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Hepatitis D VirusSystematikKlassifikation VirenRealm Ribozyviria 1 Phylum nicht klassifiziert 1 Ordnung nicht klassifiziert 1 Familie Kolmioviridae 1 Gattung DeltavirusArt Deltavirus italienseTaxonomische MerkmaleGenom ssRNA zirkularBaltimore Gruppe 5Symmetrie vorhandenHulle vorhandenWissenschaftlicher NameDeltavirus italiense 1 KurzbezeichnungHDVLinksNCBI Taxonomy 39759 Genus 12475 Spezies NCBI Reference NC 001653ViralZone Expasy SIB 175 Genus ICTV Taxon History 201905347 Genus 201855348 Spezies Hepatitis D Virus offiziell Deltavirus italiense 1 engl fruher auch Hepatitis delta virus HDV fruher auch d Agens genannt ist eine Spezies Art in der Gattung Deltavirus Es ist ein nur beim Menschen naturlich vorkommendes Virusoid also ein von den Genprodukten eines anderen Virus dem Hepatitis B Virus HBV abhangiges Virus Es kann in einer Zelle nur dann neue infektiose Partikel bilden wenn diese Zelle gleichzeitig mit HBV infiziert ist und die Hullproteine HBs Antigene des HBV produziert werden Das Hepatitis D Virus ist der Erreger einer chronischen Leberentzundung der Hepatitis D die gleichzeitig mit einer frischen Hepatitis B auftreten kann Simultaninfektion oder bei einer chronischen Hepatitis B als zusatzliche Infektion hinzukommt Superinfektion Sein in der Tierwelt einzigartiges RNA Genom zeigt eine strukturelle und funktionelle Verwandtschaft mit einigen viralen Erregern bei Pflanzen Aufgrund seiner besonderen Genomstruktur und Replikationsweise gilt das HDV als molekulares Relikt der chemischen Evolution und stutzt die Annahmen der RNA Welt Hypothese Die fruhere Zuordnung zum Realm Riboviria wurde vom International Committee on Taxonomy of Viruses ICTV im Marz 2020 zuruckgezogen 2 ein neuer Realm Ribozyviria 3 wurde fur die Deltaviren und ahnliche Viren errichtet 1 Inhaltsverzeichnis 1 Entdeckung 2 Verbreitung und Wirtsspektrum 3 Virusstruktur 3 1 Virusgenom 3 2 Morphologie 4 Klassifikation und Bedeutung in der Virusevolution 5 Meldepflicht 6 Literatur 7 Einzelnachweise 8 WeblinksEntdeckung BearbeitenDer Turiner Gastroenterologe Mario Rizzetto und seine Arbeitsgruppe berichteten 1977 uber den Nachweis eines bis dahin unbekannten Proteins in Leberbioptaten einiger Patienten die wahrend eines grosseren Ausbruchs von HBV im Mittelmeerraum in der Mitte der 1970er Jahre chronisch mit dem Hepatitis B Virus HBV infiziert worden waren 4 Rizzetto hatte sich vorher mit dem Nachweis von Proteinen des HBV durch Immunfluoreszenz in Zellkernen infizierter Leberzellen beschaftigt Das neue Protein hielt er zunachst fur ein bislang nicht erkanntes Antigen des HBV das er ebenfalls in den Zellkernen infizierter Leberzellen nachweisen konnte Da es eng mit dem bereits bekannten Core Antigen des HBV HBc Antigen assoziiert war nannte er das neue Protein Delta Antigen Patienten mit dem Delta Antigen entwickelten auch spezifische Antikorper gegen dieses Protein Das Delta Antigen konnte zwar in HBV infizierten Zellen nachgewiesen werden jedoch nicht in gereinigten Virionen des HBV Somit war es kein Strukturprotein des HBV und fand sich nur wahrend der Virusvermehrung 5 In Zusammenarbeit mit Robert H Purcell und John L Gerin wurden Schimpansen mit Delta Antigen haltigen Patientenproben infiziert Experimente mit Schimpansen waren bei der Erforschung von HBV Infektionen seit den fruhen 70er Jahren durchgefuhrt worden Im Blutserum eines infizierten Tieres konnten Purcell Gerin und Rizzetto schliesslich Viruspartikel nachweisen die Delta Antigen enthielten jedoch deutlich kleiner waren als HBV Virionen 35 bis 37 nm im Vergleich zu etwa 50 nm Die Partikel waren mit einem RNA Molekul assoziiert das sich von den viralen mRNA Molekulen des HBV unterschied und fur alle bis dahin bekannten bei tierischen Viren vorkommenden RNA Genome sehr klein war molekulare Masse nur 5 105 Damit war der Nachweis erbracht dass es sich um ein neu entdecktes Virus handelte und das Delta Antigen ein Bestandteil dieses neuen Virus war 6 7 Auf der Basis von gereinigtem Delta Antigen wurden 1981 ein Radioimmunassay und ein ELISA Test entwickelt die spezifische anti HDV Antikorper im Blutserum von Patienten erkannten 8 Die Antikorper wurden weltweit bei sehr vielen Patienten gefunden die mit HBV infiziert waren besonders haufig gelang der Nachweis bei HBV Patienten aus dem Mittelmeerraum Hamophilie Patienten und Suchtkranken von intravenosen Drogen Bei Blutproben von anti HBc negativen Patienten also Personen die niemals mit HBV infiziert waren oder sind wurden die anti HDV Antikorper nicht gefunden Dies liess den Schluss zu dass HDV nur assoziiert mit HBV vorkommt und es ahnlich wie HBV parenteral durch Blut ubertragen wird Die RNA des HDV wurde von A Kos am Primatenzentrum in Rijswijk Niederlande 1986 genauer charakterisiert und als einzelstrangiger zirkular geschlossener Ring erkannt 9 Die erste kurze Sequenzierung der RNA zeigte die hohe Ahnlichkeit des HDV zu Viroiden den bei Pflanzen vorkommenden infektiosen RNA Molekulen Der hydrodynamische Durchmesser der HDV Virionen wurde 1986 von Ferruccio Bonino und Wolfram H Gerlich mittels Gelfiltration auf 36 nm bestimmt sie wiesen auch erstmals die Existenz zweier verschieden grossen Formen des Delta Antigen nach und dass die Virushulle des HDV fast ausschliesslich aus dem kleinsten der drei HBV Hullproteine des HBV sHBs Antigen besteht 10 Verbreitung und Wirtsspektrum BearbeitenDas HDV ist weltweit verbreitet eine besonders hohe Pravalenz liegt in Suditalien und dem gesamten Mittelmeerraum vor Regional hohe Pravalenzen findet man ebenso in Rumanien der Mongolei und einigen Landern Zentralafrikas und Sudamerikas Venezuela Kolumbien ostliches Brasilien Die Pravalenz von HDV verhalt sich uberwiegend gleichformig zur Haufigkeit chronischer HBV Infektionen Abweichend hiervon ist die HDV Pravalenz in China bei etwa 9 chronisch HBV Infizierter vergleichsweise gering In entwickelten Landern ist die Pravalenz von HDV in der Gesamtpopulation gering jedoch erhoht bei Personengruppen die einem hohen Risiko einer parenteralen Ubertragung ausgesetzt sind darunter vor allem i v Drogenabhangige Bei HDV konnen aufgrund der Genomsequenz drei Genotypen unterschieden werden wobei der Genotyp 1 weltweit nachgewiesen wurde Genotyp 2 ist in Asien v a Taiwan und Japan dominant und Genotyp 3 wurde ursprunglich nur in Sudamerika nachgewiesen Ein anderer naturlicher Wirt als der Mensch wurde fur das HDV bislang nicht beschrieben einziger Ort der Virusreplikation sind Leberzellen Unter experimentellen Bedingungen gelang die Infektion von Schimpansen bei Anwesenheit von HBV und bei Waldmurmeltieren Woodchucks wenn diese mit dem HBV ahnlichen Woodchuck Hepatitis Virus WHV Gattung Orthohepadnavirus infiziert waren In letzterem Fall entstanden HDV Virionen in deren Virushulle das WHV S Antigen vorlag Stabil HDV infizierte Zellkulturen konnten bisher nicht etabliert werden Nach Einschleusung Transfektion experimentell hergestellter komplementarer HDV RNA HDV cDNA in Zellkulturen ist sich replizierende HDV RNA und Delta Antigen nachweisbar Da diese Replikation in sehr verschiedenen Zelllinien durchgefuhrt werden kann ist anzunehmen dass der naturliche strenge Tropismus fur Leberzellen auf spezifische Rezeptoren der Zelloberflache zuruckzufuhren ist Solange in den transfizierten Zellen nicht gleichzeitig auch HBs Antigen synthetisiert wird kommt es jedoch nicht zu einer Verpackung der HDV Kapside und damit nicht zur Produktion infektioser HDV Virionen Virusstruktur Bearbeiten nbsp Schematischer Aufbau des HDV Virions mit der zirkularen ssRNA im GenomVirusgenom Bearbeiten Das Genom des HDV besteht aus einer 1 670 bis 1 683 Nukleotiden grossen einzelstrangigen RNA mit negativer Polaritat ssRNA Der GC Gehalt ist mit etwa 60 vergleichsweise hoch Das HDV ist das einzige humanpathogene Virus dessen genomische RNA zu einem Ring geschlossen zirkular vorliegt Dieser wird nur unter denaturierenden Bedingungen im Elektronenmikroskop sichtbar Unter nicht denaturierenden physiologischen Bedingungen kommt es innerhalb des RNA Stranges in einem Bereich von etwa 70 zur Ausbildung von intramolekularen Basenpaarungen und die RNA erscheint dann als unverzweigter stabchenformiger Strang Das HDV Genom codiert nur fur ein einzelnes Protein das HDV Antigen dessen Offener Leserahmen ORF auf der komplementaren positivstrangigen RNA liegt Beide wahrend der RNA Replikation entstehenden RNA Strange genomische ssRNA und antigenomische ssRNA besitzen eine Ribozym Aktivitat Morphologie Bearbeiten Die 36 nm im Durchmesser grossen behullten Virionen besitzen im Inneren ein 18 nm grosses spharisches Nukleokapsid das aus der genomischen RNA und dem sie umgebenden HDV Antigen gebildet wird Die Dichte der Virionen ist bei der Dichtegradientenzentrifugation mit Casiumchlorid 1 25 g ml und damit der Dichte anderer behullter Viren vergleichbar HDV besitzt eine im Vergleich zu anderen behullten Viren recht hohe Umweltstabilitat und kann auch bei Temperaturen bis 60 C uber 30 Stunden nicht inaktiviert werden Klassifikation und Bedeutung in der Virusevolution Bearbeiten nbsp Schemazeichnung je eines Virions des Hepatitis D Virus HDV Satellit und des Hepatitis B Virus HBV Helfer virus HDV verwendet das Hullprotein HBsAg des HBV das es selbst nicht kodiert Eine Klassifikation des Hepatitis D Virus Deltavirus italiense innerhalb der Virustaxonomie stosst auf die Schwierigkeit dass es zu anderen Viren keine Ahnlichkeit hinsichtlich der Genomsequenz und dem Replikationsmechanismus besitzt Es ist derzeit eine der acht Spezies in der Gattung Deltavirus zugeordnet zu der Virusfamilie Kolmioviridae Eine Verwandtschaft besteht auf der Ebene der Genomsequenz eines Viroid ahnlichen Abschnittes des HDV nur mit einigen Satellitenviren von Pflanzenviren die ebenfalls als einzelstrangige zirkulare RNA vorkommen Im Gegensatz zu HDV besitzen diese jedoch keine Hulle Zu diesen nahe verwandten Viroid Satelliten gehoren das Velvet Tobacco Mottle Virus vVTMoV das Subterranean Clover Mottle Virus vSCMoV das Lucerne Transient Streak Virus vLTSV und das Solanum nodiflorum Mottle Virus vSNMV Ein gemeinsamer evolutionarer Vorganger des HDV und der pflanzlichen Viroide kann damit angenommen werden 11 In ICTV Taxonomy 2020 wurde ein neuer Bereich Ribozyviria 3 fur die Gattung Deltavirus und ahnliche Gattungen Daazvirus Dagazvirus Daletvirus Dalvirus Deevirus Dobrovirus Thurisazvirus der Virusfamilie Kolmioviridae errichtet 1 Die genannten Viroid Satelliten und das HDV werden aufgrund ihres besonderen RNA Genoms das sowohl genotypische als auch phanotypische Eigenschaften besitzt als archaisches Relikt aus den fruhesten Stufen einer zellfreien molekularen Evolution angesehen Als mogliche Lebende Fossilien kann sich ihre RNA ohne Proteine RNA Polymerasen oder DNA Zwischenstufen vermehren da das RNA Genom die Fahigkeiten zur autonomen Selbstvermehrung zur enzymatischen Spaltung von sich selbst Autolyse durch Ribozym Aktivitat und zum Aneinanderheften eigener RNA Fragmente RNA Ligation besitzt 12 Damit stunden diese viralen Systeme am Ubergang der chemischen zur biologischen Evolution und reprasentieren Eigenschaften die sich aus der Hypothese des Hyperzyklus und der Entstehung der evolutionaren Quasispezies ableiten lassen Diese archaischen viralen RNA Genome spiegeln moglicherweise eine nur aus RNA bestehende Vorstufe in der Entstehung des Lebens wider die in der sogenannten RNA Welt Hypothese angenommen wird Meldepflicht BearbeitenIn Deutschland ist jeder direkte oder indirekte Nachweis vom Hepatitis D Virus namentlich meldepflichtig nach 7 des Infektionsschutzgesetzes Literatur BearbeitenMichael M C Lai Hepatitis Delta Virus In Allan Granoff Robert G Webster Encyclopedia of Virology San Diego 1999 Band 1 S 664 669 ISBN 0 12 227030 4 David M Knipe Peter M Howley Hrsg Fields Virology 5 Auflage 2 Bande Philadelphia 2007 ISBN 0 7817 6060 7 A Smedile und M Rizzetto HDV thirty years later Dig Liver Dis 2011 43 Suppl 1 S 15 18 PMID 21195366 Einzelnachweise Bearbeiten a b c d e f g h ICTV ICTV Taxonomy history Deltavirus italiense EC 52 Online meeting October 2020 Email ratification March 2021 MSL 36 ICTV ICTV Taxonomy history Hepatitis delta virus EC 51 Berlin Germany July 2019 Email ratification March 2020 MSL 35 a b Ribozyviria Proposal akzeptiert von ICTV EC 52 Online meeting Oktober 2020 und ratifiziert im Marz 2021 M Rizzetto M G Canese et al Immunofluorescence detection of new antigen antibody system delta anti delta associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers Gut 1977 18 12 S 997 1003 PMID 75123 PMC 1411847 freier Volltext M G Canese M Rizzetto et al An ultrastructural and immunohistochemical study on the delta antigen associated with the hepatitis B virus J Pathol 1979 128 4 S 169 175 PMID 392063 Rizzetto M Hoyer B Canese MG Shih JW Purcell RH Gerin JL d Agent association of d antigen with hepatitis B surface antigen and RNA in serum of d infected chimpanzees Proc Natl Acad Sci U S A 1980 77 10 S 6124 6128 PMID 6934539 PMC 350226 freier Volltext M Rizzetto M G J Canese et al Transmission of the hepatitis B virus associated delta antigen to chimpanzees Infect Dis 1980 141 5 S 590 602 PMID 6989929 O Crivelli M Rizzetto et al Enzyme linked immunosorbent assay for detection of antibody to the hepatitis B surface antigen associated delta antigen J Clin Microbiol 1981 14 2 S 173 177 PMID 7024305 PMC 271929 freier Volltext A Kos R Dijkema et al The hepatitis delta delta virus possesses a circular RNA Nature 1986 323 6088 S 558 560 PMID 2429192 F Bonino K H Heermann M Rizzetto und W H Gerlich Hepatitis delta virus protein composition of delta antigen and its hepatitis B virus derived envelope J Virol 1986 58 3 S 945 950 PMID 3701932 PMC 253003 freier Volltext S F Elena J Dopazo et al Phylogeny of viroids viroidlike satellite RNAs and the viroidlike domain of hepatitis delta virus RNA Proc Natl Acad Sci U S A 1991 88 13 S 5631 5634 PMID 1712103 PMC 51931 freier Volltext T O Diener Circular RNAs relics of precellular evolution Proc Natl Acad Sci U S A 1989 86 23 S 9370 9374 PMID 2480600 PMC 298497 freier Volltext Weblinks BearbeitenHDV auf Viralzone Webseite des Nationalen Referenzzentrums fur Hepatitis B und D Viren Institut fur Medizinische Virologie Giessen Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Hepatitis D Virus amp oldid 238817265