Hämophilie

Klassifikation nach ICD-10
D66	Hereditärer Faktor-VIII-Mangel
D67	Hereditärer Faktor-IX-Mangel
D68	Sonstige Koagulopathien
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Hämophilie (von altgriechisch αἷμα haima „Blut“ und φιλία philia „Neigung“), auch Bluterkrankheit genannt, ist eine Erbkrankheit, bei der die Blutgerinnung gestört ist. Das Blut aus Wunden gerinnt nicht oder nur langsam. Häufig kommt es auch zu spontanen Blutungen, die ohne sichtbare Wunden auftreten. Hämophilie tritt hauptsächlich bei Männern auf. Betroffene Personen werden umgangssprachlich auch als Bluter bezeichnet.

Formen

Es gibt im engeren Sinne zwei bekannte Formen der Hämophilie sowie weitere Krankheitsbilder, die gelegentlich unscharf unter diesem Begriff subsumiert werden:

• Hämophilie A (X-chromosomal-rezessiv erblicher Gerinnungsdefekt): Hiervon sind nahezu ausnahmslos Männer betroffen, da diese nur ein X-Geschlechtschromosom besitzen, während Frauen davon zwei besitzen. Hier kommt es zu einem Mangel an Faktor VIII (antihämophiles Globulin).

• Hämophilie B (X-chromosomal-rezessive Vererbung): Mangel an Faktor IX (Christmas-Faktor) der Gerinnungskaskade mit verschiedenen Verläufen von Geburt an (schwer, mittelschwer, leicht). Durch diesen Mangel kann die Blutgerinnung nur sehr langsam verlaufen.

• Der sehr seltene autosomal-rezessiv erbliche Gerinnungsdefekt (z. B. Stuart-Prower-Faktor-Mangel, Faktor X der Gerinnungskaskade) kann sich bei beiden Geschlechtern gleich stark ausprägen, da bei beiden Geschlechtern gleich viele Autosomen (nicht-geschlechtsgebundene Chromosomen) vorkommen.

• Parahämophilie (Hypoproakzelerinämie, Owren-Syndrom): autosomal-rezessiv erbliche Krankheit durch Mangel des Gerinnungsfaktors V (Proaccelerin).

• Angiohämophilie (Willebrand-Jürgens-Syndrom): Es ist die häufigste autosomal-dominant vererbte Gerinnungsstörung. Sie entsteht durch einen Strukturdefekt oder einen Mangel des Von-Willebrand-Faktors unterschiedlicher Ausprägung. Der Von-Willebrand-Faktor ist ein Trägerprotein des Blutgerinnungsfaktors VIII.

• Hämophilie C (Rosenthal-Syndrom): Hier fehlt Faktor XI (PTA) der Gerinnungskaskade, so dass vor allem bei Kindern leicht Blutungen in Gelenken oder bei minimalen Verletzungen auftreten. Wie bei Hämophilie A und B ist der Quickwert typischerweise normal, während die PTT abhängig von der Ausprägung des Mangels verlängert ist.

Symptome

Hämophilie-Patienten bluten länger als gesunde Menschen. Je nach Schweregrad können Spontanblutungen auftreten, d. h. ohne entsprechende Verletzung. Bei Gesunden können solche Spontanblutungen ebenfalls auftreten, heilen aber rasch und unbemerkt wieder ab. Die Blutungen können überall auftreten, jedoch sind bestimmte Lokalisationen typisch bei Hämophilie-Patienten, z. B. Gelenkeinblutungen.

Eine durch einen Unfall hervorgerufene oder schwere Blutung kann nur durch Gabe von Gerinnungsfaktoren in Grenzen gehalten werden. Ist diese Hilfe nicht rechtzeitig möglich, kann dies (auch bei weniger schweren Verletzungen) den Tod durch Verbluten bedeuten.

Schnitt-, Riss- und Schürfwunden führen bei den häufigsten Unterformen der Hämophilie zunächst nicht zu stärkerem Blutverlust als bei gesunden Menschen, da die Krustenbildung dank der intakten Blutplättchen (Thrombozyten) zunächst funktioniert. Erst die verzögerte Blutgerinnung führt dazu, dass die Verkrustung immer wieder aufbrechen kann und die Blutung je nach Schweregrad der Hämophilie nur sehr langsam oder gar nicht gestillt wird. Auch ohne äußere Einwirkung kann es daher zu subkutanen oder intramuskulären Hämatomen kommen.

Die Gefahr innerer Blutungen ist bei Hämophilie-Patienten ebenfalls erhöht (z. B. Nierenblutungen mit starker Kolik, Verschluss der Harnwege durch Thromben).

Bei weiblichen Trägern des Gendefekts (sogenannten Konduktorinnen) kann eine verstärkte Blutungsneigung auftreten, die sich in verstärkten Regelblutungen, Neigung zu blauen Flecken (Hämatomen), bei Bagatelleingriffen wie Zahnextraktionen oder während bzw. nach Entbindung zeigen kann. In seltenen Fällen können auch Blutungen auftreten, die denen von männlichen Betroffenen gleichen (z. B. Gelenkblutungen).

Gelenkblutungen und ihre Folgen

Eine häufige Lokalisation für Blutungen sind die Gelenke (Hämarthros). Die erste Blutung in einem Gelenk (auch als Initialblutung bezeichnet) wird häufig durch einen Unfall/Trauma verursacht. Besonders betroffen sind die großen Gelenke. Durch die Gelenkinnenhaut (Membrana synovialis) werden Enzyme freigesetzt, die das im Gelenk befindliche Blut abbauen. Bei großvolumigen Ergüssen vergrößert sich die Synovia („Gelenkschmiere“) dafür und wird stärker mit Blutgefäßen durchzogen. Daraus folgt eine höhere Wahrscheinlichkeit nachfolgender Blutungen oder Entzündungen. Ein Kreislauf von Entzündungen und Blutungen wird in Gang gesetzt und es entsteht eine so genannte Hämarthrose; insbesondere ungeführte Bewegungen sowie Torsionen und Überstreckungen (auch in der Nacht), „umknicken“, stolpern etc. können weitere Gelenkblutungen (meist Sprunggelenk-, Knie-, Ellenbogen-, Schulter- oder selten Hüftblutungen) zur Folge haben, was meistens mit starken Schmerzen verbunden ist. Da wirksame prophylaktische Therapien erst seit etwa 30 Jahren verfügbar sind, haben die häufigen Blutungsereignisse bei älteren Patienten meist Gelenkversteifungen z. T. schwerster Art, frühzeitige Arthrose – die evtl. operative Eingriffe (wie z. B. Knie-Arthroskopie, Synovektomie bis hin zur Endoprothese (Gelenkersatz)), aber auch orthopädische Hilfsmittel (orthopädische Schuhe), Gehhilfen u. a. erforderlich machen – sowie Fehlbildungen der Muskulatur und des Knochenaufbaus zur Folge. Durch ständige Physiotherapie kann jedoch die Mobilität der Gelenke auf einem gewissen Belastungsgrad gehalten bzw. verbessert werden.

Muskelblutungen und ihre Folgen

Muskelblutungen treten seltener spontan auf als Gelenkblutungen und haben meistens Traumata als Ursache. Je nach Lage und Größe des Muskels können sie jedoch extrem langwierig werden und durch irreversible Muskelschädigung zu Verkrüppelungen führen. Muskelblutungen können auch nach intramuskulären Impfungen auftreten, die z. B. in den Gesäßmuskel, Oberarmmuskel gegeben werden. Bluterpatienten sollten daher Impfungen nur unter die Haut erhalten („subkutan“). Typische gefährliche Muskelblutungen finden sich z. B.:

• im Psoasmuskel (verläuft vom Bauch durch das Becken zum Bein, so dass ein „Stillhalten“ während des Heilungsprozesses fast nicht möglich ist und die Blutung oft nach scheinbarer Heilung wiederkehrt). Die dadurch entstehenden Schmerzen wurden besonders vor Einführung von Ultraschalluntersuchungen mit einer Blinddarmentzündung verwechselt (sog. „Pseudoappendizitis“).
• im Wadenmuskel (Wadenblutungen führen zu einer Verkürzung des Muskels und dadurch zum Spitzfuß, der wiederum zu einer erhöhten Belastung der Wade beim Gehen und zu weiteren Blutungen führen kann)
• in den Unterarmen (Blutungen der Unterarme können auf die Handnerven drücken und neben extremen Schmerzen auch Unbeweglichkeiten und Fehlstellungen der Hände auslösen)

Knochenblutungen und Pseudotumor

Selten kann es durch wiederholte Einblutungen in den Knochen zu einer zunehmenden Osteolyse kommen, mit Auftreibung und Verbreiterung des Knochens und seifenblasenartigem Aussehen im Röntgenbild, wodurch der Verdacht auf einen Knochentumor entstehen kann und weshalb vom „hämophilen Pseudotumor“ gesprochen wird. Durch den Stabilitätsverlust kommt es zu pathologischen Knochenbrüchen und Sinterungen, die erneute Blutungen induzieren und auch zu einer Verkürzung besonders an den unteren Extremitäten beitragen können. Zur Therapie ist nur ein kompletter allogener Knochenersatz mit eventuellem Gelenkersatz (Endoprothese) benachbarter Gelenke möglich.

Therapie

Behandlung mit dem fehlenden Faktor VIII (Hämophilie A) oder Faktor IX (Hämophilie B)

Das Verfahren zur Herstellung eines antihämophilen Faktors wurde 1964 von Judith Graham Pool von der Stanford University entdeckt und erstmals 1971 in den USA auf Antrag der Hoxworth Blood Center des University of Cincinnati Medical Center unter dem Namen Cryoprecipitated AHF zugelassen. Das betreffende Verfahren wird als Kryopräzipitation bezeichnet. Zusammen mit der Entwicklung eines Systems zum Transport und zur Lagerung von menschlichem Plasma im Jahr 1965 war dies das erste Mal, dass eine wirksame Behandlung für Hämophilie verfügbar wurde.

Die bis etwa 1970 gebräuchliche Therapie bei Hämophilie, Blutungen zu stoppen, bestand im Allgemeinen darin, direkte Blutspende, Blutkonserven oder Blutplasma bei stärkeren und akuten Blutungen zu verabreichen, Hämatome zu kühlen, und blutende Wunden mit aus Rinderblut gewonnenem Fibrin zum Gerinnen zu bringen, was relativ selten gelang.

Selbstbehandlung

Die heutige Therapie besteht im Allgemeinen darin, prophylaktisch oder bei Bedarf den fehlenden oder defekten Faktor zu substituieren, wobei Blutungen weitestgehend ausgeschlossen werden können, und der Patient ein relativ normales Leben führen kann, aber z. B. von Sportarten wie Athletik, Boxen, Wintersport und extremer körperlicher Belastung absehen muss. Die Therapie erfolgt z. B. in den Fällen Hämophilie A, B oder Willebrand-Syndrom durch Selbstbehandlung (intravenös) mit den fehlenden Faktoren. Diese Faktoren wurden bis ca. 2002 meistens aus menschlichem Blutplasma gewonnen, wobei in der Vergangenheit u. a. auch viele Bluter mit HIV, Hepatitis C und B und anderen Viren infiziert wurden. Dies wurde als sogenannter „Blutskandal“ bekannt. Die Möglichkeit der Ansteckung kann seit ca. 1988 (das Hepatitis-C-Virus wurde erst Ende der 1980er Jahre entdeckt) jedoch so gut wie ausgeschlossen werden, wenn die existierenden Methoden der Blutreinigung und Virusinaktivierung bestimmungsgemäß angewendet werden.

Seit ca. 1989 wird der Faktor VIII (Hämophilie A) auch gentechnisch hergestellt, um eine Sicherheit vor Verunreinigungen des Faktors VIII z. B. mit Viren zu bieten und um jederzeit eine ausreichende Versorgung der Patienten sicherzustellen. Diese so genannten rekombinanten Konzentrate gelten als sicherer als die aus menschlichem Blutplasma gewonnenen Präparate. Die Firmen Bayer, Novo Nordisk, Takeda und Pfizer sind die Hauptanbieter solcher rekombinanten Präparate.

Eine Weiterentwicklung dieser Präparate besteht in der verlängerten Halbwertzeit, damit nicht mehr alle 2–3 Tage gespritzt werden muss: Im Januar 2019 wurde so z. B. Damoctocog alfa pegol (Handelsname: Jivi; Hersteller Bayer) und im Juni 2019 Turoctocog alfa pegol (Handelsname Esperoct; Hersteller Novo Nordisk) in der EU zugelassen.

Roche bietet zur Behandlung der Hämophilie A den bispezifischen, monoklonalen Antikörper Emicizumab an (Handelsname: Hemlibra). (s. u. unter 3.2. Emicizumab).

Komplikation

Die Hauptkomplikation bei der Hämophilie-A-Therapie liegt heute in der Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegen den Faktor VIII (FVIII), den sogenannten inhibitorischen Antikörpern oder auch Hemmkörpern. Die Antikörper verringern die Wirkung des gegebenen FVIII sehr stark, sodass die nötige Erhöhung des Faktorspiegels nicht erreicht wird, und es in der Folge wieder zu Blutungen kommt. Diese Komplikation wird auch als Hemmkörperhämophilie oder Immunhemmkörperhämophilie bezeichnet. Weltweite Studien zeigen, dass etwa 30 % der behandelten Patienten oder Blutern inhibitorische Antikörper entwickeln. Es wird weiterhin diskutiert, ob die Inhibition allein durch die Blockierung der FVIII-Aktivität erfolgt, oder ob es zu einer erhöhten Beseitigung (engl.: clearance) des FVIII durch die Erkennung der Antikörper kommt.

Eine Hemmkörperhämophilie kann auch bei Substitution von Faktor IX, das heißt bei der Behandlung der Hämophilie B auftreten. Sie kommt jedoch deutlich seltener vor – in 2 bis 5 Prozent der Fälle.

Behandlung mit dem Antikörper Emicizumab

Japanischen Forschern ist es gelungen, einen sogenannten bispezifischen, monoklonalen Antikörper zu entwickeln, der die Rolle von Faktor VIII übernimmt. Zusätzlich wird er nicht durch gegen Faktor VIII gerichtete Antikörper (Hemmkörper, s. o. „Komplikation“) inaktiviert. Im November 2017 wurde Emicizumab seitens der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassen. Die Zulassung für die EU erfolgte im Februar 2018. Emicizumab hat sich auch bei Patienten ohne inhibitorische Antikörper bewährt. Im März 2019 erfolgte eine EU Zulassungserweiterung für Patienten mit schwerer Hämophilie A ohne Hemmkörper für alle Altersstufen.

Gegenüber der Substitution mit Faktor VIII hat der Antikörper den Vorteil, dass er nur subkutan entweder 1× pro Woche oder alle 2 bzw. 4 Wochen gespritzt werden muss und nicht intravenös zwei- bis dreimal wöchentlich. Nach über 3 Jahren sind über 80 % der Patienten ohne behandelte Blutungen, fast 92 % ohne behandelte Spontanblutung und 90 % ohne behandelte Gelenkblutung bzw. über 94 % ohne behandelte Zielgelenkblutung. Insgesamt fielen über 95 % der früheren Zielgelenke unter Therapie nicht mehr in die Zielgelenks-Definition, da in diesen Gelenken nach über 52 Wochen zwei oder weniger Blutungen (traumatisch oder spontan) aufgetreten waren.

Gentherapie

Bereits seit Jahrzehnten wird daran geforscht, Gentherapien zu entwickeln, die eine lebenslange Hämophilietherapie durch eine einzige Behandlung ersetzen könnte. Im Dezember 2017 wurde eine erfolgversprechende Phase-I/II-Studie im New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert, in der sich erstmals eine Gentherapie der Hämophilie B über einen längeren Zeitraum als wirksam erwies. Im Januar 2020 wurde im NEJM eine Studie zur Gentherapie bei 15 Erwachsenen mit schwerer Hämophilie A veröffentlicht. In der Zusammenfassung heißt es: Die Behandlung mit AAV5-hFVIII-SQ führte zu einem nachhaltigen, klinisch relevanten Nutzen, gemessen an einer deutlichen Reduktion der jährlichen Blutungsraten und dem vollständigen Verzicht auf den prophylaktischen Faktor VIII bei allen Teilnehmern.

Im August 2022 wurde Roctavian (Valoctocogen roxaparvovec) als erste Gentherapie zur Behandlung der schweren Hämophilie A in der EU zugelassen. In den USA ist Roctavian nicht zugelassen. Im November 2022 erhielt das Unternehmen CSL Behring von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für Hemgenix (Etranacogen dezaparvovec) zur Gentherapie von Hämophilie B, im Februar 2023 folgte eine bedingte EU-Zulassung. Die Kosten für die Therapie, die als eine einmalige Verabreichung erfolgt, liegen in den USA Meldungen zufolge bei etwa 3,5 Millionen US-Dollar.

Vererbung

Die Erkrankung wird gonosomal-X-rezessiv vererbt. Frauen können Träger für die Vererbung der Hämophilie A oder B sein, ohne selbst an der Krankheit zu leiden. Beispiel: Eine Trägerin (Konduktorin) des fehlerhaften Gens für die Hämophilie, bei der das Merkmal nicht ausgeprägt ist, bekommt Söhne, bei denen die Wahrscheinlichkeit 50 % ist, Bluter zu sein (siehe auch Erbinformation). Bekommt diese Trägerin Töchter, können diese mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % das Gen auf die nächste Generation weitervererben, ohne selbst von der Krankheit betroffen zu sein. Sobald diese Mädchen wieder männliche Nachkommen haben, ist es dann ebenso möglich, dass diese Bluter sind. Aufgrund dieser Wahrscheinlichkeit kann aber die Krankheit auch mehrere Generationen überspringen, sofern immer wieder Töchter als Träger vorhanden waren. Wenn männliche Bluter Söhne bekommen, vererben sie die Krankheit an diese nicht weiter, da sie X-Chromosomal vererbt wird. Männliche Bluter können die Krankheit somit nur an ihre Töchter vererben.

In seltenen Fällen ist die Hämophilie A bzw. B bei Frauen möglich. Wenn der Vater Bluter und die Mutter Überträgerin ist und die Tochter von der Mutter das merkmalstragende X-Chromosom vererbt bekommt (50-prozentige Wahrscheinlichkeit), wird die Tochter Bluter sein. Des Weiteren besteht die Möglichkeit im Zusammenhang mit dem Turner-Syndrom als Frau an Hämophilie zu erkranken, da in diesem Fall nur ein X-Chromosom vorhanden ist. Es gibt jedoch nur einzelne, meist sehr schlecht dokumentierte Fälle von Hämophilie bei Frauen. Die gelegentliche Erwähnung von hämophilen Frauen in Literatur und Belletristik wird mit einer Fehlzuschreibung anderer Gerinnungsstörungen erklärt.

Geschichte

Erbgang der Bluterkrankheit unter den Nachkommen Königin Victorias (siehe auch Stammbaumanalyse).

Die wahrscheinlich früheste Erwähnung der Krankheit findet sich im 5. Jahrhundert im Talmud, der einen Knaben von der rituellen Beschneidung befreit, dessen zwei Brüder bei der Beschneidung gestorben seien.

Genauer beschrieben wurde die hereditäre Hämophilie erstmals 1803 durch John Conrad Otto (1774–1844).

In der Vergangenheit litten überdurchschnittlich viele Mitglieder des europäischen Hochadels und der Herrscherfamilien an Hämophilie, weshalb sie auch den Namen „Krankheit der Könige“ erhielt. Bekannte Beispiele dafür sind die britische Königs- und die russische Zarenfamilie. Ausgangspunkt als Trägerin der Krankheit war hier vermutlich Königin Victoria von Großbritannien, deren Enkelin Alix von Hessen-Darmstadt den Zaren Nikolaus II. heiratete und die Krankheit auf ihren gemeinsamen Sohn Alexei, den letzten Zarewitsch, übertrug.

Siehe auch

• Erworbene Hämophilie
• Deutsches Hämophilieregister

Literatur

• Mario von Depka Prondzinski, Karin Kurnik: Hämophilie. Ein Leitfaden für Patienten. Trias-Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-8304-3432-0.
• Mario von Depka: Blutgerinnung. Aktuelle Aspekte der Physiologie, Pathophysiologie, Klinik, Diagnostik, Prophylaxe und Therapie. UNI-MED, Bremen/ London/ Boston 2002, ISBN 3-89599-554-1.
• Stephen Pemberton: The Bleeding Disease: Hemophilia and the Unintended Consequences of Medical Progress. The Johns Hopkins University Press, 2011, ISBN 978-1-4214-0115-7.

Weblinks

Wiktionary: Hämophilie – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

• Interessengemeinschaft Hämophiler 
• Österreichische Hämophilie Gesellschaft
• Schweizer Hämophiliegesellschaft
• Deutsche Hämophiliegesellschaft
• World Federation of Hemophilia (englisch, spanisch, französisch)
• Siegfried Sormann: (Nicht mehr online verfügbar.) In: NetDoktor.at. Oktober 2004, archiviert vom Original am 26. März 2009; abgerufen am 5. November 2019. 
• Astrid Leitner: Hämophilie (Bluterkrankheit). In: NetDoktor.at. Oktober 2019; abgerufen am 5. November 2019. 
• Miryam Naddaf: Das 3,5-Millionen-Dollar-Medikament in Spektrum.de vom 20. Dezember 2022

Einzelnachweise

1. Vgl. auch Friedrich Hopff: Ueber die Haemophilie oder die erbliche Anlage zu tödtlichen Blutungen. Medizinische Dissertation Würzburg 1828.
2. Zeng Li, Xisheng Weng: Hemophilic pseudotumor. In: New England Journal of Medicine. Band 382, Ausgabe 21, 21. Mai 2020, S. 2033. doi:10.1056/NEJMicm1914118
3. Judith G. Pool, Edwabd J. Hershgold, Albert R. Pappenhagen: High-potency Antihæmophilic Factor Concentrate prepared from Cryoglobulin Precipitate. In: Nature. Band 203, Nr. 4942, Juli 1964, ISSN 0028-0836, S. 312–312, doi:10.1038/203312a0 (nature.com [abgerufen am 20. Mai 2019]). 
4. B. Nascimento, L. T. Goodnough, J. H. Levy: Cryoprecipitate therapy. In: British Journal of Anaesthesia. Band 113, Nr. 6, Dezember 2014, S. 922–934, doi:10.1093/bja/aeu158 (elsevier.com [abgerufen am 20. Mai 2019]). 
5. Alphabetical List of Licensed Establishments Including Product Approval Dates as of 30-APR-2019. FDA, abgerufen am 24. Juni 2021. 
6. Judith Graham Pool, Angela E. Shannon: Production of High-Potency Concentrates of Antihemophilic Globulin in a Closed-Bag System: Assay in Vitro and in Vivo. In: New England Journal of Medicine. Band 273, Nr. 27, 30. Dezember 1965, ISSN 0028-4793, S. 1443–1447, doi:10.1056/NEJM196512302732701 (nejm.org [abgerufen am 20. Mai 2019]). 
7. Gerinnungspräparate für Hämophilie A Patienten, abgerufen am 12. November 2019.
8. Gentechnisch hergestellte Faktor-VIII-Präparate mit verlängerter Halbwertzeit, abgerufen am 12. November 2019.
9. H. Renz-Polster, S. Krautzig: Basislehrbuch Innere Medizin. 4. Auflage. Urban & Fischer-Verlag, München 2008, ISBN 978-3-437-41053-6, S. 342 ff.
10. FDA approves new treatment to prevent bleeding in certain patients with hemophilia A. PM FDA, 16. November 2017, abgerufen am 5. Mai 2021. (englisch)
11. European Commission approves Roche’s Hemlibra for people with severe haemophilia A without factor VIII inhibitors. PM Roche, 14. März 2019, abgerufen am 5. Mai 2021. (englisch)
12. Fachinformation Hemlibra, Quelle Roche, abgerufen am 5. Mai 2021.
13. J. Mahlangu, J. Oldenburg, I. Paz‑Priel, C. Negrier, M. Niggli, M. E. Mancuso, C. Schmitt, V. Jiménez‑Yuste, C. Kempton, C. Dhalluin, M. U. Callaghan, W. Bujan, M. Shima, J. I. Adamkewicz, E. Asikanius, G. G. Levy, R. Kruse‑Jarres: Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. In: The New England Journal of Medicine. Band 379, Nr. 9, 2018, S. 811–822, doi:10.1056/NEJMoa1803550. 
14. Behandlung der Hämophilie A mit Hemlibra® (Emicizumab), auf der Website der Deutschen Hämophiligesellschaft (DHG), abgerufen am 5. Mai 2021.
15. Die neueste Entwicklung, www.haemophilietherapie.de, abgerufen am 5. Mai 2021.
16. M. Callaghan, C. Negrier, I. Paz-Priel u. a.: Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. In: Blood. Band 137, Nr. 16, 2021, S. 2231–2242, doi:10.1182/blood.2020009217. 
17. Lindsey A. George u. a.: Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. In: New England Journal of Medicine. Nr. 377, 2017, S. 2215–2227, doi:10.1056/NEJMoa1708538. 
18. K. John Pasi u. a.: Multiyear Follow-up of AAV5-hFVIII-SQ Gene Therapy for Hemophilia A. In: New England Journal of Medicine. Nr. 382, 2020, S. 29–40, doi:10.1056/NEJMoa1908490. 
19. Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 20-23 June 2022, PM der EMA vom 24. Juni 2022, abgerufen am 28. November 2022.
20. First Gene Therapy for Adults with Severe Hemophilia A, BioMarin's ROCTAVIAN™ (valoctocogene roxaparvovec), Approved by European Commission (EC), PM Biomarin vom 24. August 2022, abgerufen am 28. November 2022.
21. First gene therapy to treat severe haemophilia A, Erläuterung der EMA vom 24. Juni 2022, abgerufen am 24. Juni 2022
22. Im Wettrennen um die erste Gentherapie-Zulassung liegt BioMarin vorne, haemophilietherapie.de, abgerufen am 28. November 2022.
23. FDA Approves First Gene Therapy to Treat Adults with Hemophilia B, Pressemitteilung der FDA vom 22. November 2022
24. Eintrag EU/1/22/1715 im Unionsregister, abgerufen am 27. Februar 2023.
25. First gene therapy to treat haemophilia B, Europäische Arzneimittelagentur, 16. Dezember 2022.
26. S. Siebenand: Erste Gentherapie bei Hämophilie B, Pharmazeutische Zeitung, 30. November 2022.
27. Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 32.

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