007, S. 1657–1669, doi:10.1111/j.1460-9568.2007.05769.x. PMID 17880399. PMC 2121142 (freier Volltext).
  104. L. Verrall, P. W. Burnet u. a.: The neurobiology of D-amino acid oxidase and its involvement in schizophrenia. In: Molecular psychiatry. Band 15, Nummer 2, Februar 2010, S. 122–137, doi:10.1038/mp.2009.99. PMID 19786963. PMC 2811712 (freier Volltext). (Review).
  105. R. Kapoor, K. S. Lim u. a.: Preliminary evidence for a link between schizophrenia and NMDA-glycine site receptor ligand metabolic enzymes, d-amino acid oxidase (DAAO) and kynurenine aminotransferase-1 (KAT-1). In: Brain research. Band 1106, Nummer 1, August 2006, S. 205–210, doi:10.1016/j.brainres.2006.05.082. PMID 16828464.
  106. C. Madeira, M. E. Freitas u. a.: Increased brain D-amino acid oxidase (DAAO) activity in schizophrenia. In: Schizophrenia research. Band 101, Nummer 1–3, April 2008, S. 76–83, doi:10.1016/j.schres.2008.02.002. PMID 18378121.
  107. J. T. Coyle, G. Tsai, D. C. Goff: Ionotropic glutamate receptors as therapeutic targets in schizophrenia. In: Current drug targets. Band 1, Nummer 2, April 2002, S. 183–189, PMID 12769626. (Review).
  108. G. Tsai, P. Yang u. a.: D-serine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. In: Biological psychiatry. Band 44, Nummer 11, Dezember 1998, S. 1081–1089, PMID 9836012.
  109. H. J. Tuominen, J. Tiihonen, K. Wahlbeck: Glutamatergic drugs for schizophrenia. In: Cochrane database of systematic reviews (Online). Nummer 2, 2006, S. CD003730, doi:10.1002/14651858.CD003730.pub2. PMID 16625590. (Review).
  110. D. V. Ferraris, T. Tsukamoto: Recent advances in the discovery of D-amino acid oxidase inhibitors and their therapeutic utility in schizophrenia. In: Current pharmaceutical design. Band 17, Nummer 2, 2011, S. 103–111, PMID 21361869. (Review).
  111. C. A. Strick, C. Li u. a.: Modulation of NMDA receptor function by inhibition of D-amino acid oxidase in rodent brain. In: Neuropharmacology. Band 61, Nummer 5–6, 2011 Oct-Nov, S. 1001–1015, doi:10.1016/j.neuropharm.2011.06.029. PMID 21763704.
  112. T. Sparey, P. Abeywickrema u. a.: The discovery of fused pyrrole carboxylic acids as novel, potent D-amino acid oxidase (DAO) inhibitors. In: Bioorganic & medicinal chemistry letters. Band 18, Nummer 11, Juni 2008, S. 3386–3391, doi:10.1016/j.bmcl.2008.04.020. PMID 18455394.
  113. Berry JF, Ferraris DV, Duvall B, et al.: Synthesis and SAR of 1-hydroxy-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ones as Inhibitors of D-Amino Acid Oxidase. In: ACS Med Chem Lett. 3. Jahrgang, Nr. 10, 2012, S. 839–843, doi:10.1021/ml300212a, PMID 23243487.
  114. Sacchi S, Rosini E, Pollegioni L, Molla G: D-Amino Acid Oxidase Inhibitors as a Novel Class of Drugs for Schizophrenia Therapy. In: Curr. Pharm. Des. 2012, PMID 23116391.
  115. Paul P, de Belleroche J: The role of D-amino acids in amyotrophic lateral sclerosis pathogenesis: a review. In: Amino Acids. 43. Jahrgang, Nr. 5, 2012, S. 1823–1831, doi:10.1007/s00726-012-1385-9, PMID 22890612.
  116. Sasabe J, Chiba T, Yamada M, et al.: D-serine is a key determinant of glutamate toxicity in amyotrophic lateral sclerosis. In: EMBO J. 26. Jahrgang, Nr. 18, 2007, S. 4149–4159, doi:10.1038/sj.emboj.7601840, PMID 17762863, PMC 2230675 (freier Volltext).
  117. D. S. Dunlop, A. Neidle u. a.: The presence of free D-aspartic acid in rodents and man. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 141, Nummer 1, November 1986, S. 27–32, PMID 3801000.
  118. H. Wolosker, A. D’Aniello, S. H. Snyder: D-aspartate disposition in neuronal and endocrine tissues: ontogeny, biosynthesis and release. In: Neuroscience. Band 100, Nummer 1, 2000, S. 183–189, PMID 10996468.
  119. M. Katane, H. Homma: D-aspartate oxidase: the sole catabolic enzyme acting on free D-aspartate in mammals. In: Chemistry & biodiversity. Band 7, Nummer 6, Juni 2010, S. 1435–1449, doi:10.1002/cbdv.200900250. PMID 20564562. (Review).
  120. ↑ H. Ohide, Y. Miyoshi u. a.: D-Amino acid metabolism in mammals: biosynthesis, degradation and analytical aspects of the metabolic study. In: Journal of chromatography. B Band 879, Nummer 29, November 2011, S. 3162–3168, doi:10.1016/j.jchromb.2011.06.028. PMID 21757409. (Review).
  121. ↑ P. M. Kim, X. Duan u. a.: Aspartate racemase, generating neuronal D-aspartate, regulates adult neurogenesis. In: PNAS. Band 107, Nummer 7, Februar 2010, S. 3175–3179, doi:10.1073/pnas.0914706107. PMID 20133766. PMC 2840285 (freier Volltext).
  122. Y. Mori, K. Aki u. a.: UV B-irradiation enhances the racemization and isomerizaiton of aspartyl residues and production of N?-carboxymethyl lysine (CML) in keratin of skin. In: Journal of chromatography B. Band 879, Nummer 29, November 2011, S. 3303–3309, doi:10.1016/j.jchromb.2011.05.010. PMID 21636332.
  123. N. Fujii, Y. Kaji u. a.: Collapse of homochirality of amino acids in proteins from various tissues during aging. In: Chemistry & biodiversity. Band 7, Nummer 6, Juni 2010, S. 1389–1397, doi:10.1002/cbdv.200900337. PMID 20564552. (Review).
  124. N. Fujii: D-amino acid in elderly tissues. In: Biological & pharmaceutical bulletin. Band 28, Nummer 9, September 2005, S. 1585–1589, PMID 16141520. (Review).
  125. Graham C. Barrett, Donald Trevor Elmore: Amino Acids and Peptides. Cambridge University Press, 1998, ISBN 0-521-46292-4, S. 15–16 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  126. S. Ritz-Timme, M. J. Collins: Racemization of aspartic acid in human proteins. In: Ageing research reviews. Band 1, Nummer 1, Februar 2002, S. 43–59, PMID 12039448. (Review).
  127. H. Mori, K. Ishii u. a.: Racemization: its biological significance on neuropathogenesis of Alzheimer's disease. In: The Tohoku journal of experimental medicine. Band 174, Nummer 3, November 1994, S. 251–262, PMID 7761990.
  128. R. Shapira, G. E. Austin, S. S. Mirra: Neuritic plaque amyloid in Alzheimer's disease is highly racemized. In: Journal of neurochemistry. Band 50, Nummer 1, Januar 1988, S. 69–74, PMID 3121789.
  129. A. E. Roher, J. D. Lowenson u. a.: Structural alterations in the peptide backbone of beta-amyloid core protein may account for its deposition and stability in Alzheimer's disease. In: The Journal of biological chemistry. Band 268, Nummer 5, Februar 1993, S. 3072–3083, PMID 8428986.
  130. ↑ T. Tomiyama, S. Asano u. a.: Racemization of Asp23 residue affects the aggregation properties of Alzheimer amyloid beta protein analogues. In: The Journal of biological chemistry. Band 269, Nummer 14, April 1994, S. 10205–10208, PMID 8144598.
  131. Patrick R. Hof, Charles V. Mobbs: Handbook of the Neuroscience of Aging. Academic Press, 2009, ISBN 0-12-374898-4, S. 41 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  132. M. L. Moro, M. J. Collins, E. Cappellini: Alzheimer's disease and amyloid beta-peptide deposition in the brain: a matter of 'aging'? In: Biochemical Society transactions. Band 38, Nummer 2, April 2010, S. 539–544, doi:10.1042/BST0380539. PMID 20298218. (Review).
  133. Günter Westphal, Gerhard Gerber, Bodo Lipke: Proteine – Nutritive und funktionelle Eigenschaften. Springer, 2003 ISBN 3-540-00232-4, S. 125 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  134. Gerhard G. Habermehl, Peter E. Hammann u. a.: Naturstoffchemie. 3. Auflage, Springer, 2008, ISBN 3-540-73732-4, S. 252 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  135. N. J. Benevenga, R. D. Steele: Adverse effects of excessive consumption of amino acids. In: Annual review of nutrition. Band 4, 1984, S. 157–181, doi:10.1146/annurev.nu.04.070184.001105. PMID 6235826. (Review).
  136. J. Zagon, L.-I. Dehne, K.-W. Bögl: D-Amino acids in organisms and food. In: Nutr Res. Band 14, 1994, S. 445–463.
  137. Werner Baltes, Reinhard Matissek: Lebensmittelchemie 7. Auflage, Springer, 2011, ISBN 3-642-16538-9, S. 164 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  138. W. Leuchtenberger, K. Huthmacher, K. Drauz: Biotechnological production of amino acids and derivatives: current status and prospects. In: Applied Microbiology and Biotechnology. Band 69, Nummer 1, November 2005, S. 1–8, doi:10.1007/s00253-005-0155-y. PMID 16195792. (Review).
  139. F. H. Leibach, V. Ganapathy: Peptide transporters in the intestine and the kidney. In: Annual review of nutrition. Band 16, 1996, S. 99–119, doi:10.1146/annurev.nu.16.070196.000531. PMID 8839921. (Review).
  140. ↑ M. Friedman: Origin, microbiology, nutrition, and pharmacology of D-amino acids. In: Chemistry & biodiversity. Band 7, Nummer 6, 2010, S. 1491–1530, doi:10.1002/cbdv.200900225. PMID 20564567. (Review).
  141. W. Heine, K. Wutzke, U. Drescher: D-amino acid utilization in infants measured with the 15N-tracer technique. In: Clinical nutrition. Band 2, Nummer 1, April 1983, S. 31–35, PMID 16829405.
  142. M. Friedman, R. Liardon: Racemization kinetics of amino acid residues in alkali-treated soybean proteins. In: J Agric Food Chem. Band 33, 1985, S. 666–672.
  143. J. C. Crawhall, D. F. Elliott: A note on the racemization of serine. In: The Biochemical journal. Band 48, Nummer 2, Februar 1951, S. 237–238, PMID 14820833. PMC 1275510 (freier Volltext).
  144. M. Lüpke, H. Brückner: Gas chromatographic evaluation of amino acid epimerisation in the course of gelatin manufacturing and processing. In: Zeitschrift für Lebensmitteluntersuchung und -Forschung A. Band 206, Nummer 5, 1998, S. 323–328. doi:10.1007/s002170050266.
  145. Ernährungsbericht 1996. Deutsche Gesellschaft für Ernährung, 1996, ISBN 3-921606-33-0, S. 149.
  146. ↑ Johannes Friedrich Diehl: Chemie in Lebensmitteln. John Wiley & Sons, 2012, ISBN 3-527-66084-4, S. 95 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  147. H. Lapierre, G. Holtrop u. a.: Is D-methionine bioavailable to the dairy cow? In: Journal of dairy science. Band 95, Nummer 1, Januar 2012, S. 353–362, doi:10.3168/jds.2011-4553. PMID 22192214.
  148. W. H. Fishman, C. Artom: Serine injury. In: J Biol Chem. Band 145, 1942, S. 345–346.
  149. R. P. Morehead, C. Artom, W. H. Fishman: The nephrotoxic action of serine. In: Proceedings. American Federation for Clinical Research. Band 2, 1945, S. 81, PMID 20275626.
  150. F. A. Carone, C. E. Ganote: D-serine nephrotoxicity. The nature of proteinuria, glucosuria, and aminoaciduria in acute tubular necrosis. In: Archives of pathology. Band 99, Nummer 12, Dezember 1975, S. 658–662, PMID 1203037.
  151. R. E. Williams, E. A. Lock: D-serine-induced nephrotoxicity: possible interaction with tyrosine metabolism. In: Toxicology. Band 201, Nummer 1–3, September 2004, S. 231–238, doi:10.1016/j.tox.2004.05.001. PMID 15297036.
  152. D. R. Peterson, F. A. Carone: Renal regeneration following d-serine induced acute tubular necrosis. In: The Anatomical record. Band 193, Nummer 3, März 1979, S. 383–388, doi:10.1002/ar.1091930305. PMID 426302.
  153. C. E. Ganote, D. R. Peterson, F. A. Carone: The nature of D-serine–induced nephrotoxicity. In: The American journal of pathology. Band 77, Nummer 2, November 1974, S. 269–282, PMID 4447130. PMC 1910915 (freier Volltext).
  154. M. S. Pilone, L. Pollegioni: D-amino acid oxidase as an industrial biocatalyst. In: Biocatalysis and Biotransformation. Band 20, Nummer 3, 2002, S. 145–159. doi:10.1080/10242420290020679.
  155. A. W. Krug, K. Völker u. a.: (Memento des Originals vom 16. Januar 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/ajprenal.physiology.org In: American Journal of Physiology - Renal physiology. Band 293, Nummer 1, 2007, S. F382–F390, doi:10.1152/ajprenal.00441.2006. PMID 17429029.
  156. G. Lubec, C. Wolf, B. Bartosch: Aminoacid isomerisation and microwave exposure. In: Lancet. Band 334, Nummer 8676, Dezember 1989, S. 1392–1393, PMID 2574327.
  157. Karl S. Kruszelnicki: Microwaves damage food. In: ABC abcscience. Vom 23. März 2006
  158. W. Segal: Microwave heating of milk. In: Lancet. Band 335, Nummer 8687, Februar 1990, S. 470, PMID 1968186.
  159. Die Wirkung von mit Mikrowellen bestrahltem Wasser auf Pflanzen. Abgerufen am 24. August 2012.
  160. Gefährliche Mikrowellen. Vom 24. Oktober 2008, abgerufen am 28. September 2012.
  161. P. Fritz, L. I. Dehne, J. Zagon, K. W. Bögl: Zur Frage der Aminosäureisomerisierung im Mikrowellenfeld: Ergebnisse eines Modellversuches mit Standardlösungen. In: Zeitschrift für Ernährungswissenschaft. Band 31, Nummer 3, 1992, S. 219–224.
  162. L. I. Dehne, P. Fritz: Isomerisierung von Aminosäuren durch Mikrowellenerhitzung? In: Bundesgesundheitsblatt. Band 35, 1992, S. 463–464.
  163. P. Sieber, P. Eberhardt, P. U. Gallmann: Heat treatment of milk in domestic microwave ovens. In: Int Dairy Journal. Band 6, 1996, S. 231–246, doi:10.1016/0958-6946(95)00009-7.
  164. J. Zagon, L. Dehne, K.-W. Bögl: Isomerisierung von Aminosäuren in Lebensmitteln. Teil I: Mechanismen und Verbreitung der Aminosäurenisomerisierung in Organismen und Lebensmitteln. In: Ernährungs-Umschau. Band 38, 1991, S. 275–278 und 324–328.
  165. A. Cherkin, J. L. Davis, M. W. Garman: D-Proline: stereospecificity and sodium chloride dependence of lethal convulsant activity in the chick. In: Pharmacology, biochemistry, and behavior. Band 8, Nummer 5, Mai 1978, S. 623–625, PMID 674269.
  166. A. Schieber, H. Brückner u. a.: Evaluation of D-amino acid levels in rat by gas chromatography-selected ion monitoring mass spectrometry: no evidence for subacute toxicity of orally fed D-proline and D-aspartic acid. In: Journal of chromatography. Band 691, Nummer 1, März 1997, S. 1–12, PMID 9140753.
  167. S. N. Ali, G. O’Toole, M. Tyler: Milk bottle burns. In: The Journal of burn care & rehabilitation. Band 25, Nummer 5, 2004, S. 461–462, PMID 15353942.
  168. I. A. Jaffe, K. Altman, P. Merryman: The antipyridoxine effect of penicillamine in man. In: The Journal of clinical investigation. Band 43, Oktober 1964, S. 1869–1873, doi:10.1172/JCI105060. PMID 14236210. PMC 289631 (freier Volltext).
  169. T. N. Schumacher, L. M. Mayr u. a.: Identification of D-peptide ligands through mirror-image phage display. In: Science. Band 271, Nummer 5257, März 1996, S. 1854–1857, PMID 8596952.
  170. Katja Wiesehan: Identifizierung und Charakterisierung eines spezifischen Liganden für das Alzheimer Amyloid-β-Peptid (Aβ). (PDF; 11,1 MB) Dissertation, Universität Bayreuth, 2003, S. 21.
  171. J. M. Manning, S. Moore: Determination of D- and L-amino acids by ion exchange chromatography as L-D and L-L dipeptides. In: The Journal of biological chemistry. Band 243, Nummer 21, November 1968, S. 5591–5597, PMID 5699053.
  172. K. Soda: Microdetermination of D-amino acids and D-amino acid oxidase activity with 3,methyl-2-benzothiazolone hydrazone hydrochloride. In: Analytical biochemistry. Band 25, Nummer 1, Oktober 1968, S. 228–235, PMID 4387536.
  173. Jürgen Martens, Kurt Günther, Maren Schickedanz: Resolution of Optical Isomers by Thin-Layer Chromatography Enantiomeric Purity of D-Penicillamine. In: Archiv der Pharmazie. 319, 1986, S. 461, doi:10.1002/ardp.19863190515.
  174. D. L. Kirschner, T. K. Green: Separation and sensitive detection of D-amino acids in biological matrices. In: Journal of separation science. Band 32, Nummer 13, Juli 2009, S. 2305–2318, doi:10.1002/jssc.200900101. PMID 19569111. (Review).
  175. K. Hamase, A. Morikawa u. a.: Analysis of small amounts of D-amino acids and the study of their physiological functions in mammals. In: Analytical sciences. Band 25, Nummer 8, August 2009, S. 961–968, PMID 19667471. (Review).
  176. Clarissa Dorothee Marzini: Grenzen der quantitativen Enantiomeranalytik von alpha-Aminosäuren. (PDF; 1,7 MB) Dissertation, Eberhard-Karls-Universität Tübingen, 2007, S. 20–21.
  177. N. Nimura, T. Kinoshita: O-Phthaldialdehyde N-acetyl-L-cysteine as a chiral derivatization reagent for liquid chromatographic optical resolution of amino acid enantiomers and ist application to conventional amino acid analysis. In: Journal of Chromatography A. Band 352, 1986, S. 169–177. doi:10.1016/S0021-9673(01)83377-X.
  178. Birgit Geueke: Neue Aminosäureoxidasen aus Rhodococcus opacus und Arthrobacter protophormiae: Untersuchungen zur biochemischen Charakterisierung, Klonierung und Expression. (PDF; 9,1 MB) Dissertation, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, 2002, S. 1.
  179. E. Takahashi, M. Furui u. a.: D-lysine production from L-lysine by successive chemical racemization and microbial asymmetric degradation. In: Applied Microbiology and Biotechnology. Band 47, Nummer 4, April 1997, S. 347–351, PMID 9163947.
  180. K. Isobe, H. Tamauchi u. a.: A Simple Enzymatic Method for Production of a Wide Variety of D-Amino Acids Using L-Amino Acid Oxidase from Rhodococcus sp. AIU Z-35-1. In: Enzyme research. Band 2010, 2010, S. 567210, doi:10.4061/2010/567210. PMID 21048866. PMC 2962901 (freier Volltext).
  181. Kerstin Ragnitz: Immobilisierung und Stabilisierung der Hydantoinase und L-N-Carbamoylase aus Arthrobacter aurescens DSM 3747. (PDF; 997 kB) Dissertation, Universität Stuttgart, 2000, S. 4.
  182. Global D-Amino Acids Market to Reach $3.7 Billion by 2017, According to a New Report by Global Industry Analysts, Inc. Bei: prweb.com vom 25. August 2011.
  183. S. Martínez-Rodríguez, A. I. Martínez-Gómez u. a.: Natural occurrence and industrial applications of D-amino acids: an overview. In: Chemistry & biodiversity. Band 7, Nummer 6, Juni 2010, S. 1531–1548, doi:10.1002/cbdv.200900245. PMID 20564568. (Review).
  184. ↑ Markus Werner: Klonierung der D-Carbamoylase aus Arthrobacter crystallopoietes DSM 20117. Dissertation, Universität Stuttgart, 2001.
  185. B. Kutscher, M. Bernd: Chemie und Molekularbiologie bei der Suche nach neuen LHRH-Antagonisten. In: Angew Chem. Band 109, Nummer 20, 1997, S. 2240–2254, doi:10.1002/ange.19971092005.
  186. T. Beckers, M. Bernd u. a.: Structure-function studies of linear and cyclized peptide antagonists of the GnRH receptor. In: Biochemical and biophysical research communications. Band 289, Nummer 3, Dezember 2001, S. 653–663, doi:10.1006/bbrc.2001.5939. PMID 11726197.
  187. Alaa A.-M. Abdel-Aziz, Yousif A. Asiri u. a.: (Memento des Originals vom 24. Dezember 2012 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/faculty.ksu.edu.sa (PDF; 4,4 MB) In: Harry G. Brittain (Hrsg.): Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology. Academic Press, 2011, ISBN 0-12-387702-4, S. 287–329 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  188. E. Fischer, B. Heller u. a.: Therapy of depression by phenylalanine. Preliminary note. In: Arzneimittel-Forschung. Band 25, Nummer 1, Januar 1975, S. 132, PMID 1173765.
  189. S. Ehrenpreis: D-phenylalanine and other enkephalinase inhibitors as pharmacological agents: implications for some important therapeutic application. In: Substance and alcohol actions/misuse. Band 3, Nummer 4, 1982, S. 231–239, PMID 6301083.
  190. Mitchell Bebel Stargrove, Jonathan Treasure, Dwight L. McKee: Herb, Nutrient, and Drug Interactions. Elsevier Health Sciences, 2008, ISBN 0-323-02964-7, S. 682 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  191. Phenylalanine. University of Maryland Medical Center, abgerufen am 21. September 2012.
  192. D. L. Williams: A veterinary approach to the European honey bee (Apis mellifera) In: Veterinary journal. Band 160, Nummer 1, Juli 2000, S. 61–73, doi:10.1053/tvjl.2000.0474. PMID 10950136. (Review).
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D Aminosauren sind eine Klasse von Aminosauren bei denen die funktionellen Gruppen Carboxygruppe COOH und Aminogruppe NH2 a standig in D Konfiguration vorliegen Es sind Spiegelbildisomere der L Aminosauren D Aminosauren sind in allen bekannten biologischen Systemen wesentlich seltener als ihre L Isomere vertreten die in Form der 23 proteinogenen Aminosauren wichtige Bausteine des Lebens sind Man ging deshalb lange Zeit davon aus dass D Aminosauren uberhaupt keine biologische Funktion haben und unnaturlich sind Seit dem Beginn der 1990er Jahre hat sich dieses Bild gewandelt Heute weiss man dass D Aminosauren zum Beispiel in von Bakterien hergestellten Peptid Antibiotika enthalten sind sowie in verschiedenen Pflanzen wie Reis Knoblauch und Erbsen Einige D Aminosauren erfullen auch beim Menschen wichtige physiologische Funktionen Insbesondere im Zentralnervensystem sind dies D Serin und D Asparaginsaure D Aminosauren scheinen aber auch bei bestimmten Erkrankungen wie zum Beispiel Schizophrenie eine Rolle zu spielen Dieses Forschungsgebiet ist vergleichsweise neu und viele Funktionen der freien und in Peptiden oder Proteinen gebundenen D Aminosauren sind noch weitgehend unbekannt oder unverstanden Mit Hilfe chromatografischer Analyseverfahren konnten D Aminosauren in einer Reihe von Lebensmitteln und Organismen nachgewiesen werden Eine Anwendung hierbei ist die Aminosauredatierung zur Bestimmung des Alters von Fossilien Freie D Aminosauren sind nach dem heutigen Stand der Wissenschaft in den taglich mit der Nahrung aufgenommenen Mengen fur den Menschen ungefahrlich Technisch produzierte D Aminosauren werden als Bausteine zur Herstellung halb synthetischer Antibiotika verwendet und sind chemisch gebundener Bestandteil einer Vielzahl anderer Arzneistoffe Inhaltsverzeichnis 1 Grundlagen 1 1 Chiralitat 1 2 Namenskonventionen und Nomenklatur 2 Naturliches Vorkommen und Entdeckungsgeschichte 2 1 Bildung von D Aminosauren durch Racemisierung 2 2 Peptid Antibiotika und andere peptidische Arzneimittel naturlichen Ursprungs 2 3 D Aminosauren und D Aminosauren haltige Peptide 3 Physiologische Bedeutung 3 1 Freie D Aminosauren 3 2 D Aminosauren haltige Peptide 4 Eigenschaften 4 1 Chemische und physikalische Eigenschaften 4 2 Toxikologie 5 Analyse 5 1 Klassische Verfahren 5 2 Chromatographische Verfahren 6 Synthese 7 Verwendung 8 Weiterfuhrende Literatur 9 Weblinks 10 EinzelnachweiseGrundlagen BearbeitenChiralitat Bearbeiten Hauptartikel Chiralitat Chemie Optische Aktivitat und Racemat nbsp Die beiden Enantiomere einer Aminosaure Die 20 proteinogenen Aminosauren unterscheiden sich nur durch den Substituenten R Rest Bei der D und L Form einer Aminosaure ist dieser Rest gleich allerdings im Tetraeder so unterschiedlich angeordnet dass sich beide Formen nicht zur Deckung bringen lassen Dies entspricht dem Alltagsbeispiel der rechten und linken Hand Sie gleichen sich wie Bild und Spiegelbild lassen sich aber nicht zur Deckung bringen Alle proteinogenen Aminosauren haben mit Ausnahme von Glycin der einfachsten Aminosaure mindestens ein Kohlenstoffatom das vier unterschiedliche Atome oder Atomgruppen Substituenten tragt Diese Substituenten nehmen raumlich betrachtet die vier Ecken eines Tetraeders ein Diese Anordnung bewirkt eine Asymmetrie die zwei unterschiedliche Moglichkeiten der Ausrichtung der Substituenten zur Folge hat Diese beiden Formen Enantiomere oder auch Spiegelbildisomere genannt verhalten sich wie Bild und Spiegelbild Das asymmetrische Kohlenstoffatom bildet dabei das sogenannte Stereozentrum Bild und Spiegelbild der Enantiomere lassen sich nicht zur Deckung bringen Dies ist auch bei Gegenstanden des taglichen Lebens der Fall die keine Drehspiegelachse aufweisen Ein Beispiel dafur sind die Hande Die linke und die rechte Hand sind wie Bild und Spiegelbild sie lassen sich jedoch nicht zur Deckung bringen Besonders deutlich werden die Unterschiede von rechter und linker Hand wenn sie mit anderen chiralen das griechische Wort fur handig Systemen interagieren So beispielsweise wenn eine rechte Hand eine zweite rechte oder linke Hand schuttelt oder versucht einen falschen Handschuh anzuziehen In chiralen Umgebungen werden auch bei den molekularen Enantiomeren Unterschiede deutlich nbsp Die Fischer Projektion am Beispiel von L und D Serin Links das L Serin In der Molekulmitte das Stereozentrum am a C Atom mit vier unterschiedlichen Substituenten Der deutsche Nobelpreistrager fur Chemie Emil Fischer entwickelte ein Projektionsverfahren die Fischer Projektion mit der man die Raumstruktur einer chiralen chemischen Verbindung eindeutig zweidimensional abbilden kann Dabei wahlte er eine Bezugssubstanz Glyceraldehyd aus Gemass den Regeln bei der Fischer Projektion wird die Sauregruppe Carboxygruppe immer oben gezeichnet und der die Aminosauren unterscheidende Rest R immer unten Liegt die Aminogruppe bei diesem Projektionsverfahren links lat laevus so spricht man von einer L Aminosaure Der Buchstabe L wird dabei in Kapitalchen dem Namen der Aminosaure vorangestellt beispielsweise L Serin Liegt die Aminogruppe bei der Fischer Projektion auf der rechten Seite lat dexter rechts so handelt es sich um eine D Aminosaure Die Adjektive links und rechts beziehen sich dabei einzig auf die nach der Fischer Projektion dargestellte Konfiguration In ihren physikalischen Eigenschaften wie beispielsweise Schmelzpunkt Dichte Loslichkeit in Wasser und anderen Losungsmitteln sowie isoelektrischer Punkt sind D und L Aminosauren vollig identisch Auch in einer achiralen Umgebung das heisst in einem Umfeld in dem keine anderen chiralen Molekule vorhanden sind verhalten sie sich mit einer Ausnahme gleich Die beiden Enantiomere drehen die Polarisationsebene von linear polarisiertem Licht unter gleichen Bedingungen Konzentration Temperatur pH Wert Losungsmittel usw dem Beitrag nach gleich aber in unterschiedliche Richtungen Drehen sie das Licht im Uhrzeigersinn so spricht man von rechtsdrehend oder der Form Die gegen den Uhrzeigersinn drehende Form nennt man linksdrehend oder die Form Drehsinn und Drehrichtung von Aminosauren spielen in der taglichen Praxis kaum eine Rolle Wesentlich wichtiger ist die Konfiguration D oder L Die Drehrichtung einer Aminosaure links oder rechtsdrehend ist vollig unabhangig von der Konfiguration der Aminosaure In der Literatur wird dies sehr haufig falsch wiedergegeben Oft wird von linksdrehenden Aminosauren gesprochen wenn L Aminosauren gemeint sind Tatsachlich sind Drehsinn und Drehrichtung stark abhangig von der ausseren Umgebung So weist die Aminosaure L Leucin bei Raumtemperatur in sechsmolarer Salzsaure einen spezifischen Drehwinkel von 15 1 linksdrehend und in neutralem Wasser einen von 10 8 rechtsdrehend auf In 3 molarer Natronlauge ist sie dagegen mit 7 6 wiederum linksdrehend 1 Ein Gemisch aus 50 D und 50 L Aminosauren bezeichnet man als Racemat Racemate entstehen unter anderem bei konventionellen technischen Synthesen von Aminosauren Sie sind optisch inaktiv das heisst sie sind nicht in der Lage die Schwingungsebene polarisierten Lichtes zu drehen Racemate haben im Vergleich zu den reinen Enantiomeren teilweise verschiedene physikalische Eigenschaften Beispiel Schmelzpunkt jedoch durchgangig unterschiedliche physiologische Eigenschaften Namenskonventionen und Nomenklatur Bearbeiten Die Fischer Projektion ist bis heute bei Aminosauren und Sacchariden das bevorzugte Projektionssystem Daneben wird auch die Cahn Ingold Prelog Konvention CIP System fur Aminosauren angewendet die die absolute Konfiguration chiraler Molekule beschreibt Nach dem CIP System sind die meisten proteinogenen L Aminosauren S Aminosauren Ihre Spiegelbilder die D Aminosauren weisen fast durchgangig eine R Konfiguration auf Ausnahmen sind L Cystein L Cystin und L Selenocystein da Schwefel beziehungsweise Selen nach der CIP Nomenklatur eine hohere Prioritat als Sauerstoff haben Diese drei L Aminosauren liegen in der R Konfiguration vor Die drei entsprechenden D Aminosauren haben dagegen die S Konfiguration In Aminosauresequenzen erhalten die D Aminosauren im Dreibuchstabencode ein vorangestelltes kleingeschriebenes grosses D Kapitalchen Am Beispiel des Heptapeptids Dermorphin H Tyr small D small Ala Phe Gly Tyr Pro Ser NH2Im Einbuchstabencode werden D Aminosauren mit dem Kleinbuchstaben der L Aminosauren versehen Im Beispiel Dermorphin YaFGYPS NH2Naturliches Vorkommen und Entdeckungsgeschichte BearbeitenD Aminosauren sind in der Natur weitaus seltener als die isomeren L Aminosauren bei denen die proteinogenen Aminosauren zusammen mit den Nukleinsauren die Grundbausteine des Lebens darstellen Eine ahnliche Asymmetrie bei dem Vorkommen zweier Typen von Enantiomeren gibt es bei den Kohlenhydraten Hier ist die D Form beispielsweise die D Glucose die naturliche Konfiguration Es wird geschatzt dass D Glucose auf der Erde um den Faktor 1015 haufiger als L Glucose ist 2 Fur Aminosauren gibt es hier noch keine zuverlassigen Schatzungen Lange Zeit ging man davon aus dass nur die L Aminosauren wahrend der Evolution fur die Bildung von Peptiden und Proteinen ausgewahlt wurden 3 Verbesserte Analysenmethoden fuhrten seit den 1980er Jahren zu einer Revidierung dieser Annahme In immer mehr Lebewesen wurden D Aminosauren nachgewiesen so dass sie eine deutlich grossere Verbreitung und Haufigkeit haben als ursprunglich angenommen In der neueren Literatur werden D Aminosauren deshalb als gewohnlicher Bestandteil von Pflanzen und Nahrungsmitteln angesehen 2 Doch auch in hoheren Lebewesen bis hin zum Menschen sind D Aminosauren in wichtige physiologische Vorgange involviert die zum Teil noch weitgehend unverstanden sind 4 Die Entwicklung des Lebens auf der Erde setzte eine Homochiralitat das heisst eine einheitliche Konfiguration von Aminosauren und anderen Bausteinen des Lebens voraus In einem racemischen Umfeld kann keine Selbstreplikation stattfinden 2 5 6 Uber die primare Ursache des extremen Ungleichgewichtes der Haufigkeit der beiden isomeren Formen der Aminosauren gibt es eine Reihe von Hypothesen Weitgehende Einigkeit herrscht ab dem Punkt an dem es in der Natur ein erstes kleines Ungleichgewicht zwischen D und L Konfiguration gab Ab hier lasst sich durch die chirale Amplifikation quasi ein selbstverstarkender Effekt der in einer chemischen Reaktion zu einer weiteren Zunahme der Enantiomerenform fuhrt die zuvor in leichtem Uberschuss vorlag sehr gut die extreme Anreicherung einer Enantiomerenform erklaren Vollig unklar ist indes wie es zum Bruch der Spiegelsymmetrie kam der mit grosser Wahrscheinlichkeit weit vor dem Beginn des Lebens auf der Erde 7 zu einem ersten leichten Uberschuss der L Konfiguration bei den Aminosauren fuhrte Als mogliche Grunde fur den Bruch der Spiegelsymmetrie werden unter anderem die Paritatsverletzung beim b Zerfall Vester Ulbricht Hypothese 8 9 und das Animpfen der Ursuppe mit extraterrestrischen L Aminosaure Uberschussen diskutiert Fur die letztgenannte Theorie spricht dass beispielsweise im Murchison Meteoriten ein Uberschuss des jeweiligen L Enantiomers der nicht proteinogenen Aminosauren 2 Amino 2 3 dimethylpentansaure 10 und Isovalin 11 nachgewiesen werden konnte 12 Im Murchison Meteoriten betrug der Uberschuss an L Isovalin etwa 18 5 und im Orgueil Meteoriten ca 15 2 Prozent 13 Dieser Uberschuss wurde moglicherweise durch zirkularpolarisierte UV Strahlung erzeugt die experimentell bestatigt bevorzugt D Aminosauren zerstort 14 Bildung von D Aminosauren durch Racemisierung Bearbeiten Grossere Mengen an D Aminosauren konnen durch Racemisierung aus L Aminosauren entstehen Die Bildung eines Aminosaureracemates also eines Gemisches das 50 D und 50 L Aminosaure enthalt ist thermodynamisch bevorzugt Die Enthalpie bleibt zwar unverandert aber der hohere Grad an Unordnung fuhrt zu einem Anstieg der Entropie wodurch die Freie Enthalpie DG des Systems abnimmt Der Wert betragt bei 25 C etwa 1 6 kJ mol 15 Hohere Temperaturen fuhren zu einer hoheren Abgabe an Freier Enthalpie weshalb die Racemisierung deutlich beschleunigt ablauft Die Halbwertszeit der Racemisierung die als die Zeit definiert ist in der der ee Wert von 100 auf 50 sinkt ist neben der Temperatur vor allem vom pH Wert der Aminosaure dem Losungsmittel beziehungsweise der Feuchtigkeit und der Anwesenheit von Katalysatoren abhangig Unter konstanten Bedingungen lasst sich die Racemisierung gut vorausberechnen beziehungsweise kann umgekehrt aus dem Grad der Racemisierung auf das Alter der untersuchten Probe geschlossen werden Dieses als Aminosauredatierung bezeichnete Verfahren kann zur Altersbestimmung von fossilen Proben aber auch am lebenden Organismus herangezogen werden Mit dem Tod enden alle Prozesse die gegen die Racemisierung der Aminosauren in dem betroffenen Organismen wirken Das Leben ist ein Kampf gegen die Entropie 16 und spatestens mit dem Tod enden die Prozesse die einer Racemisierung entgegenwirken In einigen Geweben mit ausserst geringem Proteinstoffwechsel beginnt dieser Prozess bereits nach Abschluss des Gewebeaufbaus Ein Beispiel hierfur ist das Kollagen im Dentin der Zahne oder die Linse des Auges 17 Die relativ konstanten Temperatur und pH Werte in den Zahnen ermoglichen auch am lebenden Organismus uber den Racemisierungsgrad von Asparaginsaure eine Altersbestimmung mit einer Genauigkeit von etwa 4 Jahren 18 19 Das Verfahren kommt unter anderem in der Forensik zum Einsatz 20 Ein Beispiel fur die Leistungsfahigkeit dieser Methode sind Untersuchungen die 1996 an den Gebeinen von Kaiser Lothar von Supplinburg 1075 1137 durchgefuhrt wurden 21 Dabei wurde bei Lothar im Vergleich zu seiner Frau Richenza und Heinrich dem Stolzen ein wesentlich hoherer Racemisierungsgrad festgestellt der einem Alter von etwa 9000 Jahren entsprechen wurde Der Racemisierungsgrad der beiden Vergleichsproben entsprach dagegen sehr gut deren Alter von ca 850 Jahren Gemessen wurde in allen drei Fallen der Racemisierungsgrad der L Asparaginsaure Der hohe Racemisierungsgrad bei Lothar ist in den besonderen Umstanden seines Todes begrundet Er verstarb bei Breitenwang in Tirol etwa 700 km von seinem Stammsitz in Konigslutter am Elm entfernt Um seinen Leichnam vor dem langen Transport vor Verwesung zu schutzen wurde die Leiche nach deutscher Sitte mos teutonicus behandelt Dabei wurde die Leiche Lothars gekocht das Fleisch von den Knochen entfernt und die Gebeine nach Konigslutter uberfuhrt Durch das Kochen racemisierte die 859 Jahre spater gemessene L Asparaginsaure wesentlich starker als bei den normal bestatteten Leichen von Frau und Schwiegersohn Uber den Racemisierungsgrad konnte die Kochdauer zu etwa sechs Stunden bestimmt werden 2 In den Haaren der ca 5300 Jahre alten Leiche des Mannes vom Tisenjoch besser bekannt als Otzi liegen 37 des Hydroxyprolins in der D Konfiguration vor Bei einer 3000 Jahre alten Mumie wurden 31 in Haaren aus dem Mittelalter ca 1000 Jahre alt 19 und in frischen Haarproben 4 gemessen 22 Auch bei der Zubereitung von Lebensmitteln konnen unter dem Einfluss von Temperatur und extremen pH Werten die L Aminosauren in den Proteinen racemisieren Die einzelnen Aminosauren racemisieren dabei unterschiedlich schnell Die Racemisierungsgeschwindigkeit ist stark abhangig von der Seitenkette der jeweiligen Aminosaure und den Aminosauren in ihrer Nachbarschaft Elektronenziehende Gruppen vereinfachen die Protonierung des a C Atoms wodurch die Racemisierung erleichtert wird 23 24 Dies trifft beispielsweise fur Serin und Asparaginsaure zu Daneben spielen auch sterische Effekte eine Rolle 25 Besonders leicht racemisieren Asparagin und Asparaginsaure wenn in unmittelbarer Nachbarschaft ein Glycin in der Peptidsequenz enthalten ist Dann kann es zur Bildung eines zyklischen Succinimids kommen das die Epimerisierung thermodynamisch stark begunstigt 26 27 Bei niedrigen pH Werten beispielsweise in sechsmolarer Salzsaure racemisiert Asparaginsaure am starksten Deutlich langsamer racemisieren Prolin und Glutaminsaure wahrend bei diesen Bedingungen Isoleucin Valin Serin und Threonin nur sehr wenig racemisieren In einmolarer Natronlauge racemisiert dagegen Serin am schnellsten dann folgen Asparaginsaure Phenylalanin Glutaminsaure und Valin 27 28 nbsp Unter dem katalytischen Einfluss konzentrierter starker Basen wie beispielsweise Natronlauge konnen Aminosauren racemisieren links im Bild eine L Aminosaure rechts eine D Aminosaure Die nukleophile Hydroxygruppe OH spaltet ein Proton positiv geladenes Wasserstoffatom vom a Kohlenstoffatom ab wodurch sich ein negativ geladenes planares Carbanion bildet In der Ruckreaktion kann sich ein Proton statistisch gleichwertig an eine der beiden Seiten des prochiralen Carbanions anlagern Es entsteht ein Racemat das heisst ein Gemisch aus 50 D und 50 L Aminosaure Die stereochemische Information geht dabei verloren 29 nbsp Auch starke Sauren wie beispielsweise Salzsaure katalysieren die Racemisierung von Aminosauren Die Protonierung der Carboxy Gruppe bewirkt eine Entfernung des Wasserstoffatoms am a C Atom und die Entstehung einer Doppelbindung Die Addition eines Protons an die Doppelbindung kann von oben oder unten re oder si erfolgen weshalb die Ruckreaktion gleichwertig die D als auch L Aminosaure entstehen lassen kann was zur Racemisierung fuhrt 29 Die basen und die saurenkatalysierte Racemisierung benotigen recht drastische Reaktionsbedingungen um in wenigen Stunden eine vollstandige Racemisierung zu erhalten Im Gegensatz dazu verlauft die enzymkatalysierte Racemisierung in biologischen Systemen wesentlich schneller und unter sehr milden Bedingungen im neutralen pH Bereich und bei Raum beziehungsweise Korpertemperatur Die Racemasen katalysieren die Deprotonierung am a C Atom der Aminosaure Das Wasserstoffatom ist in dieser Position nur ausserst schwach sauer Die Saurekonstante der protonierten Form hat einen pKs Wert von 21 und ist am isoelektrischen Punkt mit 29 noch schwacher 30 31 Die Abspaltung des Protons wird bei den meisten Racemasen durch Pyridoxalphosphat PLP wesentlich erleichtert Im aktiven Zentrum dieser Enzyme ist das PLP an einen Lysinrest gebunden Die Aminogruppe der L Aminosaure bindet dabei an die Aldehyd Gruppe des PLP und bildet so eine Schiffsche Base Aldimin Als elektrophiler Katalysator zieht das PLP uber den aromatischen Ring Elektronen vom a C Atom der Aminosaure ab das dadurch wesentlich leichter deprotoniert Zudem wird das verbleibende Anion mesomer stabilisiert Eine Reprotonierung und Addition von Wasser setzt dann die racemisierte Aminosaure als Reaktionsprodukt durch Hydrolyse der Schiffschen Base frei 32 Daneben gibt es noch PLP unabhangige Racemasen in deren aktivem Zentrum die Thiolgruppen zweier Cysteine die Protonierung katalysieren 33 34 In einem Zwei Basen Mechanismus nimmt dabei zunachst ein deprotoniertes Thiolat R S als Base das Proton des a C Atoms auf Die Thiolgruppe des zweiten Cysteins ist dann fur die Reprotonierung zustandig 32 Diese enzymkatalysierten Racemisierungsprozesse erzeugen den weitaus grossten Teil an D Aminosauren in Organismen nbsp Biochemisch konnen Aminosauren unter dem katalytischen Einfluss von Pyridoxalphosphat 1 auch bei sehr milden Bedingungen racemisieren Aus einer L Aminosaure 2 bildet sich in diesem Beispiel eine D Aminosaure 3 29 Die rote Kugel stellt den Phosphatrest dar Peptid Antibiotika und andere peptidische Arzneimittel naturlichen Ursprungs Bearbeiten nbsp Das bis zur Jahrtausendwende als Reserveantibiotikum eingesetzte Vancomycin besteht aus insgesamt sieben Aminosauren Davon liegen vier blau hervorgehoben in der D Konfiguration vor Vancomycin wird von Bakterien der Art Amycolatopsis orientalis mittels nichtribosomaler Peptidsynthese produziert nbsp D Cycloserin ist wesentlich einfacher als Vancomycin aufgebaut Es wird von Streptomyceten aus D Serin produziert Eine grosse Anzahl von Peptid Antibiotika ist aus D Aminosauren aufgebaut Peptid Antibiotika sind Naturstoffe die von Prokaryoten mittels nichtribosomaler Peptidsynthese erzeugt werden 32 Die pharmakologisch sehr wichtige Gruppe der Penicilline enthalt als elementaren Baustein D Penicillamin eine nicht proteinogene a Aminosaure Die Polymyxine bei Polymyxin B1 D Phenylalanin und Actinomycine D Valin sind ebenfalls aus D Aminosauren aufgebaut Das von Bakterien der Art Bacillus subtilis gebildete Bacitracin besteht unter anderem aus D Asparaginsaure Glutaminsaure Ornithin und Phenylalanin Das von Streptomyces fulvissimus produzierte Valinomycin enthalt D Valin und das von Bacillus circulans gebildete Circulin A D Leucin Auch Fungisporin D Phenylalanin und D Valin Gramicidin und Tyrocidin beide D Phenylalanin Malformin C D Leucin und D Cystein Mycobacillin D Asparaginsaure und D Glutaminsaure sind Peptid Antibiotika mit D Aminosauren 35 Das von Schlauchpilzen wie beispielsweise Tolypocladium inflatum ausgeschiedene Immunsuppressivum Ciclosporin enthalt D Alanin Im Isopenicillin N ist D Valin enthalten Das zur Behandlung von Tuberkulose verwendete und chemisch relativ einfach aufgebaute Cycloserin wird von Streptomyceten wie beispielsweise Streptomyces garyphalus aus D Serin produziert D Aminosauren und D Aminosauren haltige Peptide Bearbeiten nbsp Alle Bakterien hier Cholera Bakterien Vibrio cholerae unter einem Rasterelektronenmikroskop enthalten in ihrer Zellwand D Aminosauren Lange Zeit ging man davon aus dass in der Natur nur ein Aminosaurenenantiomer namlich die L Form vorherrscht D Aminosauren wurden bis in die 1960er Jahre hinein als Laborartefakt systemabhangiger Fehler betrachtet und als unnaturliches Isomer eingestuft 36 Auch heute noch findet man die Bezeichnung unnaturliche Aminosauren fur die D Aminosauren 37 nbsp Das Tetrapeptid Val Gly D Ser Ala enthalt jeweils peptidisch gebunden von links nach rechts L Valin Glycin D Serin blau markiert und L Alanin Zur besseren Orientierung ist die Konfiguration der drei chiralen Aminosauren in der Strukturformel angegeben D Aminosaureoxidasen Enzyme ohne Substrat 1933 wurde von dem deutschen Mediziner Chemiker und spateren Nobelpreistrager fur Physiologie oder Medizin Hans Adolf Krebs das Enzym D Aminosaureoxidase entdeckt 38 und zwei Jahre spater ausfuhrlich beschrieben 39 40 Krebs stellt fest dass die nicht in der Natur vorkommenden D Aminosauren in Anwesenheit von purierter frischer Schweineniere oder leber deutlich schneller als ihre naturlichen L Isomere desaminiert werden Durch gezielte Inhibierung beispielsweise mit 1 Octanol konnte er die in dem Puree enthaltene L Aminosaurenoxidase deaktivieren und so erreichen dass selektiv nur noch die D Aminosauren desaminiert wurden Daraus schloss Krebs dass sich in den verwendeten Organen beziehungsweise deren Extrakten zwei Aminosaureoxidasen befanden die L und die D Aminosaureoxidasen die jeweils selektiv L bzw D Aminosauren als Substrat haben Krebs zeigte sich verwundert daruber dass es ein Enzym gibt das ausschliesslich nicht naturliche Substanzen als Substrat hat Er verwies aber darauf dass Felix Ehrlich 1914 41 Edmund Oskar von Lippmann 1884 42 und Sigmund Fraenkel 1923 24 43 das gelegentliche Vorkommen von D Aminosauren in der Natur beschrieben 39 Auch das von E Winterstein und Kollegen 1913 aus Steinpilzen Boletus edulis isolierte D Alanin 44 war einer dieser fruhen Nachweise 45 D Aminosauren in PflanzenIn Pflanzen lassen sich D Aminosauren sowohl in freier Form als auch peptidgebunden nachweisen 46 Haufig sind sie in Form von N Malonyl oder N Acetyl Derivaten in den Pflanzen enthalten Beispielsweise liegt in der Wurzel der Sonnenblume Helianthus annuus 40 des Alanins in der D Konfiguration vor D Alanin und das Dipeptid D Ala D Ala finden sich in verschiedenen Grasern 47 so auch in Reis Oryza australiensis Im Reis liegen ca 10 des Serins als D Enantiomer vor Es wird mit Hilfe einer Serin Racemase von der Pflanze selbst erzeugt Das entsprechende Gen fur dieses Enzym liegt bei Oryza sativa ssp Japonica cv Nipponbare auf Chromosom 4 48 In geringeren Konzentrationen wurden D Aminosauren in einer Vielzahl von Pflanzen nachgewiesen die als Nahrungsmittel genutzt werden Dazu gehoren beispielsweise Erbsen Pisum sativum 49 Knoblauch verschiedene Kohlarten und Obst 50 Welche Funktion die freien und peptidischen D Aminosauren in Pflanzen haben ist noch weitgehend unklar 27 nbsp Schematische Darstellung der Peptidoglycane in der Zellwand des Bakteriums Escherichia coli Uber D Alanin sind die Peptidoglycane quervernetzt Die Vernetzung erfolgt unter dem katalytischen Einfluss von D Alanin Transpeptidase Bakterien und D AminosaurenVor dem Nachweis der freien D Aminosauren wurden in einer Reihe von Verbindungen mikrobiellen Ursprungs D Aminosauren identifiziert Beispielsweise enthalt das in Schimmelpilzkulturen gebildete und 1928 von Alexander Fleming als erstes Penicillin entdeckte Benzylpenicillin als wesentliches Element D Penicillamin 3 Mercapto D Valin Der Biochemiker Esmond E Snell bemerkte 1943 bei Versuchen mit Kulturen von Streptococcus faecalis und Lactobacillus casei dass das fur das Wachstum dieser Bakterienstamme notwendige Pyridoxin Vitamin B6 vollstandig durch D Alanin als Nahrstoff ersetzt werden kann 51 52 36 Er stellte ausserdem fest dass D Alanin dabei deutlich potenter als L Alanin war 53 Als man danach in Peptidoglycanen das sind die Biopolymere die der Zellwand von Bakterien ihre Festigkeit verleiht grosse Anteile von D Alanin nachweisen konnte war klar wofur die Zellen diese unnaturliche Aminosaure benotigen Der Einbau von D Alanin und vor allem auch von D Glutamat verhindert den enzymatischen Abbau der Peptidoglycane durch Peptidasen Interessanterweise ist genau dieser Schutzwall aus D Aminosauren der Angriffspunkt fur b Lactam Antibiotika wie beispielsweise Penicillin Diese Antibiotika inhibieren das Enzym D Alanin Transpeptidase das ausschliesslich in Bakterien vorhanden ist und die Quervernetzung der Peptidoglycane speziell uber das D Alanin katalysiert 54 1951 isolierten Irwin Clyde Gunsalus und Willis A Wood aus Streptococcus faecalis Alaninracemase ein Enzym das die Racemisierung des naturlichen L Alanins in das isomere D Alanin katalysiert 55 Das alr Gen das fur die Alaninracemase codiert ist in allen Bakterien vorhanden 56 Das mit Hilfe der Alaninracemase gebildete D Alanin ist fur die Synthese der Peptidoglycane nahezu aller Bakterien essentiell 57 Ausser D Alanin und D Glutaminsaure findet sich bei bestimmten Stammen von Enterokokken noch D Serin in der Zellwand 58 59 Das D Serin bildet dabei mit D Alanin am C Terminus ein D Ala D Ser Dipeptid das fur die Resistenz dieser Bakterienstamme gegenuber Glykopeptid Antibiotika wie beispielsweise Vancomycin verantwortlich ist 60 61 D Aminosauren in SchwammenIn Schwammen konnten so genannte Polytheonamide nachgewiesen werden Das sind Peptid Toxine deren Aminosauren zwischen D und L Form abwechseln Sie werden offenbar ribosomal als L Peptide synthetisiert und dann posttranslational jede zweite Aminosaure epimerisiert Dies geschieht mithilfe weniger Enzyme deren Gene offensichtlich von Bakterien abstammend uber horizontalen Gentransfer in die Schwamme gelangt sind 62 63 D Aminosauren in VielzellernDankwart Ackermann und M Mohr konnten 1937 in der Leber des Dornhais Acanthias vulgaris D Ornithin nachweisen 64 Die von Krebs entdeckte D Aminosaureoxidase wurde in den folgenden Jahren in allen Saugetieren nachgewiesen H Blaschko und Joyce Hawkins fanden sie 1951 erstmals bei Wirbellosen Die Funktion dieses Enzyms in den verschiedenen Organismen blieb aber weiter im Unklaren 40 Gegen Ende der 1960er Jahre spekulierte man dass das Enzym im Verdauungstrakt dem Abbau von Zellwandbestandteilen grampositiver Bakterien diene die grossere Mengen an D Aminosauren enthalten 65 Die Theorie dass die D Aminosaureoxidase nur dem Abbau von aussen zugefuhrter exogener D Aminosauren dient hatte bis Anfang der 1990er Jahre bestand In der Hamolymphe der Wanzenart Oncopeltus fasciatus wurde 1950 durch Auclair und Patton 66 erstmals bei einem Vielzeller D Alanin nachgewiesen Sie verwendeten dabei als Analyseverfahren die zweidimensionale Papierchromatographie Nach dem Eluieren bespruhten sie die getrockneten Chromatogramme mit D Aminosaureoxidase die nur das D Alanin zu einer Ketocarbonsaure desaminierte die sich leicht mit Phenylhydrazin nachweisen liess 36 Als Ursache fur das Vorhandensein von D Alanin vermutete man die mikrobielle Flora eine Aufnahme durch Nahrung sowie eine spontane Racemisierung durch Altern 67 Die Biosynthese von D Serin wurde 1965 von einer Arbeitsgruppe um John J Corrigan an der Tufts University School of Medicine in Massachusetts nachgewiesen Die mit radioaktiv markierter D Glucose gefutterten Seidenspinner produzierten sowohl L als auch D Serin 68 Spater wurden D Aminosauren auch in anderen Insekten 69 und Saugetieren 70 nachgewiesen nbsp Die Haut des Warzigen Makifrosches Phyllomedusa sauvagii enthalt das aus sieben Aminosauren darunter D Alanin aufgebaute Dermorphin Dermorphin ist ein hochselektiv wirksames Opioid das 30 bis 40 mal potenter als Morphin ist 71 1962 isolierte eine italienische Arbeitsgruppe um Vittorio Erspamer in dem sudamerikanischen Frosch der Physalaemus fuscomaculatus das Tachykinin Physalaemin 72 Dieses Polypeptid ist aus zwolf Aminosauren aufgebaut und beginnt vom N Terminus aus betrachtet mit D Prolin Im Einbuchstabencode lautet die Sequenz pEADPNKFYGLM NH2 73 Es war das erste entdeckte naturliche Peptid mit einer D Aminosaure das nicht mikrobiologischen Ursprungs ist Aber auch drei Jahre spater schrieb beispielsweise der US amerikanische Biochemiker Alton Meister in seinem Standardwerk Biochemistry of the amino acids dass es derzeit keine schlussigen Beweise fur das Vorkommen von D Aminosauren in den Proteinen von Pflanzen und Tieren gibt 74 22 Von Erspamers Entdeckung wurde zunachst kaum Notiz genommen Erst als 19 Jahre spater dieselbe Arbeitsgruppe in dem ebenfalls in Sudamerika beheimateten Warzigen Makifrosch Phyllomedusa sauvagii 75 76 Dermorphin isolierte erkannte man langsam die Tragweite der Entdeckung Vom N Terminus aus betrachtet hat das aus sieben Aminosauren aufgebaute Dermorphin an Position 2 ein D Alanin Die D Konfiguration des Alanins ist fur die pharmakologische Aktivitat unerlasslich Dermorphin bindet an den µ1 Rezeptor und ist dabei wesentlich selektiver und potenter als die korpereigenen Endorphine Dynorphine und Enkephaline und das pharmakologisch weit verbreitete pflanzliche Morphin 77 Die Entdeckung widersprach einigen Paradigmen so dass Erspamer erhebliche Schwierigkeiten hatte eine Fachzeitschrift zu finden die die Ergebnisse seiner Arbeitsgruppe publizierte 78 79 Eines dieser Paradigmen ist dass die DNA eines Organismus bei der Proteinbiosynthese nur fur die 20 kanonischen Aminosauren die ausschliesslich in L Konfiguration vorliegen codiert Es gibt kein Gen zur Codierung von D Aminosauren Dieser Widerspruch wurde uber zehn Jahre spater aufgelost Eine durch Epimerasen katalysierte stereoselektive posttranslationale Modifikation ist fur das Vorkommen von D Aminosauren in eukaryotischen Peptiden verantwortlich Das heisst dass nach der Translation unter dem Einfluss eines speziellen korpereigenen Enzyms bei einer bestimmten L Aminosaure die Konfiguration geandert wird 80 D Aminosauren in SaugetierenEine biologische Funktion der D Aminosauren bei Saugetieren wurde bis 1992 ausgeschlossen 67 Durch die Verbesserung von analytischen Messverfahren wie der Gas 81 und Hochleistungsflussigkeitschromatographie 82 83 GC bzw HPLC wurde es ab den 1980er Jahren moglich D Aminosauren sauber von ihren L Spiegelbildern abzutrennen und noch in kleinsten Mengen nachzuweisen Atsushi Hashimoto und Kollegen fanden so 1992 im Gehirn von Ratten relativ grosse Mengen an freiem D Serin Sie ermittelten eine Konzentration von etwa 0 27 µmol g Hirnmasse Den Gehalt an L Serin bestimmten sie zu 0 89 µmol g Hirnmasse wodurch sich ein D zu L Verhaltnis von 0 23 ergab 84 Schon zuvor war bekannt dass von aussen exogen zugefuhrtes D Serin ein potenter selektiver allosterischer Agonist am NMDA Rezeptor N Methyl D Aspartat ist 85 Die Quelle fur die vergleichsweise hohen Konzentrationen an D Serin das in der Folgezeit dann auch im Gehirn anderer Sauger einschliesslich des Menschen nachgewiesen wurde blieb zunachst unklar Spekulationen wie beispielsweise die gezielte Aufnahme racemisierten L Serins aus der Nahrung und Transport uber die Blut Hirn Schranke in das Gehirn endeten 1999 mit der Entdeckung des Enzyms Serinracemase im Gehirn von Ratten durch Herman Wolosker und Kollegen 86 Serinracemase katalysiert die Racemisierung von Serin Aminosaureracemasen kannte man zuvor nur bei Bakterien und einigen Insekten Das Enzym wurde in Gliazellen nachgewiesen die vergleichsweise hohe Konzentrationen an D Serin aufweisen Mit dem Nachweis der Serinracemase konnte gezeigt werden dass dieser archaische D Aminosaure Metabolismus auch in Saugern konserviert ist 86 und wie sich spater zeigen sollte dort eine wichtige Funktion in der Neurotransmission ausubt 87 Das Dogma dass D Aminosauren in Eukaryoten keine besonderen Funktionen haben musste aufgegeben werden Heute weiss man dass D Serin in zahlreichen Prozessen des Zentralnervensystems wie beispielsweise Lernvorgangen und Gedachtnisfunktion aber auch bei psychischen Erkrankungen 88 Neuropathien und neurodegenerativen Erkrankungen 89 eine wichtige Rolle spielt 61 90 Physiologische Bedeutung BearbeitenFreie D Aminosauren Bearbeiten nbsp Bandermodell des Enzyms D Aminosaureoxidase das unter anderem fur den Abbau von D Serin im Gehirn verantwortlich ist Nach der Theorie der Hypofunktion des NMDA Rezeptors ist die erhohte Aktivitat dieses Enzyms fur das Krankheitsbild der Schizophrenie verantwortlich indem es zu einem verstarkten Abbau von D Serin fuhrt 91 Bis zum Ende der 1990er Jahre ging man davon aus dass D Aminosauren in Wirbeltieren keine physiologische Funktion haben Mit dem Nachweis grosserer Mengen von D Serin und D Asparaginsaure im Gehirn von Saugetieren begann die Erforschung der Funktion dieser beiden aussergewohnlichen Aminosauren Die Erforschung der physiologischen Wirkung der D Aminosauren ist eine vergleichsweise junge Disziplin mit vielen noch offenen Fragestellungen D SerinD Serin findet sich ausser in den Gliazellen auch in den Nervenzellen Neuronen 92 93 Es entsteht aus L Serin unter dem katalytischen Einfluss des Enzyms Serin Racemase EC 5 1 1 18 das von diesen Zellen exprimiert wird Der Abbau wird von der D Aminosaureoxidase EC 1 4 3 3 katalysiert Die Konzentration an D Serin im Gehirn wird durch diese beiden auf beziehungsweise abbauenden Prozesse bestimmt D Serin wirkt als Co Agonist am NMDA Rezeptor dessen naturlicher Ligand die Aminosaure Glycin ist 85 Dieser Rezeptor ist fur eine Reihe von physiologischen aber auch pathologischen Vorgangen von grosser Wichtigkeit D Serin verstarkt die Aktivitat des NMDA Rezeptors Es wird daher auch als Neuromodulator bezeichnet 94 Eine Uberexpression von D Aminosaureoxidase die zu einem vermehrten Abbau von D Serin fuhrt reduziert folglich die Aktivitat am NMDA Rezeptor Eine Unterfunktion der NMDA Rezeptors wird vor allem mit Schizophrenie in Verbindung gebracht 95 Bereits geringe Mengen von NMDA Rezeptor Antagonisten konnen bei gesunden Probanden Symptome wie kognitive und physiologische Storungen auslosen die der einer Schizophrenie entsprechen 96 2002 stellte eine grosse internationale Arbeitsgruppe fest dass das neu entdeckte G72 Gen DAOA Gen D amino acid oxidase activator in engen Zusammenhang mit Schizophrenie steht Das Genprodukt von G72 aktiviert D Aminosaureoxidase wodurch die Konzentration an D Serin im Gehirn abnimmt Zwischen der Aktivitat von D Aminosaureoxidase und dem Auftreten von Schizophrenie fanden sie nur eine schwache Korrelation Die Kombination D Aminosaureoxidase und G72 Aktivator war indes stark gegenseitig unterstutzend synergistisch 97 Die Autoren schlossen daraus dass letztlich die Konzentration an freiem D Serin eine wesentliche Rolle bei Schizophrenie spielt Andere Studien zeigten ebenfalls einen genetischen Zusammenhang zwischen D Aminosaureoxidase und Schizophrenie 98 99 Zu diesen Befunden passen die Ergebnisse von Arbeitsgruppen die nachweisen konnten dass die Konzentration von D Serin im Blutserum 100 und in der Zerebrospinalflussigkeit 101 102 von Schizophreniepatienten im Vergleich zu einer Gruppe gesunder Probanden signifikant reduziert ist Daruber hinaus fand man in den Gehirnen verstorbener Schizophreniepatienten eine erhohte Expression von D Aminosaureoxidase 103 104 105 106 Die zusatzliche Verabreichung von D Serin bei der Behandlung von Patienten mit Schizophrenie zeigte in klinischen Studien vielversprechende Ergebnisse 107 108 Bei einer Metaanalyse uber 18 klinische Studien wurde eine Reduzierung der Schizophreniesymptome festgestellt Die Verbesserung war allerdings nur moderat 109 Die Erkenntnisse uber die Funktion von D Serin und D Aminosaureoxidase haben zur Entwicklung verschiedener Inhibitoren von D Aminosaureoxidase gefuhrt die potenzielle Arzneimittel zur Behandlung von Schizophrenie sind 110 111 112 Die D Aminosaureoxidaseinhibitoren befinden sich noch in einer sehr fruhen Entwicklungsphase 113 114 so dass bisher noch kein Arzneistoff dieses Wirkprinzips zugelassen ist Stand 2012 Eine uberhohe Konzentration dieser Aminosaure in Gliazellen und die damit einhergehende Exzitotoxizitat wird als eine mogliche Ursache der amyotrophen Lateralsklerose einer degenerativen Erkrankung des Nervensystems untersucht 115 116 D AsparaginsaureFreie D Asparaginsaure wurde erstmals 1986 von einer Arbeitsgruppe um den US Amerikaner David S Dunlop in nennenswerten Mengen im Gehirn von Nagetieren und im menschlichen Blut nachgewiesen Dabei fanden sie in der Grosshirnhemisphare von neugeborenen Ratten mit 164 nmol g die hochsten Konzentrationen an D Aspartat Dies entsprach 8 4 der Gesamtmenge an Asparaginsaure Dieser Konzentrationswert uberschreitet denjenigen vieler essentieller L Aminosauren im Gehirn 117 Ausser im Gehirn konnten noch in der Zirbeldruse der Hypophyse den Nebennieren und den Hoden vergleichsweise hohe Mengen an D Aspartat nachgewiesen werden 118 119 Analog zum D Serin wird D Aspartat im Organismus durch enzymatische Racemisierung von L Aspartat in diesem Fall durch D Aspartatracemase EC 5 1 1 13 gebildet und der Abbau erfolgt uber D Aspartatoxidase EC 1 4 3 1 Die Konzentration an D Aspartat nimmt mit zunehmendem Alter des Organismus drastisch ab 120 Hohe Aktivitaten an D Aspartatracemase finden sich in den Organen in denen sich auch hohe Konzentrationen an D Asparaginsaure nachweisen lassen Am hochsten ist die Aktivitat in der Hypophyse Eine Deaktivierung der Aspartatracemase beispielsweise durch Retroviren die gezielt einen Funktionsverlust in der zur Aspartatracemase komplementaren Ribonukleinsaure RNA hervorrufen fuhrt zu einer signifikanten Konzentrationsabnahme von D Aspartat Als Folge davon wird die dendritische Entwicklung massiv gestort was wiederum zu ausgepragten Schaden bei der Neurogenese im Hippocampus fuhrt 121 Aufgrund dieser Versuchsergebnisse geht man davon aus dass D Aspartat ein wichtiger Regulator der neuronalen Entwicklung ist 120 Die genauen physiologischen Wirkungen von D Asparaginsaure sind noch weitgehend unklar Das Forschungsgebiet ist ausgesprochen neu So wurde beispielsweise die Aspartatracemase erst 2010 bei Saugetieren kloniert 121 D Aminosauren haltige Peptide Bearbeiten nbsp Die b Amyloid Plaques schematische Darstellung der Alzheimer Erkrankung weisen einen erhohten Racemisierungsgrad insbesondere von Asparaginsaure auf Es wird vermutet dass durch diese Racemisierung die Bildung dieser unloslichen toxischen Ablagerungen begunstigt wird Beim Altern eines Organismus findet durch die vermehrte Racemisierung speziell von Asparaginsaure ein zunehmender Verlust an Homochiralitat statt Oxidativer Stress und UV Strahlung 122 konnen diesen Verlust beschleunigen Die Racemisierung von Asparaginsaure engl aspartic acid racemization verlauft wegen der Bildung einer Succinimid Zwischenstufe die nur eine geringe Aktivierungsenergie benotigt besonders leicht ab 123 Diese nicht enzymatische In vivo Racemisierung von Proteinen ist ein autonom ablaufender Prozess des Alterns der vor allem langlebige Proteine wie beispielsweise das Kollagen im Dentin oder das Kristallin der Augenlinsen betrifft 124 So racemisiert pro Lebensjahr 0 14 der Asparaginsaure in den Augenlinsen Bei einem 30 Jahrigen sind somit durchschnittlich 4 2 der Asparaginsaure im Kristallin der Augenlinsen racemisiert 125 Daneben sind allerdings auch andere funktionelle Proteine wie beispielsweise Enzyme oder Botenstoffe von der Racemisierung betroffen Peptide die D Aminosauren enthalten sind gegenuber einem enzymatischen Abbau durch Proteasen wesentlich stabiler als Peptide deren Aminosauren nur in L Konfiguration vorliegen In vielen Fallen fuhrt eine Racemisierung in einem korpereigenen Protein zu physiologischen Problemen In Proteinen bewirkt die Racemisierung einen Funktionsverlust und eine Ansammlung des Proteins in den unterschiedlichsten Geweben die der Organismus nicht mehr abbauen kann Bei einigen Krankheitsbildern ist eine Zunahme der Racemisierung zu beobachten Bei Arteriosklerose Lungenemphysem Presbyopie grauem Star sowie Degenerationserscheinungen des Knorpels und Gehirns wird die Racemisierung von Asparaginsaure als relevanter pathologischer Faktor gesehen 126 1988 wurde erstmals im b Amyloid der senilen Plaques aus dem Gehirn verstorbener Patienten mit Alzheimer Krankheit ein erhohter Racemisierungsgrad festgestellt 127 Vor allem D Aspartat und D Serin konnten nachgewiesen werden 128 Spater wurde erkannt dass eine Racemisierung der Asparaginsaure in Position 23 129 zu einer beschleunigten Peptidaggregation fuhrt 130 die als ein wesentliches Element bei der Pathogenese der Alzheimer Krankheit gesehen wird Im Gegensatz zur Racemisierung in Position 23 fuhrt die Racemisierung in Position 7 zu einer verminderten Peptidaggregation 130 Den vermutlich durch Proteinalterung hervorgerufenen Racemisierungsprozessen des b Amyloids die ahnlich denen beim Dentin verlaufen wird eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Alzheimer Krankheit zugeschrieben Die Racemisierung beschleunigt die Peptidaggregation und erschwert den enzymatischen Abbau durch Proteasen 131 132 Eigenschaften BearbeitenChemische und physikalische Eigenschaften Bearbeiten In einem achiralen Umfeld sind D und L Aminosauren in ihren chemischen und physikalischen Eigenschaften mit Ausnahme der Drehrichtung von polarisiertem Licht vollig gleich In einem chiralen Umfeld konnen erhebliche Unterschiede festgestellt werden Dies gilt insbesondere bei biochemischen Prozessen die von Natur aus chiral sind Ein praktisches Beispiel hierfur ist der Geschmacksunterschied zwischen den Aminosaure Enantiomeren Die aus L Aminosauren aufgebauten G Protein gekoppelten Geschmacksrezeptoren sind ein chirales Umfeld mit dem Enantiomere unterschiedlich wechselwirken So wird der Geschmack der meisten L Aminosauren als bitter beschrieben wahrend der von D Aminosauren meist als suss bezeichnet wird 133 134 Ein extremes Beispiel ist dabei D Tryptophan die mit Abstand susseste Aminosaure hat die 37 fache Susskraft wie Saccharose L Tryptophan ist dagegen zusammen mit L Tyrosin die bitterste Aminosaure 1 Entsprechend unterschiedlich konnen auch die Wechselwirkungen mit anderen Rezeptoren oder Enzymen bei biochemischen Vorgangen ausfallen Dies gilt insbesondere auch fur Peptide und Proteine die eine oder mehrere D Aminosauren enthalten Der Einbau einer D beziehungsweise die Epimerisierung einer L Aminosaure in einem Protein bewirkt aus stereochemischer Sicht die Bildung eines Diastereomers das dem gesamten Protein vollig neue chemische und physikalische Eigenschaften verleiht 32 Biochemisch hat dieser Eingriff in die Primarstruktur erhebliche Auswirkungen auf die daraus abgeleitete Sekundar Tertiar und Quartarstruktur des Peptids Die biochemische Wirkung wird dabei stark verandert Sie kann in den beiden Extremfallen entweder vollig verloren gehen loss of function oder vollig neuartige beispielsweise toxische Wirkungen zur Folge haben gain of function D Aminosauren verhindern in einem sonst aus L Aminosauren aufgebauten Peptid dass eine a Helix ausgebildet werden kann Sie sind helixbrechend Nur Proteine die vollstandig aus D oder L Aminosauren aufgebaut sind konnen wenn helixbildende Aminosauren wie Valin Glutamin Isoleucin Alanin Methionin Leucin Glutaminsaure oder Tryptophan vorhanden sind eine Helixstruktur ausbilden die spiegelbildlich zueinander sind Bei gemischt aufgebauten Peptiden ist dies nicht moglich 15 Toxikologie Bearbeiten D Isomere proteinogener Aminosauren nbsp Emmentaler enthalt bedingt durch den mikrobiologischen Herstellungsprozess vergleichsweise viele D Aminosauren In Studien in denen die extensive orale Aufnahme von Aminosauren beispielsweise in Form von Nahrungserganzungsmitteln untersucht wurde zeigten mit Ausnahme von Serin und Asparaginsaure alle Aminosauren in der naturlichen L Konfiguration starker toxische Effekte als das entsprechende D Enantiomer 135 27 D Aminosauren sind ein naturlicher Bestandteil einer Vielzahl von Lebensmitteln Sie entstehen dort vor allem durch Racemisierungsprozesse aus den naturlichen L Aminosauren In Lebensmitteln die einen Fermentierungsprozess durchlaufen haben wie beispielsweise Milchprodukte finden sich erhohte Mengen an D Aminosauren So enthalt Emmentaler etwa 0 7 g kg an D Aminosauren 136 Schon im Ausgangsprodukt Kuhmilch liegen etwa 1 5 aller Aminosauren in der D Konfiguration vor 137 Es wird geschatzt dass etwa ein Drittel der uber die Nahrung aufgenommenen D Aminosauren mikrobiellen Ursprungs ist 138 Um die in der Nahrung enthaltenen und in Proteinen verknupften Aminosauren fur den Organismus nutzen zu konnen mussen die Proteine wahrend der Verdauung in ihre Einzelbestandteile die freien Aminosauren zerlegt werden Befinden sich in einem Protein D Aminosauren so kann die Zuganglichkeit des Proteins fur proteolytische Enzyme erheblich eingeschrankt sein Die Enzyme des menschlichen Verdauungsapparates konnen keine Bindungen zwischen D und L Aminosauren spalten Der Abbau in einzelne Aminosauren Di oder Tripeptide der notwendig ist um uber die Darmschleimhaute vom Organismus aufgenommen werden zu konnen 139 ist dadurch erschwert Grossere Peptidbruchstucke konnen nicht verwertet werden und werden mit dem Fazes ausgeschieden Die Bioverfugbarkeit und damit auch der Nahrwert ist dann stark vermindert 140 Di oder Tripeptide die D Aminosauren enthalten konnen wie auch freie D Aminosauren uber Peptidtransporter resorbiert werden Ein Grossteil der so aufgenommenen D Aminosauren wird uber die Nieren wieder ausgeschieden Abhangig vom Nahrungsangebot und der jeweiligen D Aminosaure wird ein Teil der D Aminosauren per Transaminierung in L Aminosauren umgewandelt und so der Proteinbiosynthese zuganglich gemacht 141 Der Einbau von unnaturlichen D Aminosauren in die Zellwand von Bakterien bewirkt deren Bestandigkeit gegen Proteasen Diese Proteasestabilitat ist auch fur den Menschen von grosser Wichtigkeit schliesslich befinden sich im Darm eines Erwachsenen mehrere hundert Gramm Darmbakterien die zusammen mit einer Vielzahl von Proteasen fur die Verdauung unerlasslich sind Der grosste Teil an D Aminosauren in der Nahrung entsteht bei deren Zubereitung Hohe Temperaturen und stark saure oder basische Bedingungen fuhren zur Teil Racemisierung Beispielsweise liegen in Kartoffelchips etwa 14 der Asparaginsaure in der D Form vor In Kaffeeweisser sind es 17 und in Fruhstucksspeckstreifen 13 Freie L Aminosauren racemisieren etwa zehn Mal langsamer als proteingebundene Der Racemisierungsgrad ist ausserdem von der Aminosaure selbst stark abhangig So neigt Serin bedingt durch die Hydroxygruppe besonders leicht zur Racemisierung 142 140 143 Die bei der Produktion von Gelatine benotigten drastischen Bedingungen entweder saurer oder basischer Aufschluss bei erhohten Temperaturen fuhren zu einer starken Racemisierung speziell der Asparaginsaure im Kollagen der Gelatine Der Anteil an D Aspartat am Gesamt Aspartat kann bei kommerziell erhaltlicher Gelatine leicht uber 30 liegen 144 nbsp Die Desaminierung von D Aminosauren unter dem katalytischen Einfluss von D Aminosaureoxidase dient dem Abbau von D Aminosauren im Organismus Bei diesem Prozess entstehen neben Ketocarbonsauren Ammoniumionen und Wasserstoffperoxid D Aminosauren werden bei ihrer Aufnahme durch den Saugetierorganismus nicht in Proteine oder Peptide oder andere Makro Molekule des Stoffwechsels eingebaut Eine Anreicherung im Korpergewebe in unveranderter Form ist nicht zu beobachten Uber die Nahrung oder per Infusion aufgenommene D Aminosauren werden zum Teil uber den Urin ausgeschieden und zum Teil uber das in Leber und Nieren vorhandene Enzym D Aminosaureoxidase per Desaminierung in die normalen Stoffwechselprodukte die Ketocarbonsauren oxidiert Bezuglich der Toxizitat von infundierten D Aminosauren liegen mehr oder weniger unfreiwillig langjahrige Erfahrungen vor die darauf schliessen lassen dass D Aminosauren nicht gesundheitsschadlich sind 145 Die Basis dieser Aussage ist die gute Vertraglichkeit der parenteralen Nahrung kunstlichen Ernahrung die lange Jahre aus hochdosierten Aminosaure Racematen bestand Diese Infusionslosungen wurden mittels saurer Hydrolyse die zwangslaufig zur Racemisierung fuhrt aus Proteinen hergestellt 146 Racemisches Methionin DL Methionin ist Bestandteil vieler Futtermittel in der Viehwirtschaft In Milchkuhen konnte nachgewiesen werden dass uber 75 des D Methionins in L Methionin transformiert und dadurch bioverfugbar wird 147 Unabhangig von diesen Erfahrungswerten sind Versuchsergebnisse am Tiermodell Ratte zu sehen Hohe Dosen im Bereich von 0 8 g kg Korpergewicht an D Serin fuhren in diesen Modellorganismen zu einer akuten tubularen Nekrose 148 149 150 151 die nach Absetzen der D Serin Gabe reversibel ist 152 Nach etwa sechs Tagen ist die vollstandige Regeneration der Nierenfunktion abgeschlossen 153 Die pathologischen Veranderungen ahneln weitgehend der einer durch Lysinoalanin ausgelosten Nierenschadigung Warum D Serin in diesen hohen Konzentrationen nierentoxisch ist ist noch nicht sicher geklart Moglicherweise reduziert das D Serin die Konzentration an renalem Glutathion das die proximalen Tubuluszellen vor den schadlichen Einflussen reaktiver Sauerstoffspezies ROS schutzen soll Beim enzymatischen Abbau von D Serin durch D Aminosaureoxidase entsteht als Nebenprodukt Wasserstoffperoxid 154 das den intrazellularen Vorrat an Glutathion deutlich herabsetzt 155 140 nbsp Mikrowellengerate erzeugen keine uberdurchschnittlich grossen Mengen an D Aminosauren die zudem in den ublichen Konzentrationen fur den menschlichen Organismus ungefahrlich sind Fur grosses Aufsehen sorgte im Dezember 1989 eine in der angesehenen Fachzeitschrift The Lancet veroffentlichte Mitteilung dreier Arzte aus Wien Sie hatten in Milch die sie per Mikrowellengerat erhitzten grossere Mengen an D Prolin gefunden das offensichtlich durch Racemisierung von L Prolin entstanden war Des Weiteren schrieben sie dem D Prolin neuro nephro und hepatotoxische Eigenschaften zu 156 Bei der Veroffentlichung handelte es sich um einen Letter an die Herausgeber und nicht um eine Peer Review Veroffentlichung oder gar eine kontrollierte Studie 157 Auch nannten die Autoren nicht die Versuchsbedingungen unter denen dieser Racemisierungsgrad erreicht wurde Unabhangig davon wurde die Meldung von der Tages und Wochenpresse mit dramatisierenden Formulierungen und Warnungen vor der Verwendung von Mikrowellengeraten publiziert Im August 1990 gab es vom Bundesgesundheitsamt eine Klarstellung des Sachverhaltes die allerdings kaum offentliche Wirkung zeigte Andere Wissenschaftler wiesen darauf hin dass D Prolin ein normaler Bestandteil der taglichen Nahrung ist der nach der oralen Aufnahme schnell abgebaut und ausgeschieden wird 158 Dennoch erschien beispielsweise im August 1991 eine Zeitschrift mit der Schlagzeile Mikrowellen vergiften Nerven Leber und Nieren 146 Ahnliche Behauptungen finden sich heute noch auf einschlagigen Websites 159 160 Versuche anderer Arbeitsgruppen die Ergebnisse der Wiener Arzte zu reproduzieren schlugen zunachst fehl So konnte auch bei einem 30 minutigen Kochen von Milch auf der Herdplatte keine Zunahme an D Prolin gemessen werden 161 162 Zwei Jahre spater wurden die Versuchsbedingungen veroffentlicht Die Autoren des Lancet Letters hatten die Milch in einem geschlossenen Druckgefass fur 10 Minuten auf 174 bis 176 C erhitzt ein Temperaturbereich der in haushaltsublichen Gefassen zur Milcherhitzung nicht erreicht werden kann 163 164 Bei ihrer Aussage zur Neurotoxizitat von D Prolin bezogen sich die Autoren des Lancet Letters auf Versuche aus dem Jahr 1978 bei denen Huhnerkuken die Substanz intraventrikular das heisst direkt in ein Hirnventrikel injiziert wurde 165 Spatere Untersuchungen zur Toxizitat von D Prolin bei Ratten zeigten dass die Verbindung auch in hohen Konzentrationen ungefahrlich ist 166 146 Eine reale Gefahr beim Erhitzen von Milch mittels Mikrowellengerat geht speziell fur Kleinkinder von der ungleichmassigen Erwarmung des Flascheninhaltes aus die haufig zu klinisch relevanten Verbrennungen fuhrt 167 D Isomere nicht proteinogener AminosaurenUber die Toxizitat der D Isomere nicht proteinogener Aminosauren lassen sich keine allgemeinen Aussagen treffen Sie ist von Aminosaure zu Aminosaure sehr individuell Interessanterweise sind einige Verbindungen die D Aminosauren enthalten deutlich weniger toxisch als ihre L Isomeren Beispiele hierfur sind Cycloserin und Penicillamin So liegt beispielsweise der LD50 Wert fur die orale Gabe des Racemates aus D und L Penicillamin im Modellorganismus Ratte bei 365 mg kg Fur das reine D Penicillamin sind auch bei einer Dosis von 1200 mg kg dagegen keinerlei Anzeichen einer Toxizitat gegeben 168 D PeptideAllgemeine Aussagen uber die toxikologischen Eigenschaften von D Peptiden sind nicht moglich Die Empfindlichkeit gegenuber Proteasen ist deutlich geringer und das immunogene Potenzial ist signifikant niedriger als bei den entsprechenden L Peptiden 169 170 Analyse BearbeitenKlassische Verfahren Bearbeiten nbsp Modernes PolarimeterMit einem Polarimeter lasst sich der optische Drehwinkel einer Aminosaurenlosung bestimmen aus dem der Gehalt an D und L Enantiomeren errechnet werden kann Dazu sind jedoch standardisierte Bedingungen vor allem Konzentration Temperatur und Losungsmittel notwendig Zudem ist das Verfahren nur fur einzelne Aminosauren und nicht fur Gemische unterschiedlicher Aminosauren geeignet In den 1960er bis 1980er Jahre wurde auch die Ionenaustauschchromatographie zur Auftrennung derivatisierter Aminosauren verwendet Dabei wurden die zu analysierenden Aminosauren vor der Auftrennung mit L Aminosauren zu diastereomeren Dipeptiden umgesetzt 171 Auch enzymatische Verfahren die auf der Umsetzung mit spezifischen Enzymen wie L und D Aminosaureoxidase basieren 172 gehoren zu den klassischen Verfahren der Enantiomerenbestimmung von Aminosauren 27 Als nicht chromatographisches Verfahren ist unter anderem auch die Kapillarelektrophorese zur Analyse von D Aminosauren geeignet 27 Chromatographische Verfahren Bearbeiten Quantitative Analysen auch komplexer Gemische von Aminosauren lassen sich mit Hilfe von chromatographischen Verfahren durchfuhren Dabei werden zunachst die einzelnen Komponenten des Gemisches an einer stationaren Phase aufgetrennt und anschliessend mit einem Detektor gemessen Als Detektoren kommen vor allem UV oder Massenspektrometer in der Gaschromatographie auch Flammenionisationsdetektoren zum Einsatz Zur Trennung des Ausgangsgemisches an der stationaren Phase werden zwei unterschiedliche Strategien angewendet Im einfachsten Fall erfolgt die Auftrennung der beiden Enantiomeren an einer chiralen stationaren Phase mit der die beiden Isomere unterschiedlich stark wechselwirken und somit unterschiedlich schnell eluieren An einer achiralen stationaren Phase ist die Trennung nur moglich wenn die Enantiomere in Diastereomere uberfuhrt werden Als Analysenverfahren haben sich vor allem die Gaschromatographie GC und die Hochleistungsflussigkeitschromatographie HPLC etabliert Die Enantiomerenreinheit von D Aminosauren kann auch dunnschichtchromatographisch analysiert werden 173 Erst die Entwicklung spezieller chromatographischer Methoden ermoglichte den Nachweis und die Quantifizierung von D Aminosauren in den Organen hoherer Organismen 174 175 Gaschromatographie nbsp Ein Gaschromatograph mit Massenspektrometer Kopplung GC MS Aminosauren konnen nicht zersetzungsfrei verdampft werden Fur die Auftrennung und Analyse in der Gaschromatographie mussen sie in unzersetzt verdampfbare Verbindungen uberfuhrt werden Dazu werden die Aminosauren meist einem zweistufigen Derivatisierungsprozess unterzogen So kann beispielsweise im ersten Schritt die Veresterung der Carboxygruppe mit Ethanol und danach in einem zweiten Schritt die Umsetzung der Aminogruppe mit Trifluoressigsaureanhydrid zum Trifluoracetyl Derivat TFA erfolgen Das dabei gebildete N TFA O Ethyl Derivat der Aminosaure kann im Gaschromatographen unzersetzt verdampft und an einer chiralen stationaren Phase getrennt werden 176 Die Derivatisierung mit chiralen Reagenzien birgt die erhohte Gefahr einer Racemisierung und dass die Reaktionspartner unterschiedliche Reaktionskinetiken aufweisen Beides kann das Messergebnis verfalschen 27 Hochleistungsflussigkeitschromatographie nbsp Ein HPLC System wie es zur Analyse von Aminosaure Gemischen verwendet werden kann In der HPLC hat sich im Vergleich zur Gaschromatographie die Derivatisierung mit chiralen Reagenzien und der Einsatz nicht chiraler stationarer Phasen beispielsweise RP 18 durchgesetzt Zur Derivatisierung wird beispielsweise L N Acetylcystein zusammen mit Phthaldialdehyd verwendet 177 Das dabei entstehende Diastereomerenpaar D L und L L hat unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften wodurch es dann auf einer konventionellen Saule getrennt und anschliessend detektiert werden kann Synthese Bearbeiten nbsp Das Hydantoinase Verfahren zur Produktion von D Aminosauren Die meisten proteinogenen L Aminosauren werden fermentativ hergestellt Fur D Aminosauren ist dieses mikrobiologische Verfahren nicht geeignet 178 Um den zunehmenden Bedarf an D Aminosauren zu decken wurden verschiedene Produktionsverfahren entwickelt Die klassischen chemischen Synthesen wie beispielsweise die Strecker Synthese liefern stets die Racemate der Aminosauren Aus diesen Gemischen konnen die einzelnen Aminosauren entweder aufwandig abgetrennt werden Racematspaltung oder man setzt die L Aminosaure enzymatisch mittels L Aminosauredesaminasen zur Ketocarbonsaure um die sich vergleichsweise leicht abtrennen lasst 179 180 Eleganter ist die D Aminosauresynthese uber substituierte Hydantoine Hydantoine lassen sich grosstechnisch nach der Bucherer Bergs Reaktion auch Bucherer Bergs Hydantoinsynthese genannt aus Aldehyden Kaliumcyanid und Ammoniumcarbonat produzieren Uber die Wahl des eingesetzten Aldehyds wird die entstehende Aminosaure bestimmt Das so produzierte Hydantoin kann im sogenannten Hydantoinase Verfahren zur D Aminosaure weiter umgesetzt werden Dieses Multi Enzymverfahren wurde von der Degussa heute Evonik Degussa entwickelt und besteht aus drei Reaktionsschritten Zunachst wird das racemische Hydantoin Derivat unter dem katalytischen Einfluss einer D Hydantoinase zur N Carbamoyl D Aminosaure hydrolysiert Im zweiten Schritt wird die N Carbamoyl D Aminosaure mit Hilfe einer D Carbamoylase zur enantiomerenreinen Aminosaure weiter hydrolysiert Im dritten Schritt wird das bei der Synthese nicht umgesetzte Enantiomer des Hydantoin Derivates chemisch oder enzymatisch racemisiert Die chemische Racemisierung erfolgt bei pH Werten gt 8 und kann durch den Zusatz einer Racemase deutlich beschleunigt werden Im Vergleich zu anderen Verfahren werden beim Hydantoinase Verfahren ausgehend vom Racemat enantiomerenreine Aminosauren mit theoretischen Ausbeuten von bis zu 100 produziert 181 Verwendung Bearbeiten nbsp Die Strukturformel von Cetrorelix Dieses Dekapeptid enthalt funf D Aminosauren und wird unter anderem in der Reproduktionsmedizin als Arzneimittel eingesetzt Der weltweite Bedarf an D Aminosauren ist uber die letzten Jahre kontinuierlich gestiegen Fur das Jahr 2017 wird eine Marktgrosse von etwa 3 7 Mrd US Dollar prognostiziert 182 D Aminosauren finden sich als wichtige Bausteine beispielsweise in Sussstoffen in Insektiziden in Kosmetika und vor allem in einer Vielzahl von peptidischen Arzneimitteln die ein wesentlicher Wachstumstreiber fur die Marktentwicklung sind 183 So werden jahrlich mehrere tausend Tonnen an D 4 Hydroxyphenylglycin und D Phenylglycin zur Synthese von Penicillinen beispielsweise Amoxicillin und Cephalosporinen beispielsweise Cefaclor benotigt 184 D Aminosauren erhohen nicht nur in den Zellwanden von Bakterien die Stabilitat gegenuber einem proteolytischen Abbau auch der gezielte Einbau in Arzneimittel erhoht deren Stabilitat speziell bei der oralen Einnahme Die Anderung der Anordnung der funktionellen Gruppen Konformation bietet zudem beim Molekulaufbau einen weiteren Freiheitsgrad in der Gestaltung der Molekulstruktur die zu verbesserten Wirkstoffeigenschaften fuhren kann 184 Der in der Reproduktionsmedizin eingesetzte Gonadorelin Inhibitor Cetrorelix ein GnRH Analogon besteht beispielsweise aus zehn Aminosauren von denen funf in der D Konfiguration vorliegen 185 186 Cetrorelix wird vollsynthetisch aus den einzelnen Aminosauren aufgebaut Auch andere GnRH Analoga wie Leuprorelin Buserelin Degarelix Histrelin Nafarelin oder Abarelix enthalten mindestens eine D Aminosaure Das zur Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendete Tadalafil besser bekannt unter dem Markennamen Cialis wird bei der Synthese aus D Tryptophan aufgebaut 187 Das Antidiabetikum Nateglinid aus der Gruppe der Glinide wird aus D Phenylalanin und cis 4 Isopropyl cyclohexan carbonsaure hergestellt Phenylalanin wird seit den 1970er Jahren als Antidepressivum verwendet 188 Zum Einsatz als Arzneimittel kommt das kostengunstige Racemat Ein wesentlicher Teil der antidepressiven und schmerzstillenden Wirkung geht dabei vom D Phenylalanin aus das im Vergleich zum L Phenylalanin nicht zu stimmungsverbesserndem L Tyrosin L DOPA oder Noradrenalin verstoffwechselt wird sondern primar das Enzym Enkephalinase hemmt 189 Durch die Blockade der Enkephalinase wird der Blutspiegel an Enkephalinen im Blut erhoht was den ebenfalls zu beobachtenden schmerzstillenden Effekt hervorruft Im weiteren Verlauf wird das D Phenylalanin dann vor allem zu Phenylethylamin verstoffwechselt 190 191 Das unter anderem zur Bekampfung der Varroamilbe zugelassene Insektizid Fluvalinat 192 aus der Gruppe der Pyrethroide wird aus D Valin hergestellt D Alanin ist ein Bestandteil des Sussstoffes Alitam Weiterfuhrende Literatur BearbeitenRyuichi Konno Hans Bruckner Antimo D Aniello George Fisher Noriko Fujii Hiroshi Homma D amino acids a new frontier in amino acids and protein research practical methods and protocols Nova Science Publishers 2007 ISBN 1 60021 075 9 629 S Loredano Pollegioni Stefano Servi Hrsg Unnatural Amino Acids Humana Press 2011 ISBN 1 61779 330 2 409 S Gyula Palyi Luciano Caglioti Claudia Zucchi Hrsg Advances in BioChirality Elsevier 1999 ISBN 0 08 043404 5 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche Weblinks BearbeitenDie D und die L Form der Aminosauren Hanka Symmank Funktionelle und strukturelle Charakterisierung bakterieller Peptidsynthetasen Fachbereich Biologie Chemie Pharmazie Freie Universitat Berlin Mai 2002Einzelnachweise Bearbeiten a b Hans Dieter Belitz Werner Grosch Peter Schieberle Lehrbuch der Lebensmittelchemie 5 Auflage Springer Verlag 2001 ISBN 3 540 41096 1 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche a b c d Uwe Meierhenrich Amino Acids and the Asymmetry of Life Caught in the Act of Formation Springer 2008 ISBN 3 540 76885 8 S 53 54 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche V S Lamzin Z Dauter K S Wilson How nature deals with stereoisomers In Current opinion in structural biology Band 5 Nummer 6 Dezember 1995 S 830 836 PMID 8749373 Review S A Fuchs R Berger u a D amino acids in the central nervous system in health and disease In Molecular Genetics and Metabolism Band 85 Nummer 3 Juli 2005 S 168 180 doi 10 1016 j ymgme 2005 03 003 PMID 15979028 Review G F Joyce G M Visser u a Chiral selection in poly C directed synthesis of oligo G In Nature Band 310 Nummer 5978 1984 Aug 16 22 S 602 604 PMID 6462250 V V Avetisov V I Goldanskii Homochirality and stereospecific activity evolutionary aspects In Bio Systems Band 25 Nummer 3 1991 S 141 149 PMID 1912384 N Fujii T Saito Homochirality and life In Chemical record Band 4 Nummer 5 2004 S 267 278 doi 10 1002 tcr 20020 PMID 15543607 Review W A Bonner Experimental evidence for beta decay as a source of chirality by enantiomer analysis In Origins of life Band 14 Nummer 1 4 1984 S 383 390 PMID 11536584 Review W A Bonner Parity violation and the evolution of biomolecular homochirality In Chirality Band 12 Nummer 3 Marz 2000 S 114 126 doi 10 1002 SICI 1520 636X 2000 12 3 lt 114 AID CHIR3 gt 3 0 CO 2 N PMID 10689289 Review J R Cronin S Pizzarello Enantiomeric excesses in meteoritic amino acids In Science Band 275 Nummer 5302 Februar 1997 S 951 955 PMID 9020072 S Pizzarello M Zolensky K A Turk Nonracemic isovaline in the Murchison meteorite chiral distribution and mineral association In Geochimica et Cosmochimica Acta Band 67 Nummer 8 2003 S 1589 1595 doi 10 1016 S0016 7037 02 01283 8 P Schmitt Kopplin Z Gabelica u a High molecular diversity of extraterrestrial organic matter in Murchison meteorite revealed 40 years after its fall In PNAS Band 107 Nummer 7 Februar 2010 S 2763 2768 doi 10 1073 pnas 0912157107 PMID 20160129 PMC 2840304 freier Volltext D P Glavin J P Dworkin Enrichment of the amino acid L isovaline by aqueous alteration on CI and CM meteorite parent bodies In PNAS Band 106 Nummer 14 April 2009 S 5487 5492 doi 10 1073 pnas 0811618106 PMID 19289826 PMC 2667035 freier Volltext P W Lucas J H Hough u a UV circular polarisation in star formation regions the origin of homochirality In Origins of life and evolution of the biosphere Band 35 Nummer 1 Februar 2005 S 29 60 PMID 15889649 a b T Carell 1 2 Vorlage Toter Link www cup uni muenchen de Vorlesung Stereochemie Seite nicht mehr abrufbar Suche in Webarchiven Kapitel 9 Racemisierungen LMU Munchen S 150 Elizabeth R Neswald Thermodynamik als kultureller Kampfplatz zur Faszinationsgeschichte der Entropie 1850 1915 Rombach 2003 ISBN 3 7930 9448 0 S 335 A S Kekule Ach wie gut dass niemand weiss In Tagesspiegel Vom 12 Januar 2011 T Ogino H Ogino Application to forensic odontology of aspartic acid racemization in unerupted and supernumerary teeth In Journal of dental research Band 67 Nummer 10 Oktober 1988 S 1319 1322 PMID 3170888 T Ogino H Ogino B Nagy Application of aspartic acid racemization to forensic odontology post mortem designation of age at death In Forensic science international Band 29 Nummer 3 4 1985 S 259 267 PMID 4076954 S Ohtani T Yamamoto Strategy for the estimation of chronological age using the aspartic acid racemization method with special reference to coefficient of correlation between D L ratios and ages In Journal of forensic sciences Band 50 Nummer 5 2005 S 1020 1027 PMID 16225206 Review J L Bada B Herrmann u a Amino acid racemization in bone and the boiling of the German Emperor Lothar I In Applied Geochemistry Band 4 Nummer 3 1989 S 325 327 doi 10 1016 0883 2927 89 90036 X a b Chris McManus Right Hand Left Hand The Origins of Asymmetry in Brains Bodies Atoms and Cultures Harvard University Press 2004 ISBN 0 674 01613 0 S 130 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche P M Masters M Friedman Racemization of amino acids in alkali treated food proteins In Journal of agricultural and food chemistry Band 27 Nummer 3 1979 May Jun S 507 511 PMID 447924 J L Bada Kinetics of racemization of amino acids as a function of pH In Journal of the American Chemical Society Band 94 Nummer 4 Februar 1972 S 1371 1373 PMID 5060280 H Frank W Woiwode u a Determination of the rate of acidic catalyzed racemization of protein amino acids In Liebigs Ann Chem Nummer 3 1981 S 354 365 doi 10 1002 jlac 198119810303 T Geiger S Clarke Deamidation isomerization and racemization at asparaginyl and aspartyl residues in peptides Succinimide linked reactions that contribute to protein degradation In The Journal of biological chemistry Band 262 Nummer 2 Januar 1987 S 785 794 PMID 3805008 a b c d e f g Thorsten Erbe Die Quantifizierung von Aminosaurenisomeren in Lebensmitteln mittels chiraler Gaschromatographie Massenspektrometrie im Hinblick auf die Relevanz und die Entstehungsmechanismen von D Aminosauren Dissertation Justus Liebig Universitat Giessen 1999 urn nbn de hebis 26 opus 2155 Volltext A Paquet M Ching Yung Racemization assessment in alkali treated dietary proteins using high performance liquid chromatography In Nutrition Research Band 9 Nummer 9 1989 S 1053 1065 doi 10 1016 S0271 5317 89 80066 1 a b c M Friedman Chemistry nutrition and microbiology of D amino acids In Journal of agricultural and food chemistry Band 47 Nummer 9 September 1999 S 3457 3479 PMID 10552672 Review J P Richard T L Amyes Proton transfer at carbon In Current opinion in chemical biology Band 5 Nummer 6 Dezember 2001 S 626 633 PMID 11738171 Review J P Richard T L Amyes On the importance of being zwitterionic enzymatic catalysis of decarboxylation and deprotonation of cationic carbon In Bioorganic Chemistry Band 32 Nummer 5 Oktober 2004 S 354 366 doi 10 1016 j bioorg 2004 05 002 PMID 15381401 Review a b c d Daniel Bjorn Stein Substratspezifitat und Funktionalitat von Epimerisierungsdomanen in der nichtribosomalen Peptidsynthese Dissertation Philipps Universitat Marburg 2006 S 29 S Glavas M E Tanner Active site residues of glutamate racemase In Biochemistry Band 40 Nummer 21 Mai 2001 S 6199 6204 PMID 11371180 L M Fisher J G Belasco u a Energetics of proline racemase transition state fractionation factors for the two protons involved in the catalytic steps In Biochemistry Band 25 Nummer 9 Mai 1986 S 2543 2551 PMID 3521738 Geoffrey Zubay Origins of Life On Earth and in the Cosmos Academic Press 2000 ISBN 0 12 781910 X S 296 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche a b c J J Corrigan D amino acids in animals In Science Band 164 Nummer 3876 April 1969 S 142 149 PMID 5774186 E Abderhalden Fermentforschung Band 16 17 S Hirzel 1942 S 301 H A Krebs Untersuchungen uber den Stoffwechsel der Aminosauren im Tierkorper In Hoppe Seyler s Zeitschrift fur physiologische Chemie Band 217 1933 S 191 a b H A Krebs Metabolism of amino acids Deamination of amino acids In The Biochemical journal Band 29 Nummer 7 Juli 1935 S 1620 1644 PMID 16745832 PMC 1266672 freier Volltext a b H Blaschko J Hawkins D Amino acid oxidase in the molluscan liver In The Biochemical journal Band 52 Nummer 2 Oktober 1952 S 306 310 PMID 13018226 PMC 1197987 freier Volltext F Ehrlich Uber asymmetrische und symmetrische Einwirkung von Hefe auf Racemverbindungen naturlich vorkommender Aminosauren In Biochem Z 63 1914 S 379 401 E O von Lippmann Ueber das Vorkommen von Leucin und Tyrosin in der Rubenmelasse In Ber Dtsch Chem Ges Band 17 1994 S 2835 2840 doi 10 1002 cber 188401702243 S Fraenkel H Gallia A Liebster S Rosen Uber die Produkte prolongierter tryptischer Verdauung des Caseins In Biochem Z Band 145 1924 S 225 241 E Winterstein C Reuter und R Korolew Ueber die chemische Zusammensetzung einiger Pilze und uber die bei der Autolyse derselben auftretenden Produkte In Landw Versuchsstat LXXIX LXX 1913 S 541 562 J H Birkinshaw H Raistrick G Smith Studies in the biochemistry of micro organisms Fumaryl dl alanine fumaromono dl alanide a metabolic product of Penicillium resticulosum sp nov In The Biochemical journal Band 36 Nummer 10 12 Dezember 1942 S 829 835 PMID 16747516 PMC 1266878 freier Volltext T Robinson D amino acids in higher plants In Life sciences Band 19 Nummer 8 Oktober 1976 S 1097 1102 PMID 792607 Review J L Frahn R J Illman The occurrence of D alanine and D alanyl D alanine in Phalaris tuberosa In Phytochem Band 14 1975 S 1464 1465 doi 10 1016 S0031 9422 00 98674 6 Y Gogami K Ito u a Occurrence of D serine in rice and characterization of rice serine racemase In Phytochemistry Band 70 Nummer 3 Februar 2009 S 380 387 doi 10 1016 j phytochem 2009 01 003 PMID 19249065 T Ogawa M Fukuda K Sasaoka Occurrence of N malonyl D alanine in pea seedlings In Biochimica et Biophysica Acta Band 297 Nummer 1 Januar 1973 S 60 69 PMID 4144329 H Bruckner S Haasmann A Friedrich Quantification of D amino acids in human urine using GC MS and HPLC In Amino Acids Band 6 1994 S 205 211 doi 10 1007 BF00805848 E E Snell B M Guirard Some Interrelationships of Pyridoxine Alanine and Glycine in Their Effect on Certain Lactic Acid Bacteria In PNAS Band 29 Nummer 2 1943 S 66 73 PMID 16588604 PMC 1078561 freier Volltext J Olivard E E Snell Growth and enzymatic activities of vitamin B6 analogues I D Alanine synthesis In The Journal of biological chemistry Band 213 Nummer 1 Marz 1955 S 203 214 PMID 14353919 PMC 1078561 freier Volltext E E Snell The vitamin B6 group VII Replacement of vitamin B6 for some microorganisms by d alanine and an unidentified factor from casein In J Biol Chem Band 158 1945 S 497 503 Albert Gossauer Struktur und Reaktivitat der Biomolekule John Wiley amp Sons 2003 ISBN 3 906390 29 2 S 347 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche W A Wood I C Gunsalus D Alanine formation a racemase in Streptococcus faecalis In The Journal of biological chemistry Band 190 Nummer 1 Mai 1951 S 403 416 PMID 14841188 J Ju H Misono K Ohnishi Directed evolution of bacterial alanine racemases with higher expression level In Journal of bioscience and bioengineering Band 100 Nummer 3 September 2005 S 246 254 doi 10 1263 jbb 100 246 PMID 16243272 R J Thompson H G Bouwer u a Pathogenicity and immunogenicity of a Listeria monocytogenes strain that requires D alanine for growth In Infection and immunity Band 66 Nummer 8 August 1998 S 3552 3561 PMID 9673233 PMC 108386 freier Volltext D Billot Klein L Gutmann u a Modification of peptidoglycan precursors is a common feature of the low level vancomycin resistant VANB type Enterococcus D366 and of the naturally glycopeptide resistant species Lactobacillus casei Pediococcus pentosaceus Leuconostoc mesenteroides and Enterococcus gallinarum In Journal of bacteriology Band 176 Nummer 8 April 1994 S 2398 2405 PMID 8157610 PMC 205365 freier Volltext P E Reynolds H A Snaith u a Analysis of peptidoglycan precursors in vancomycin resistant Enterococcus gallinarum BM4174 In The Biochemical journal Band 301 Juli 1994 S 5 8 PMID 8037690 PMC 1137133 freier Volltext C A Arias M Martin Martinez u a Characterization and modelling of VanT a novel membrane bound serine racemase from vancomycin resistant Enterococcus gallinarum BM4174 In Molecular microbiology Band 31 Nummer 6 Marz 1999 S 1653 1664 PMID 10209740 a b Norma Christine Stabler Untersuchungen zur Bildung von D Aminosauren mit Corynebacterium glutamicum Dissertation Heinrich Heine Universitat Dusseldorf 2010 S 7 M F Freeman C Gurgui u a Metagenome Mining Reveals Polytheonamides as Posttranslationally Modified Ribosomal Peptides In Science elektronische Veroffentlichung vor dem Druck September 2012 doi 10 1126 science 1226121 PMID 22983711 T Hamada S Matsunaga u a Solution structure of polytheonamide B a highly cytotoxic nonribosomal polypeptide from marine sponge In Journal of the American Chemical Society Band 132 Nummer 37 September 2010 S 12941 12945 doi 10 1021 ja104616z PMID 20795624 D Ackermann M Mohr Uber stickstoffhaltige Bestandteile der Leber des Haifisches Acanthias vulgaris In Z Biol Band 98 Nummer 37 1937 S 26 L R Lyle J W Jutila D amino acid oxidase induction in the kidneys of germ free mice In Journal of bacteriology Band 96 Nummer 3 September 1968 S 606 608 PMID 4389707 PMC 252348 freier Volltext J L Auclair R L Patton On the occurrence of D Alanine in the haemolymph of the milkweed bug Oncopeltus fasciatus In Revue canadienne de biologie Band 9 Nummer 1 April 1950 S 3 8 PMID 15417891 a b Gianluca Molla Luciano Piubelli u a Enzymatic Detection of D Amino Acids In Loredano Pollegioni Stefano Servi Hrsg Unnatural Amino Acids Band 794 2012 ISBN 978 1 61779 330 1 S 273 289 doi 10 1007 978 1 61779 331 8 18 N G Srinivasan J J Corrigan A Meister Biosynthesis of D Serine in the silkworm Bombyx mori PDF 665 kB In The Journal of biological chemistry Band 240 Februar 1965 S 796 800 PMID 14275137 J J Corrigan N G Srinivasan The occurrence of certain D amino acids in insects In Biochemistry Band 5 Nummer 4 April 1966 S 1185 1190 PMID 5958195 Y Nagata K Yamamoto u a The presence of free D alanine D proline and D serine in mice In Biochimica et Biophysica Acta Band 1115 Nummer 3 Januar 1992 S 208 211 PMID 1346751 P Melchiorri L Negri The dermorphin peptide family In General pharmacology Band 27 Nummer 7 Oktober 1996 S 1099 1107 PMID 8981054 Review A Anastasi V Erspamer J M Cei Isolatioan and amino acid sequence of physalaemin the main active polypeptide of the skin of Physalaemus fuscumaculatus In Archives of biochemistry and biophysics Band 108 November 1964 S 341 348 PMID 14240587 Rebecca Jo Jackway Biologically Active Peptides from Australian Amphibians PhD Thesis University of Adelaide 2008 S 165 wortlich At this time there is no conclusive evidence for the occurance of D amino acids in the proteins of plants and animals Alton Meister Biochemistry of the amino acids Academic Press 1965 M Broccardo V Erspamer u a Pharmacological data on dermorphins a new class of potent opioid peptides from amphibian skin In British journal of pharmacology Band 73 Nummer 3 Juli 1981 S 625 631 PMID 7195758 PMC 2071698 freier Volltext V Erspamer P Melchiorri u a Deltorphins a family of naturally occurring peptides with high affinity and selectivity for delta opioid binding sites In PNAS Band 86 Nummer 13 Juli 1989 S 5188 5192 PMID 2544892 PMC 297583 freier Volltext M Amiche A Delfour P Nicolas Opiod peptides from frog skin In Pierre Jolles Hrsg D Amino Acids in Sequences of Secreted Peptides of Multicellular Organisms Springer 1998 ISBN 3 7643 5814 9 S 57 72 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche L H Lazarus M Attila The toad ugly and venomous wears yet a precious jewel in his skin In Progress in neurobiology Band 41 Nummer 4 Oktober 1993 S 473 507 PMID 8210414 Review G Kreil Peptides containing a D amino acid from frogs and molluscs In The Journal of biological chemistry Band 269 Nummer 15 April 1994 S 10967 10970 PMID 8157620 Review S D Heck W S Faraci u a Posttranslational amino acid epimerization enzyme catalyzed isomerization of amino acid residues in peptide chains In PNAS Band 93 Nummer 9 April 1996 S 4036 4039 PMID 8633012 PMC 39482 freier Volltext R Liardon R Jost Racemization of free and protein bound amino acids in strong mineral acid In International journal of peptide and protein research Band 18 Nummer 5 November 1981 S 500 505 PMID 7341532 H Bruckner T Westhauser H Godel Liquid chromatographic determination of D and L amino acids by derivatization with o phthaldialdehyde and N isobutyryl L cysteine Applications with reference to the analysis of peptidic antibiotics toxins drugs and pharmaceutically used amino acids In Journal of chromatography A Band 711 Nummer 1 September 1995 S 201 215 PMID 7496491 R H Buck K Krummen High performance liquid chromatographic determination of enantiomeric amino acids and amino alcohols after derivatization with o phthaldialdehyde and various chiral mercaptans Application to peptide hydrolysates In Journal of chromatography Band 387 Januar 1987 S 255 265 PMID 3558624 A Hashimoto T Nishikawa u a The presence of free D serine in rat brain In FEBS letters Band 296 Nummer 1 Januar 1992 S 33 36 PMID 1730289 a b N W Kleckner R Dingledine Requirement for glycine in activation of NMDA receptors expressed in Xenopus oocytes In Science Band 241 Nummer 4867 August 1988 S 835 837 PMID 2841759 a b H Wolosker S Blackshaw S H Snyder Serine racemase a glial enzyme synthesizing D serine to regulate glutamate N methyl D aspartate neurotransmission In PNAS Band 96 Nummer 23 November 1999 S 13409 13414 PMID 10557334 PMC 23961 freier Volltext H Wolosker E Dumin u a D amino acids in the brain D serine in neurotransmission and neurodegeneration In The FEBS journal Band 275 Nummer 14 Juli 2008 S 3514 3526 doi 10 1111 j 1742 4658 2008 06515 x PMID 18564180 Review S Sacchi M Bernasconi u a pLG72 modulates intracellular D serine levels through its interaction with D amino acid oxidase effect on schizophrenia susceptibility In The Journal of biological chemistry Band 283 Nummer 32 2008 S 22244 22256 doi 10 1074 jbc M709153200 PMID 18544534 H J Ryu J E Kim u a Potential roles of D serine and serine racemase in experimental temporal lobe epilepsy In Journal of neuroscience research Band 88 Nummer 11 2010 S 2469 2482 doi 10 1002 jnr 22415 PMID 20623543 S A Fuchs R Berger T J de Koning D serine the right or wrong isoform In Brain research Band 1401 Juli 2011 S 104 117 doi 10 1016 j brainres 2011 05 039 PMID 21676380 Review Julia Scharlau Untersuchungen zur Auswirkung von adoleszenter chronischer Cannabinoidbehandlung an einem Mausmodell der Schizophrenie Dissertation Friedrich Wilhelms Universitat Bonn 2012 urn nbn de hbz 5n 28406 S 16 E Kartvelishvily M Shleper u a Neuron derived D serine release provides a novel means to activate N methyl D aspartate receptors In The Journal of biological chemistry Band 281 Nummer 20 Mai 2006 S 14151 14162 doi 10 1074 jbc M512927200 PMID 16551623 K Miya R Inoue u a Serine racemase is predominantly localized in neurons in mouse brain In The Journal of comparative neurology Band 510 Nummer 6 Oktober 2008 S 641 654 doi 10 1002 cne 21822 PMID 18698599 L Pollegioni S Sacchi Metabolism of the neuromodulator D serine In Cellular and molecular life sciences Band 67 Nummer 14 Juli 2010 S 2387 2404 doi 10 1007 s00018 010 0307 9 PMID 20195697 Review J T Kantrowitz D C Javitt N methyl d aspartate NMDA receptor dysfunction or dysregulation the final common pathway on the road to schizophrenia In Brain research bulletin Band 83 Nummer 3 4 September 2010 S 108 121 doi 10 1016 j brainresbull 2010 04 006 PMID 20417696 PMC 2941541 freier Volltext Review J T Coyle Glutamate and schizophrenia beyond the dopamine hypothesis In Cellular and molecular neurobiology Band 26 Nummer 4 6 2006 Jul Aug S 365 384 doi 10 1007 s10571 006 9062 8 PMID 16773445 Review I Chumakov M Blumenfeld u a Genetic and physiological data implicating the new human gene G72 and the gene for D amino acid oxidase in schizophrenia In PNAS Band 99 Nummer 21 Oktober 2002 S 13675 13680 doi 10 1073 pnas 182412499 PMID 12364586 PMC 129739 freier Volltext A Corvin K A McGhee u a Evidence for association and epistasis at the DAOA G30 and D amino acid oxidase loci in an Irish schizophrenia sample In American journal of medical genetics Band 144B Nummer 7 Oktober 2007 S 949 953 doi 10 1002 ajmg b 30452 PMID 17492767 T Ohnuma N Shibata u a Association analysis of glycine and serine related genes in a Japanese population of patients with schizophrenia In Progress in neuro psychopharmacology amp biological psychiatry Band 33 Nummer 3 April 2009 S 511 518 doi 10 1016 j pnpbp 2009 02 004 PMID 19223009 K Hashimoto T Fukushima u a Decreased serum levels of D serine in patients with schizophrenia evidence in support of the N methyl D aspartate receptor hypofunction hypothesis of schizophrenia In Archives of general psychiatry Band 60 Nummer 6 Juni 2003 S 572 576 doi 10 1001 archpsyc 60 6 572 PMID 12796220 I Bendikov C Nadri u a A CSF and postmortem brain study of D serine metabolic parameters in schizophrenia In Schizophrenia research Band 90 Nummer 1 3 Februar 2007 S 41 51 doi 10 1016 j schres 2006 10 010 PMID 17156977 K Hashimoto G Engberg u a Reduced D serine to total serine ratio in the cerebrospinal fluid of drug naive schizophrenic patients In Progress in neuro psychopharmacology amp biological psychiatry Band 29 Nummer 5 Juni 2005 S 767 769 doi 10 1016 j pnpbp 2005 04 023 PMID 15939521 L Verrall M Walker u a d Amino acid oxidase and serine racemase in human brain normal distribution and altered expression in schizophrenia In The European journal of neuroscience Band 26 Nummer 6 September 2007 S 1657 1669 doi 10 1111 j 1460 9568 2007 05769 x PMID 17880399 PMC 2121142 freier Volltext L Verrall P W Burnet u a The neurobiology of D amino acid oxidase and its involvement in schizophrenia In Molecular psychiatry Band 15 Nummer 2 Februar 2010 S 122 137 doi 10 1038 mp 2009 99 PMID 19786963 PMC 2811712 freier Volltext Review R Kapoor K S Lim u a Preliminary evidence for a link between schizophrenia and NMDA glycine site receptor ligand metabolic enzymes d amino acid oxidase DAAO and kynurenine aminotransferase 1 KAT 1 In Brain research Band 1106 Nummer 1 August 2006 S 205 210 doi 10 1016 j brainres 2006 05 082 PMID 16828464 C Madeira M E Freitas u a Increased brain D amino acid oxidase DAAO activity in schizophrenia In Schizophrenia research Band 101 Nummer 1 3 April 2008 S 76 83 doi 10 1016 j schres 2008 02 002 PMID 18378121 J T Coyle G Tsai D C Goff Ionotropic glutamate receptors as therapeutic targets in schizophrenia In Current drug targets Band 1 Nummer 2 April 2002 S 183 189 PMID 12769626 Review G Tsai P Yang u a D serine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia In Biological psychiatry Band 44 Nummer 11 Dezember 1998 S 1081 1089 PMID 9836012 H J Tuominen J Tiihonen K Wahlbeck Glutamatergic drugs for schizophrenia In Cochrane database of systematic reviews Online Nummer 2 2006 S CD003730 doi 10 1002 14651858 CD003730 pub2 PMID 16625590 Review D V Ferraris T Tsukamoto Recent advances in the discovery of D amino acid oxidase inhibitors and their therapeutic utility in schizophrenia In Current pharmaceutical design Band 17 Nummer 2 2011 S 103 111 PMID 21361869 Review C A Strick C Li u a Modulation of NMDA receptor function by inhibition of D amino acid oxidase in rodent brain In Neuropharmacology Band 61 Nummer 5 6 2011 Oct Nov S 1001 1015 doi 10 1016 j neuropharm 2011 06 029 PMID 21763704 T Sparey P Abeywickrema u a The discovery of fused pyrrole carboxylic acids as novel potent D amino acid oxidase DAO inhibitors In Bioorganic amp medicinal chemistry letters Band 18 Nummer 11 Juni 2008 S 3386 3391 doi 10 1016 j bmcl 2008 04 020 PMID 18455394 Berry JF Ferraris DV Duvall B et al Synthesis and SAR of 1 hydroxy 1H benzo d imidazol 2 3H ones as Inhibitors of D Amino Acid Oxidase In ACS Med Chem Lett 3 Jahrgang Nr 10 2012 S 839 843 doi 10 1021 ml300212a PMID 23243487 Sacchi S Rosini E Pollegioni L Molla G D Amino Acid Oxidase Inhibitors as a Novel Class of Drugs for Schizophrenia Therapy In Curr Pharm Des 2012 PMID 23116391 Paul P de Belleroche J The role of D amino acids in amyotrophic lateral sclerosis pathogenesis a review In Amino Acids 43 Jahrgang Nr 5 2012 S 1823 1831 doi 10 1007 s00726 012 1385 9 PMID 22890612 Sasabe J Chiba T Yamada M et al D serine is a key determinant of glutamate toxicity in amyotrophic lateral sclerosis In EMBO J 26 Jahrgang Nr 18 2007 S 4149 4159 doi 10 1038 sj emboj 7601840 PMID 17762863 PMC 2230675 freier Volltext D S Dunlop A Neidle u a The presence of free D aspartic acid in rodents and man In Biochemical and biophysical research communications Band 141 Nummer 1 November 1986 S 27 32 PMID 3801000 H Wolosker A D Aniello S H Snyder D aspartate disposition in neuronal and endocrine tissues ontogeny biosynthesis and release In Neuroscience Band 100 Nummer 1 2000 S 183 189 PMID 10996468 M Katane H Homma D aspartate oxidase the sole catabolic enzyme acting on free D aspartate in mammals In Chemistry amp biodiversity Band 7 Nummer 6 Juni 2010 S 1435 1449 doi 10 1002 cbdv 200900250 PMID 20564562 Review a b H Ohide Y Miyoshi u a D Amino acid metabolism in mammals biosynthesis degradation and analytical aspects of the metabolic study In Journal of chromatography B Band 879 Nummer 29 November 2011 S 3162 3168 doi 10 1016 j jchromb 2011 06 028 PMID 21757409 Review a b P M Kim X Duan u a Aspartate racemase generating neuronal D aspartate regulates adult neurogenesis In PNAS Band 107 Nummer 7 Februar 2010 S 3175 3179 doi 10 1073 pnas 0914706107 PMID 20133766 PMC 2840285 freier Volltext Y Mori K Aki u a UV B irradiation enhances the racemization and isomerizaiton of aspartyl residues and production of N carboxymethyl lysine CML in keratin of skin In Journal of chromatography B Band 879 Nummer 29 November 2011 S 3303 3309 doi 10 1016 j jchromb 2011 05 010 PMID 21636332 N Fujii Y Kaji u a Collapse of homochirality of amino acids in proteins from various tissues during aging In Chemistry amp biodiversity Band 7 Nummer 6 Juni 2010 S 1389 1397 doi 10 1002 cbdv 200900337 PMID 20564552 Review N Fujii D amino acid in elderly tissues In Biological amp pharmaceutical bulletin Band 28 Nummer 9 September 2005 S 1585 1589 PMID 16141520 Review Graham C Barrett Donald Trevor Elmore Amino Acids and Peptides Cambridge University Press 1998 ISBN 0 521 46292 4 S 15 16 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche S Ritz Timme M J Collins Racemization of aspartic acid in human proteins In Ageing research reviews Band 1 Nummer 1 Februar 2002 S 43 59 PMID 12039448 Review H Mori K Ishii u a Racemization its biological significance on neuropathogenesis of Alzheimer s disease In The Tohoku journal of experimental medicine Band 174 Nummer 3 November 1994 S 251 262 PMID 7761990 R Shapira G E Austin S S Mirra Neuritic plaque amyloid in Alzheimer s disease is highly racemized In Journal of neurochemistry Band 50 Nummer 1 Januar 1988 S 69 74 PMID 3121789 A E Roher J D Lowenson u a Structural alterations in the peptide backbone of beta amyloid core protein may account for its deposition and stability in Alzheimer s disease In The Journal of biological chemistry Band 268 Nummer 5 Februar 1993 S 3072 3083 PMID 8428986 a b T Tomiyama S Asano u a Racemization of Asp23 residue affects the aggregation properties of Alzheimer amyloid beta protein analogues In The Journal of biological chemistry Band 269 Nummer 14 April 1994 S 10205 10208 PMID 8144598 Patrick R Hof Charles V Mobbs Handbook of the Neuroscience of Aging Academic Press 2009 ISBN 0 12 374898 4 S 41 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche M L Moro M J Collins E Cappellini Alzheimer s disease and amyloid beta peptide deposition in the brain a matter of aging In Biochemical Society transactions Band 38 Nummer 2 April 2010 S 539 544 doi 10 1042 BST0380539 PMID 20298218 Review Gunter Westphal Gerhard Gerber Bodo Lipke Proteine Nutritive und funktionelle Eigenschaften Springer 2003 ISBN 3 540 00232 4 S 125 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche Gerhard G Habermehl Peter E Hammann u a Naturstoffchemie 3 Auflage Springer 2008 ISBN 3 540 73732 4 S 252 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche N J Benevenga R D Steele Adverse effects of excessive consumption of amino acids In Annual review of nutrition Band 4 1984 S 157 181 doi 10 1146 annurev nu 04 070184 001105 PMID 6235826 Review J Zagon L I Dehne K W Bogl D Amino acids in organisms and food In Nutr Res Band 14 1994 S 445 463 Werner Baltes Reinhard Matissek Lebensmittelchemie 7 Auflage Springer 2011 ISBN 3 642 16538 9 S 164 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche W Leuchtenberger K Huthmacher K Drauz Biotechnological production of amino acids and derivatives current status and prospects In Applied Microbiology and Biotechnology Band 69 Nummer 1 November 2005 S 1 8 doi 10 1007 s00253 005 0155 y PMID 16195792 Review F H Leibach V Ganapathy Peptide transporters in the intestine and the kidney In Annual review of nutrition Band 16 1996 S 99 119 doi 10 1146 annurev nu 16 070196 000531 PMID 8839921 Review a b c M Friedman Origin microbiology nutrition and pharmacology of D amino acids In Chemistry amp biodiversity Band 7 Nummer 6 2010 S 1491 1530 doi 10 1002 cbdv 200900225 PMID 20564567 Review W Heine K Wutzke U Drescher D amino acid utilization in infants measured with the 15N tracer technique In Clinical nutrition Band 2 Nummer 1 April 1983 S 31 35 PMID 16829405 M Friedman R Liardon Racemization kinetics of amino acid residues in alkali treated soybean proteins In J Agric Food Chem Band 33 1985 S 666 672 J C Crawhall D F Elliott A note on the racemization of serine In The Biochemical journal Band 48 Nummer 2 Februar 1951 S 237 238 PMID 14820833 PMC 1275510 freier Volltext M Lupke H Bruckner Gas chromatographic evaluation of amino acid epimerisation in the course of gelatin manufacturing and processing In Zeitschrift fur Lebensmitteluntersuchung und Forschung A Band 206 Nummer 5 1998 S 323 328 doi 10 1007 s002170050266 Ernahrungsbericht 1996 Deutsche Gesellschaft fur Ernahrung 1996 ISBN 3 921606 33 0 S 149 a b c Johannes Friedrich Diehl Chemie in Lebensmitteln John Wiley amp Sons 2012 ISBN 3 527 66084 4 S 95 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche H Lapierre G Holtrop u a Is D methionine bioavailable to the dairy cow In Journal of dairy science Band 95 Nummer 1 Januar 2012 S 353 362 doi 10 3168 jds 2011 4553 PMID 22192214 W H Fishman C Artom Serine injury In J Biol Chem Band 145 1942 S 345 346 R P Morehead C Artom W H Fishman The nephrotoxic action of serine In Proceedings American Federation for Clinical Research Band 2 1945 S 81 PMID 20275626 F A Carone C E Ganote D serine nephrotoxicity The nature of proteinuria glucosuria and aminoaciduria in acute tubular necrosis In Archives of pathology Band 99 Nummer 12 Dezember 1975 S 658 662 PMID 1203037 R E Williams E A Lock D serine induced nephrotoxicity possible interaction with tyrosine metabolism In Toxicology Band 201 Nummer 1 3 September 2004 S 231 238 doi 10 1016 j tox 2004 05 001 PMID 15297036 D R Peterson F A Carone Renal regeneration following d serine induced acute tubular necrosis In The Anatomical record Band 193 Nummer 3 Marz 1979 S 383 388 doi 10 1002 ar 1091930305 PMID 426302 C E Ganote D R Peterson F A Carone The nature of D serine induced nephrotoxicity In The American journal of pathology Band 77 Nummer 2 November 1974 S 269 282 PMID 4447130 PMC 1910915 freier Volltext M S Pilone L Pollegioni D amino acid oxidase as an industrial biocatalyst In Biocatalysis and Biotransformation Band 20 Nummer 3 2002 S 145 159 doi 10 1080 10242420290020679 A W Krug K Volker u a Why is D serine nephrotoxic and alpha aminoisobutyric acid protective Memento des Originals vom 16 Januar 2016 im Internet Archive nbsp Info Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht gepruft Bitte prufe Original und Archivlink gemass Anleitung und entferne dann diesen Hinweis 1 2 Vorlage Webachiv IABot ajprenal physiology org In American Journal of Physiology Renal physiology Band 293 Nummer 1 2007 S F382 F390 doi 10 1152 ajprenal 00441 2006 PMID 17429029 G Lubec C Wolf B Bartosch Aminoacid isomerisation and microwave exposure In Lancet Band 334 Nummer 8676 Dezember 1989 S 1392 1393 PMID 2574327 Karl S Kruszelnicki Microwaves damage food In ABC abcscience Vom 23 Marz 2006 W Segal Microwave heating of milk In Lancet Band 335 Nummer 8687 Februar 1990 S 470 PMID 1968186 Die Wirkung von mit Mikrowellen bestrahltem Wasser auf Pflanzen Abgerufen am 24 August 2012 Gefahrliche Mikrowellen Vom 24 Oktober 2008 abgerufen am 28 September 2012 P Fritz L I Dehne J Zagon K W Bogl Zur Frage der Aminosaureisomerisierung im Mikrowellenfeld Ergebnisse eines Modellversuches mit Standardlosungen In Zeitschrift fur Ernahrungswissenschaft Band 31 Nummer 3 1992 S 219 224 L I Dehne P Fritz Isomerisierung von Aminosauren durch Mikrowellenerhitzung In Bundesgesundheitsblatt Band 35 1992 S 463 464 P Sieber P Eberhardt P U Gallmann Heat treatment of milk in domestic microwave ovens In Int Dairy Journal Band 6 1996 S 231 246 doi 10 1016 0958 6946 95 00009 7 J Zagon L Dehne K W Bogl Isomerisierung von Aminosauren in Lebensmitteln Teil I Mechanismen und Verbreitung der Aminosaurenisomerisierung in Organismen und Lebensmitteln In Ernahrungs Umschau Band 38 1991 S 275 278 und 324 328 A Cherkin J L Davis M W Garman D Proline stereospecificity and sodium chloride dependence of lethal convulsant activity in the chick In Pharmacology biochemistry and behavior Band 8 Nummer 5 Mai 1978 S 623 625 PMID 674269 A Schieber H Bruckner u a Evaluation of D amino acid levels in rat by gas chromatography selected ion monitoring mass spectrometry no evidence for subacute toxicity of orally fed D proline and D aspartic acid In Journal of chromatography Band 691 Nummer 1 Marz 1997 S 1 12 PMID 9140753 S N Ali G O Toole M Tyler Milk bottle burns In The Journal of burn care amp rehabilitation Band 25 Nummer 5 2004 S 461 462 PMID 15353942 I A Jaffe K Altman P Merryman The antipyridoxine effect of penicillamine in man In The Journal of clinical investigation Band 43 Oktober 1964 S 1869 1873 doi 10 1172 JCI105060 PMID 14236210 PMC 289631 freier Volltext T N Schumacher L M Mayr u a Identification of D peptide ligands through mirror image phage display In Science Band 271 Nummer 5257 Marz 1996 S 1854 1857 PMID 8596952 Katja Wiesehan Identifizierung und Charakterisierung eines spezifischen Liganden fur das Alzheimer Amyloid b Peptid Ab PDF 11 1 MB Dissertation Universitat Bayreuth 2003 S 21 J M Manning S Moore Determination of D and L amino acids by ion exchange chromatography as L D and L L dipeptides In The Journal of biological chemistry Band 243 Nummer 21 November 1968 S 5591 5597 PMID 5699053 K Soda Microdetermination of D amino acids and D amino acid oxidase activity with 3 methyl 2 benzothiazolone hydrazone hydrochloride In Analytical biochemistry Band 25 Nummer 1 Oktober 1968 S 228 235 PMID 4387536 Jurgen Martens Kurt Gunther Maren Schickedanz Resolution of Optical Isomers by Thin Layer Chromatography Enantiomeric Purity of D Penicillamine In Archiv der Pharmazie 319 1986 S 461 doi 10 1002 ardp 19863190515 D L Kirschner T K Green Separation and sensitive detection of D amino acids in biological matrices In Journal of separation science Band 32 Nummer 13 Juli 2009 S 2305 2318 doi 10 1002 jssc 200900101 PMID 19569111 Review K Hamase A Morikawa u a Analysis of small amounts of D amino acids and the study of their physiological functions in mammals In Analytical sciences Band 25 Nummer 8 August 2009 S 961 968 PMID 19667471 Review Clarissa Dorothee Marzini Grenzen der quantitativen Enantiomeranalytik von alpha Aminosauren PDF 1 7 MB Dissertation Eberhard Karls Universitat Tubingen 2007 S 20 21 N Nimura T Kinoshita O Phthaldialdehyde N acetyl L cysteine as a chiral derivatization reagent for liquid chromatographic optical resolution of amino acid enantiomers and ist application to conventional amino acid analysis In Journal of Chromatography A Band 352 1986 S 169 177 doi 10 1016 S0021 9673 01 83377 X Birgit Geueke Neue Aminosaureoxidasen aus Rhodococcus opacus und Arthrobacter protophormiae Untersuchungen zur biochemischen Charakterisierung Klonierung und Expression PDF 9 1 MB Dissertation Heinrich Heine Universitat Dusseldorf 2002 S 1 E Takahashi M Furui u a D lysine production from L lysine by successive chemical racemization and microbial asymmetric degradation In Applied Microbiology and Biotechnology Band 47 Nummer 4 April 1997 S 347 351 PMID 9163947 K Isobe H Tamauchi u a A Simple Enzymatic Method for Production of a Wide Variety of D Amino Acids Using L Amino Acid Oxidase from Rhodococcus sp AIU Z 35 1 In Enzyme research Band 2010 2010 S 567210 doi 10 4061 2010 567210 PMID 21048866 PMC 2962901 freier Volltext Kerstin Ragnitz Immobilisierung und Stabilisierung der Hydantoinase und L N Carbamoylase aus Arthrobacter aurescens DSM 3747 PDF 997 kB Dissertation Universitat Stuttgart 2000 S 4 Global D Amino Acids Market to Reach 3 7 Billion by 2017 According to a New Report by Global Industry Analysts Inc Bei prweb com vom 25 August 2011 S Martinez Rodriguez A I Martinez Gomez u a Natural occurrence and industrial applications of D amino acids an overview In Chemistry amp biodiversity Band 7 Nummer 6 Juni 2010 S 1531 1548 doi 10 1002 cbdv 200900245 PMID 20564568 Review a b Markus Werner Klonierung der D Carbamoylase aus Arthrobacter crystallopoietes DSM 20117 Dissertation Universitat Stuttgart 2001 B Kutscher M Bernd Chemie und Molekularbiologie bei der Suche nach neuen LHRH Antagonisten In Angew Chem Band 109 Nummer 20 1997 S 2240 2254 doi 10 1002 ange 19971092005 T Beckers M Bernd u a Structure function studies of linear and cyclized peptide antagonists of the GnRH receptor In Biochemical and biophysical research communications Band 289 Nummer 3 Dezember 2001 S 653 663 doi 10 1006 bbrc 2001 5939 PMID 11726197 Alaa A M Abdel Aziz Yousif A Asiri u a Tadalafil Memento des Originals vom 24 Dezember 2012 im Internet Archive nbsp Info Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht gepruft Bitte prufe Original und Archivlink gemass Anleitung und entferne dann diesen Hinweis 1 2 Vorlage Webachiv IABot faculty ksu edu sa PDF 4 4 MB In Harry G Brittain Hrsg Profiles of Drug Substances Excipients and Related Methodology Academic Press 2011 ISBN 0 12 387702 4 S 287 329 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche E Fischer B Heller u a Therapy of depression by phenylalanine Preliminary note In Arzneimittel Forschung Band 25 Nummer 1 Januar 1975 S 132 PMID 1173765 S Ehrenpreis D phenylalanine and other enkephalinase inhibitors as pharmacological agents implications for some important therapeutic application In Substance and alcohol actions misuse Band 3 Nummer 4 1982 S 231 239 PMID 6301083 Mitchell Bebel Stargrove Jonathan Treasure Dwight L McKee Herb Nutrient and Drug Interactions Elsevier Health Sciences 2008 ISBN 0 323 02964 7 S 682 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche Phenylalanine University of Maryland Medical Center abgerufen am 21 September 2012 D L Williams A veterinary approach to the European honey bee Apis mellifera In Veterinary journal Band 160 Nummer 1 Juli 2000 S 61 73 doi 10 1053 tvjl 2000 0474 PMID 10950136 Review nbsp Dieser Artikel wurde am 5 Marz 2013 in dieser Version in die Liste der exzellenten Artikel aufgenommen Abgerufen von https de wikipedia org w index php title D Aminosauren amp oldid 238097039