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Beta Amyloid β Amyloid Aβ u a Amyloid beta 40 Aβ40 und Amyloid beta 42 Aβ42 sind Peptide die durch Zerschneiden des Amyl

Beta-Amyloid

β-Amyloid (Aβ, u. a. Amyloid-beta 40 (Aβ40) und Amyloid-beta 42 (Aβ42)) sind Peptide, die durch Zerschneiden des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) mit Hilfe der Enzyme Beta- und Gamma-Sekretase entstehen, wobei aber noch weitere Faktoren vorhanden sein müssen. Da insbesondere in senilen Plaques hauptsächlich N-terminal verkürzte Peptide gefunden werden (z. B. Aβ4-42, Aβ2-42), müssen weitere Proteasen involviert sein. Ihre biologische Funktion ist ungeklärt, es wurde jedoch vorgeschlagen, dass sie eine antimikrobielle Funktion haben. Aβ40 und Aβ42 gelten als neurotoxisch. Insbesondere die vom Aβ42 abstammenden Peptide habe eine starke Tendenz, sich aneinander zu lagern und dabei unterschiedlich große Aggregate zu bilden, die auch unlöslich sein können. Im normalen Stoffwechsel werden diese Peptide kontinuierlich erzeugt, lagern sich aber nicht ab. Beide Peptide sind als Ablagerungen in Gehirn und Blutgefäßen von Alzheimerkranken und Down-Syndrom-Patienten zu finden. Man nimmt daher an, dass eine Verhinderung dieser Ablagerungen (dazu gehören auch die senilen Plaques) die Symptome dieser Krankheiten verbessern würden. Des Weiteren finden sich derartige Ablagerungen in den Blutgefäßen von Menschen mit zerebraler Amyloidangiopathie, wo sie zum Schlaganfall führen können.

Beta-Amyloid
Stäbchen-/Bändermodell von Aβ42; nach PDB 1IYT
Masse/Länge Primärstruktur 40/42 Aminosäuren
Präkursor Amyloid-Precursor-Protein
Bezeichner
Gen-Name(n) Abeta40, Abeta42
Externe IDs
Transporter-Klassifikation
TCDB 1.C.50
Bezeichnung ABPP
Vorkommen
Homologie-Familie Beta-Amyloid
Übergeordnetes Taxon Wirbeltiere

Spaltung des APP durch α-, β- und γ-Sekretase(n)

In einer neuen Studie konnte gezeigt werden, dass Beta-Amyloid auch nach einem schweren Schädelhirntrauma im Gehirn abgelagert wird. Von den Ablagerungen ist interessanterweise nicht primär die Läsion betroffen, sondern andere Bereiche des Gehirns, vor allem das Striatum. Dort befinden sich auch bei Morbus Alzheimer häufig Veränderungen. Eine Verbindung zwischen einem schweren Schädelhirntrauma und einer späteren Demenz konnte jedoch noch nicht bewiesen werden.

Eine wissenschaftliche Studie hat ergeben, dass Amyloid-beta eine zentrale Funktion bei der Informationsverarbeitung im Gehirn hat. Eine bestimmte Menge des Proteins ist für die Übertragung von Informationen an Neuronen notwendig. Da die derzeitigen Forschungen zur Bekämpfung von Alzheimer hauptsächlich darauf ausgerichtet sind, Medikamente zu entwickeln, die Protein-Plaques abbauen, muss diese neue Erkenntnis miteinbezogen werden.

Gründe für erhöhte Aβ Mengen Bearbeiten

Weitere Faktoren für die Veränderungen von Aβ40/42 sind genetische Prädispositionen, wie

  • Veränderung des APP durch Mutation des APP-Gens (familiärer Alzheimer Typ 1)
  • Vorliegen von gewissen Allelen des Apolipoprotein E (familiärer Alzheimer Typ 2).
  • Veränderungen der gamma-Sekretase in ihren Präsenilin-Untereinheiten (Typ 3 und 4)
  • erhöhte Produktion des APP, wie beim Down-Syndrom

Diese seltenen Veränderungen am Genom können allein ausreichen, um Aβ in genügenden Mengen und damit auch Schäden entstehen zu lassen.

Darüber hinaus existieren ernährungsbedingte Risikofaktoren wie der Cholesterinspiegel: bei Cholesterinmangel bilden sich in vitro Beta-Amyloid-Peptide nicht. Damit zu tun hat möglicherweise, dass Aβ-Produktion ausschließlich in Lipid Rafts der Zellmembran stattfindet und dass diese Gebilde vornehmlich aus Cholesterin bestehen.

Es scheint allerdings weitere Risikofaktoren zu geben. Mehrere Arzneistoffe erhöhen die Aβ42-Produktion auf gefährliche Level in vitro und im Mausmodell. Verdächtigt werden spezifische Hemmer für die Cyclooxygenase 2 und gewisse Isoprenoide.

Toxizität Bearbeiten

Für den Mechanismus der Neurotoxizität der Peptide gibt es mehrere Erklärungsversuche. Zum einen könnten die Peptide Ionenkanäle in der Zellmembran der Neuronen bilden. Möglicherweise aber handelt es sich eher um kleine, aber zahlreiche Membrandefekte, die von Amyloiden verursacht werden und die für die Schädigungen verantwortlich sind.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, et al. (2010): The Alzheimer's Disease-Associated Amyloid β-Protein Is an Antimicrobial Peptide. PLoS ONE 5(3): e9505. doi:10.1371/journal.pone.0009505
  2. ↑ UniProt P05067
  3. Masters CL, Simms G, Weinman NA, Multhaup G, McDonald BL, Beyreuther K: Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82. Jahrgang, Nr. 12, Juni 1985, S. 4245–9, PMID 3159021, PMC 397973 (freier Volltext).
  4. Young T. Hong, Tonny Veenith, Deborah Dewar, Joanne G. Outtrim, Vaithianadan Mani, Claire Williams, Sally Pimlott, Peter J. A. Hutchinson, Adriana Tavares, Roberto Canales, Chester A. Mathis, William E. Klunk, Franklin I. Aigbirhio, Jonathan P. Coles, Jean-Claude Baron, John D. Pickard, Tim D. Fryer, William Stewart, David K. Menon: Amyloid Imaging With Carbon 11–Labeled Pittsburgh Compound B for Traumatic Brain Injury. In: JAMA Neurology., S. , doi:10.1001/jamaneurol.2013.4847.
  5. ScienceDaily: Alzheimer's: Destructive Amyloid-Beta Protein May Also Be Essential for Normal Brain Function (gesehen am 25. November 2009).
  6. Abramov et al.: Amyloid-β as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses Nature Neuroscience, 2009; doi:10.1038/nn.2433
  7. UniProt P02649
  8. Strittmatter WJ, Weisgraber KH, Huang DY, et al: Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta peptide: isoform-specific effects and implications for late-onset Alzheimer disease. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90. Jahrgang, Nr. 17, September 1993, S. 8098–102, PMID 8367470, PMC 47295 (freier Volltext).
  9. UniProt P49768, UniProt P49810
  10. Simons M, Keller P, De Strooper B, Beyreuther K, Dotti CG, Simons K: Cholesterol depletion inhibits the generation of beta-amyloid in hippocampal neurons. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95. Jahrgang, Nr. 11, Mai 1998, S. 6460–4, PMID 9600988, PMC 27798 (freier Volltext).
  11. Cordy JM, Hussain I, Dingwall C, Hooper NM, Turner AJ: Exclusively targeting beta-secretase to lipid rafts by GPI-anchor addition up-regulates beta-site processing of the amyloid precursor protein. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100. Jahrgang, Nr. 20, September 2003, S. 11735–40, doi:10.1073/pnas.1635130100, PMID 14504402, PMC 208827 (freier Volltext).
  12. Fassbender K, Simons M, Bergmann C, et al: Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer's disease beta -amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98. Jahrgang, Nr. 10, Mai 2001, S. 5856–61, doi:10.1073/pnas.081620098, PMID 11296263, PMC 33303 (freier Volltext).
  13. Kukar T, Murphy MP, Eriksen JL, et al: Diverse compounds mimic Alzheimer disease-causing mutations by augmenting Abeta42 production. In: Nat. Med. 11. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2005, S. 545–50, doi:10.1038/nm1235, PMID 15834426.
  14. TCDB: 1.C.50
  15. Green JD, Kreplak L, Goldsbury C, et al: Atomic force microscopy reveals defects within mica supported lipid bilayers induced by the amyloidogenic human amylin peptide. In: J. Mol. Biol. 342. Jahrgang, Nr. 3, September 2004, S. 877–87, doi:10.1016/j.jmb.2004.07.052, PMID 15342243.
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Veröffentlichungsdatum:
b Amyloid Ab u a Amyloid beta 40 Ab40 und Amyloid beta 42 Ab42 sind Peptide die durch Zerschneiden des Amyloid Precursor Proteins APP mit Hilfe der Enzyme Beta und Gamma Sekretase entstehen wobei aber noch weitere Faktoren vorhanden sein mussen Da insbesondere in senilen Plaques hauptsachlich N terminal verkurzte Peptide gefunden werden z B Ab4 42 Ab2 42 mussen weitere Proteasen involviert sein Ihre biologische Funktion ist ungeklart es wurde jedoch vorgeschlagen dass sie eine antimikrobielle Funktion haben 1 Ab40 und Ab42 gelten als neurotoxisch Insbesondere die vom Ab42 abstammenden Peptide habe eine starke Tendenz sich aneinander zu lagern und dabei unterschiedlich grosse Aggregate zu bilden die auch unloslich sein konnen Im normalen Stoffwechsel werden diese Peptide kontinuierlich erzeugt lagern sich aber nicht ab Beide Peptide sind als Ablagerungen in Gehirn und Blutgefassen von Alzheimerkranken und Down Syndrom Patienten zu finden Man nimmt daher an dass eine Verhinderung dieser Ablagerungen dazu gehoren auch die senilen Plaques die Symptome dieser Krankheiten verbessern wurden 2 3 Des Weiteren finden sich derartige Ablagerungen in den Blutgefassen von Menschen mit zerebraler Amyloidangiopathie wo sie zum Schlaganfall fuhren konnen Beta AmyloidStabchen Bandermodell von Ab42 nach PDB 1IYTMasse Lange Primarstruktur 40 42 AminosaurenPrakursor Amyloid Precursor ProteinBezeichnerGen Name n Abeta40 Abeta42Externe IDs UniProt P05067Transporter KlassifikationTCDB 1 C 50Bezeichnung ABPPVorkommenHomologie Familie Beta AmyloidUbergeordnetes Taxon WirbeltiereSpaltung des APP durch a b und g Sekretase n In einer neuen Studie konnte gezeigt werden dass Beta Amyloid auch nach einem schweren Schadelhirntrauma im Gehirn abgelagert wird 4 Von den Ablagerungen ist interessanterweise nicht primar die Lasion betroffen sondern andere Bereiche des Gehirns vor allem das Striatum Dort befinden sich auch bei Morbus Alzheimer haufig Veranderungen Eine Verbindung zwischen einem schweren Schadelhirntrauma und einer spateren Demenz konnte jedoch noch nicht bewiesen werden Eine wissenschaftliche Studie hat ergeben dass Amyloid beta eine zentrale Funktion bei der Informationsverarbeitung im Gehirn hat Eine bestimmte Menge des Proteins ist fur die Ubertragung von Informationen an Neuronen notwendig Da die derzeitigen Forschungen zur Bekampfung von Alzheimer hauptsachlich darauf ausgerichtet sind Medikamente zu entwickeln die Protein Plaques abbauen muss diese neue Erkenntnis miteinbezogen werden 5 6 Grunde fur erhohte Ab Mengen BearbeitenWeitere Faktoren fur die Veranderungen von Ab40 42 sind genetische Pradispositionen wie Veranderung des APP durch Mutation des APP Gens familiarer Alzheimer Typ 1 2 Vorliegen von gewissen Allelen des Apolipoprotein E familiarer Alzheimer Typ 2 7 8 Veranderungen der gamma Sekretase in ihren Prasenilin Untereinheiten Typ 3 und 4 9 erhohte Produktion des APP wie beim Down SyndromDiese seltenen Veranderungen am Genom konnen allein ausreichen um Ab in genugenden Mengen und damit auch Schaden entstehen zu lassen Daruber hinaus existieren ernahrungsbedingte Risikofaktoren wie der Cholesterinspiegel bei Cholesterinmangel bilden sich in vitro Beta Amyloid Peptide nicht Damit zu tun hat moglicherweise dass Ab Produktion ausschliesslich in Lipid Rafts der Zellmembran stattfindet und dass diese Gebilde vornehmlich aus Cholesterin bestehen 10 11 12 Es scheint allerdings weitere Risikofaktoren zu geben Mehrere Arzneistoffe erhohen die Ab42 Produktion auf gefahrliche Level in vitro und im Mausmodell Verdachtigt werden spezifische Hemmer fur die Cyclooxygenase 2 und gewisse Isoprenoide 13 Toxizitat BearbeitenFur den Mechanismus der Neurotoxizitat der Peptide gibt es mehrere Erklarungsversuche Zum einen konnten die Peptide Ionenkanale in der Zellmembran der Neuronen bilden Moglicherweise aber handelt es sich eher um kleine aber zahlreiche Membrandefekte die von Amyloiden verursacht werden und die fur die Schadigungen verantwortlich sind 14 15 Einzelnachweise Bearbeiten Soscia SJ Kirby JE Washicosky KJ Tucker SM Ingelsson M et al 2010 The Alzheimer s Disease Associated Amyloid b Protein Is an Antimicrobial Peptide PLoS ONE 5 3 e9505 doi 10 1371 journal pone 0009505 a b UniProt P05067 Masters CL Simms G Weinman NA Multhaup G McDonald BL Beyreuther K Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome In Proc Natl Acad Sci U S A 82 Jahrgang Nr 12 Juni 1985 S 4245 9 PMID 3159021 PMC 397973 freier Volltext Young T Hong Tonny Veenith Deborah Dewar Joanne G Outtrim Vaithianadan Mani Claire Williams Sally Pimlott Peter J A Hutchinson Adriana Tavares Roberto Canales Chester A Mathis William E Klunk Franklin I Aigbirhio Jonathan P Coles Jean Claude Baron John D Pickard Tim D Fryer William Stewart David K Menon Amyloid Imaging With Carbon 11 Labeled Pittsburgh Compound B for Traumatic Brain Injury In JAMA Neurology S doi 10 1001 jamaneurol 2013 4847 ScienceDaily Alzheimer s Destructive Amyloid Beta Protein May Also Be Essential for Normal Brain Function gesehen am 25 November 2009 Abramov et al Amyloid b as a positive endogenous regulator of release probability at hippocampal synapses Nature Neuroscience 2009 doi 10 1038 nn 2433 UniProt P02649 Strittmatter WJ Weisgraber KH Huang DY et al Binding of human apolipoprotein E to synthetic amyloid beta peptide isoform specific effects and implications for late onset Alzheimer disease In Proc Natl Acad Sci U S A 90 Jahrgang Nr 17 September 1993 S 8098 102 PMID 8367470 PMC 47295 freier Volltext UniProt P49768 UniProt P49810 Simons M Keller P De Strooper B Beyreuther K Dotti CG Simons K Cholesterol depletion inhibits the generation of beta amyloid in hippocampal neurons In Proc Natl Acad Sci U S A 95 Jahrgang Nr 11 Mai 1998 S 6460 4 PMID 9600988 PMC 27798 freier Volltext Cordy JM Hussain I Dingwall C Hooper NM Turner AJ Exclusively targeting beta secretase to lipid rafts by GPI anchor addition up regulates beta site processing of the amyloid precursor protein In Proc Natl Acad Sci U S A 100 Jahrgang Nr 20 September 2003 S 11735 40 doi 10 1073 pnas 1635130100 PMID 14504402 PMC 208827 freier Volltext Fassbender K Simons M Bergmann C et al Simvastatin strongly reduces levels of Alzheimer s disease beta amyloid peptides Abeta 42 and Abeta 40 in vitro and in vivo In Proc Natl Acad Sci U S A 98 Jahrgang Nr 10 Mai 2001 S 5856 61 doi 10 1073 pnas 081620098 PMID 11296263 PMC 33303 freier Volltext Kukar T Murphy MP Eriksen JL et al Diverse compounds mimic Alzheimer disease causing mutations by augmenting Abeta42 production In Nat Med 11 Jahrgang Nr 5 Mai 2005 S 545 50 doi 10 1038 nm1235 PMID 15834426 TCDB 1 C 50 Green JD Kreplak L Goldsbury C et al Atomic force microscopy reveals defects within mica supported lipid bilayers induced by the amyloidogenic human amylin peptide In J Mol Biol 342 Jahrgang Nr 3 September 2004 S 877 87 doi 10 1016 j jmb 2004 07 052 PMID 15342243 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Beta Amyloid amp oldid 227051972