Angiotensin-konvertierendes Enzym 2

Angiotensin-konvertierendes Enzym 2 (englisch Angiotensin-converting enzyme 2, kurz ACE2) ist eine Metallocarboxypeptidase und ein Typ-1-Transmembranprotein mit Homologie zum Angiotensin-konvertierenden Enzym (ACE), das hauptsächlich in Eukaryoten, aber auch in Bakterien vorkommt. ACE2 spielt eine wichtige Rolle im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), das den Volumenhaushalt des menschlichen Körpers steuert und den Blutdruck reguliert.

Angiotensin-konvertierendes Enzym 2
Bändermodell des menschlichen Angiotensin-konvertierenden Enzyms 2, nach PDB 1R42
Andere Namen	ACE-related carboxypeptidase Angiotensin-converting enzyme homolog (ACEH) Metalloprotease MPROT15
Vorhandene Strukturdaten: 3SCL, 1R42, 1R4L, 2AJF, 3D0G, 3D0H, 3D0I, 3KBH, 3SCL, 3SCJ, 3SCK
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	805 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Heterodimer
Kofaktor	Zn^2+, Cl^−
Isoformen	2
Bezeichner
Gen-Namen	ACE2 ; ACEH
Externe IDs	GeneCards: ACE2 OMIM: 300335 UniProt: Q9BYF1 MGI: 1917258
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	3.4.17.23, Hydrolase
MEROPS	M02.006
Reaktionsart	Hydrolyse
Substrat	Angiotensin II, Angiotensin I
Produkte	Angiotensin-(1-7), Angiotensin-(1-9)
Vorkommen
Homologie-Familie	CLU_014364_3_0
Übergeordnetes Taxon	Eukaryoten, Bakterien
Orthologe
Mensch	Hausmaus
Entrez	59272	70008
Ensembl	ENSG00000130234	ENSMUSG00000015405
UniProt	Q9BYF1	Q8R0I0
Refseq (mRNA)	NM_021804	NM_001130513
Refseq (Protein)	NP_068576	NP_001123985
Genlocus	Chr X: 15.56 – 15.6 Mb	Chr X: 164.14 – 164.19 Mb
PubMed-Suche	59272	70008

PCR-Analysen ergeben, dass ACE2 im Herzen sowie in der Lunge, Niere, im Endothel und im Magen-Darm-Trakt exprimiert ist.

Außerdem ist ACE2 ein Rezeptor für verschiedene Coronaviren, einschließlich SARS-CoV und SARS-CoV-2, um in Zellen zu gelangen. Dieses Bindungsverhalten stellt einen vielversprechenden Mechanismus für eine mögliche Behandlung dar.

Struktur

Bändermodell von ACE2 im nativen Zustand mit der katalytischen Domäne in rot, nach PDB 1R42.

ACE2 ist ein Transmembranprotein Typ I mit einer extrazellulären N-terminalen Domäne, die das aktive Zentrum enthält, und einem kurzen intrazellulären C-terminalen „Schwanz“. Die extrazelluläre Region des menschlichen ACE2-Enzyms besteht aus zwei Proteindomänen, zum einen die Zink-Metallopeptidase-Domäne als katalytische Domäne (Reste 19–611) und zum anderen die Domäne am C-Terminus (Reste 612–740), die zu ungefähr 48 % identisch mit dem menschlichen Protein Collectrin, ein Transmembran- und Glycoprotein sowie ein Homolog von ACE2, ist.

Das Zinkion wird im aktiven Zentrum durch die Aminosäurereste His374, His378, Glu402 und ein Wassermolekül (im nativen Zustand) koordiniert. Diese Aminosäurereste bilden zusammen eine Zink-bindende „HEXXH + E“-Konsensussequenz (H = Histidin, E = Glutaminsäure, X = unbekannte Aminosäure; siehe Einbuchstabencode), die bei Metalloproteasen im Clan MA konserviert ist. Ein Chloridion wird im nativen Zustand durch die Reste Arg169, Trp477 und Lys481 koordiniert.

ACE2 unterzieht sich einer proteolytischen Spaltung, die zur Freisetzung der extrazellulären Domäne von der Zellmembran und zu einer enzymatisch aktiven Ektodomäne führt. Dieser Prozess wird als Ectodomain-Shedding bezeichnet. Ectodomain-Shedding kann auf zwei verschiedenen Wegen ablaufen: einem unterschwelligen Grund-Shedding und einem regulierten Shedding, das durch Phorbolester stimuliert wird. Das regulierte Shedding von ACE2 wird von der Metalloprotease bzw. Sheddase ADAM17 umgesetzt.

Funktion

Physiologische Funktionen

ACE2 ist eine Protease, die Angiotensin-Peptide umsetzt. Damit hat es im menschlichen Körper viele physiologische Funktionen. Insbesondere verschiebt es das Gleichgewicht von der Seite der vasokonstriktiven Peptide auf die der vasodilatorischen, welche hauptsächlich durch die Reaktion mit Angiotensin II umgesetzt wird. ACE2 dient somit als konterregulatorische Komponente zu ACE des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. ACE2 ist außerdem in der Lage, andere Peptide im kardiovaskulären System mit vasoaktivem Potential wie Apelin-13, Neurotensin, Kinestensin, Dynorphin und die Bradykinin(Bk)-Fragmente [des-Arg⁹]-Bk und [Lys-des-Arg⁹]-Bk zu hydrolysieren. Diese Reaktionen haben mögliche wichtige Implikationen in der Kontrolle des Blutdrucks, Herzfunktion und Reaktivität der Blutgefäße. Eine Modulation der ACE2-Konzentration (und somit auch eine Änderung des Gleichgewichts zwischen zirkulierendem Angiotensin II und Angiotensin-(1-7)) hat mögliche Relevanz für Diabetes, Akutes Lungenversagen, Fibrose und sogar Muskeldystrophien.

Als eine Carboxypeptidase spaltet ACE2 die Aminosäure Phenylalanin am C-terminalen Ende von Angiotensin II ab, was zur Bildung von Angiotensin-(1-7) führt. Ein anderer Weg zur Bildung von Angiotensin-(1-7) ohne Bildung von Angiotensin II, aber kinetisch weniger effizient, ist ein alternierender Rollenwechsel zwischen ACE und ACE2. Dabei wird zunächst Angiotensin I durch ACE2 hydrolysiert und Angiotensin-(1-9) gebildet, ein Peptid mit unbekannter biologischer Aktivität, und anschließend durch ACE zu Angiotensin-(1-7) umgesetzt. Zusätzlich werden bei einer direkten Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin-(1-7) weitere Enzyme benötigt, z. B. Prolylendopeptidase in vaskulären Endothelzellen, Neprilysin im Blutkreislauf oder in der Niere und Thimet-Oligopeptidase in der vaskulären glatten Muskelzelle. Angiotensin-(1-7) kann entweder vasodilatorische oder -konstriktive Effekte über verschiedene Mechanismen auslösen, abhängig von der Konzentration an Angiotensin-(1-7) und dem Gefäßsystem. Die Rolle von Angiotensin-(1–7) und seines bildenden Enzyms ACE2 könnte bei der Verringerung der Wirkungen von Angiotensin II größer sein, als dass sie selbst positive Wirkungen haben.

Vorgeschlagener Mechanismus

Zur vereinfachten Darstellung des Reaktionsmechanismus wird ein allgemeines Peptid als Substrat eingesetzt. Bei Substratbindung wird eine Scharnierbewegung induziert, um das aktive Zentrum zu schließen und die erforderlichen Aminosäurereste für die Katalyse in Position zu bringen. Bei der Reaktion wird zuerst der Enzym-Substrat-Komplex (in 1) zum tetraedrischen Zwischenprodukt (in 2) umgewandelt. Dafür führt das Zink-gebundene Wassermolekül einen nukleophilen Angriff auf die Carbonylgruppe des Peptids aus (1), was zu einer Protonenübertragung vom Wassermolekül zum Aminosäurerest Glu375 führt. Gleichzeitig wird ein Proton von His505 zum Stickstoffatom der abzuspaltenden Aminosäure übertragen (2). Das sp³-hybridisierte Stickstoffatom der abgespaltenen Aminosäure wird über Wasserstoffbrückenbindungen zu Pro346, His505 und/oder His345 stabilisiert. Danach folgt der Zerfall des tetraedrischen Zwischenproduktes und die Spaltung der Peptidbindung (3), was zur Protonenübertragung von Glu375 zur freien Aminogruppe der abgespaltenen Aminosäure führt (4). Anschließend wird ein Proton von der Carboxygruppe des neu entstandenen Peptids zu His505 direkt (5) oder indirekt durch Protonenaustausch über das Lösungsmittel zurückübertragen.

Rezeptor für Coronaviren

SARS-CoV

Zunächst wurde vermutet, dass der Eintritt von SARS-CoV in die Zellen über eine direkte Fusion an der Zellmembran erfolgte. Später haben einige Studien gezeigt, dass der Eintritt von SARS-CoV pH-abhängig und dass dabei die endosomale Protease Cathepsin L involviert sein könnte, was darauf hinweist, dass das Virus über Endocytose in die Zellen gelangt. Schließlich konnte gezeigt werden, dass SARS-CoV über eine rezeptorabhängige und pH-sensible Endocytose in die Zellen gelangt. Die Behandlung von Zellen entweder mit dem Spike-Glykoprotein oder SARS-CoV-Spike enthaltenen Pseudoviren resultieren in einer Translokation von ACE2, dem funktionalen Rezeptor von SARS-CoV, von der Zelloberfläche zu Endosomen. SARS-CoV kann auch über eine rezeptorvermittelte Clathrin- und Caveolae-unabhängige Endocytose in die Zellen gelangen, die möglicherweise über Lipid Rafts erfolgt.

SARS-CoV-2

Bei einer SARS-CoV-2-Infektion hat das Virion Kontakt mit menschlichen Zellen und wird in den Zellinnenraum aufgenommen. Bei den meisten Zellen wird dieser Vorgang durch die Bindung des Spike-Glykoproteins der Virushülle an ein ACE2-Protein der Zellmembran ausgelöst. Für das Eindringen ist zumeist die Mitwirkung der zellulären Serinprotease TMPRSS2 notwendig. Dringt SARS-CoV-2 in Alveolarepithelzellen (Pneumozyten) ein, kann dies zu respiratorischen Symptomen führen.

Diese Symptome sind bei Patienten mit vorbestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen schwerwiegender, vermutlich aufgrund einer im Vergleich zu gesunden Personen erhöhten ACE2-Dichte auf der Zellmembran. Durch die Erhöhung des ACE2-Niveaus wird das Gleichgewicht in Richtung der konterregulatorischen Achse verschoben. Die SARS-CoV-2-Infektion über ACE2 führt zur entzündungsfördernden Zytokinfreisetzung über die Angiotensin-II-AT₁R-Achse; dies stellt ein mögliches therapeutisches Target über die IL-6-STAT3-Achse dar.

Die Behandlung mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS-Inhibitoren) hat Einfluss auf das Ausmaß der Infektion. Verschiedene RAAS-Inhibitoren haben jeweils unterschiedliche Einflüsse auf das ACE2-Niveau. Bei Lewis-Ratten (in den 1950er Jahren entwickelte Laborratten) ist bei Verabreichung von entweder ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern das Ace2-mRNA-Niveau im Vergleich zu Ratten, die Placebos erhielten, erhöht. Insbesondere im Herzen der Ratte ist das Ace2-mRNA-Niveau bei Behandlung mit Lisinopril um das 4,7-Fache und bei Behandlung mit Losartan um das 2,8-Fache erhöht. Im Vergleich zum Placebo ist die ACE2-Aktivität bei einer Lisinopril-Behandlung, jedoch nicht bei einer Losartan-Behandlung, erhöht. Bei einer Behandlung mit Captopril kann die ACE2-Expression in Ratten mit akutem Lungenversagen deutlich erhöht werden. Bei Rattenmodellen zum akuten Lungenversagen ist die ACE-Aktivität und Angiotensin-II-Expression erhöht, wohingegen die ACE2-Aktivität und Angiotensin-(1-7)-Expression reduziert ist.

Während gezeigt wurde, dass Angiotensin-Rezeptorblocker und Mineralocorticoid-Rezeptorblocker die ACE2-Expression und -Aktivität in verschiedenen experimentellen und klinischen Modellen erhöhen, wird bei Verabreichung von ACE-Inhibitoren das Ace2-mRNA-Niveau des Herzens erhöht, hatte jedoch in experimentellen Modellen keinen Einfluss auf die ACE2-Aktivität. Darüber hinaus war in einem Tiermodell zur diabetischen Nephropathie die Verabreichung von Aliskiren (einem direkten Renininhibitor) mit einer Reduzierung der ACE2-Expression verbunden. Zur Behandlung von COVID-19 wurde im YouAn-Krankenhaus in Peking die intravenöse Transplantation von ACE2-negativen mesenchymalen Stammzellen (MSC) eingesetzt, insbesondere für Patienten im kritischen Zustand.

Klinische Bedenken gibt es hinsichtlich der ACE2-Regulierung mit RAAS-Inhibitoren und Statinen zur Behandlung von COVID-19.

Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte genehmigte im Frühjahr 2020 die Prüfung eines rekombinanten ACE2 an schwer erkrankten COVID-19-Patienten.

Siehe auch

• Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
• Angiotensin-konvertierendes Enzym

Einzelnachweise

1. C. Tikellis, M. C. Thomas: Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Is a Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease. In: International journal of peptides. Band 2012, 2012, S. 256294, doi:10.1155/2012/256294, PMID 22536270, PMC 3321295 (freier Volltext).
2. ACE-2: The SARS Receptor Identified. In: R&D Systems. Abgerufen am 16. Februar 2020. 
3. W. Li et al.: Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. In: Nature. Band 426, Nummer 6965, November 2003, S. 450–454, doi:10.1038/nature02145, PMID 14647384.
4. Yushun Wan, Jian Shang, Rachel Graham, Ralph S. Baric, Fang Li: Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. In: Journal of Virology., doi:10.1128/JVI.00127-20.
5. H. Hofmann et al.: Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 102, Nummer 22, Mai 2005, S. 7988–7993, doi:10.1073/pnas.0409465102, PMID 15897467, PMC 1142358 (freier Volltext).
6. Tarek Mohamed et al.: Human recombinant soluble ACE2 (hrsACE2) shows promise for treating severe COVID19. In: Signal Transduction and Targeted Therapy. Band 5, Nr. 1, 3. November 2020, ISSN 2059-3635, S. 1–2, doi:10.1038/s41392-020-00374-6 (nature.com [abgerufen am 7. November 2020]). 
7. P. Towler, B. Staker, S. G. Prasad, S. Menon, J. Tang, T. Parsons, D. Ryan, M. Fisher, D. Williams, N. A. Dales, M. A. Patane, M. W. Pantoliano: ACE2 X-ray structures reveal a large hinge-bending motion important for inhibitor binding and catalysis. In: Journal of Biological Chemistry. Band 279, Nummer 17, April 2004, S. 17996–18007, doi:10.1074/jbc.M311191200, PMID 14754895.
8. Daniel W. Lambert, Mike Yarski, Fiona J. Warner: Tumor Necrosis Factor-α Convertase (ADAM17) Mediates Regulated Ectodomain Shedding of the Severe-acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) Receptor, Angiotensin-converting Enzyme-2 (ACE2). In: Journal of Biological Chemistry. Band 280, Nr. 34, 2005, S. 30113–30119, doi:10.1074/jbc.M505111200, PMID 15983030, PMC 8062222 (freier Volltext) – (englisch). 
9. Pei-Lun Chu, Thu H. Le: Role of Collectrin, an ACE2 Homologue, in Blood Pressure Homeostasis. In: Current Hypertension Reports. Band 16, Nr. 11, 2014, S. 490, doi:10.1007/s11906-014-0490-4, PMID 25182162, PMC 4164340 (freier Volltext) – (englisch). 
10. M. Bader: ACE2 – das missbrauchte Multitalent. In: Nephrologe. 2020, S. 1–4, doi:10.1007/s11560-020-00448-0, PMID 32837572, PMC 7362321 (freier Volltext). 
11. Anthony J.Turner: The Protective Arm of the Renin Angiotensin System (RAS). Functional Aspects and Therapeutic Implications. Academic Press, 2015, ISBN 978-0-12-801364-9, Chapter 25 - ACE2 Cell Biology, Regulation, and Physiological Functions, S. 185–189, doi:10.1016/B978-0-12-801364-9.00025-0 (englisch). 
12. M. K. Raizada, A. J. Ferreira: ACE2: a new target for cardiovascular disease therapeutics. In: Journal of cardiovascular pharmacology. Band 50, Nr. 2, August 2007, S. 112–119, doi:10.1097/FJC.0b013e3180986219, PMID 17703127 (englisch, Review). 
13. Mary Donoghue, Frank Hsieh, Elizabeth Baronas et al.: A Novel Angiotensin-Converting Enzyme–Related Carboxypeptidase (ACE2) Converts Angiotensin I to Angiotensin 1-9. In: Circulation Research. Band 87, Nr. 5, 2000, S. E1–E9, doi:10.1161/01.RES.87.5.e1, PMID 10969042 (englisch). 
14. Shlomo Keidar, Marielle Kaplan, Aviva Gamliel-Lazarovich: ACE2 of the heart: From angiotensin I to angiotensin (1–7). In: Cardiovascular Research. Band 73, Nr. 3, 2007, S. 463–469, doi:10.1016/j.cardiores.2006.09.006, PMID 17049503 (englisch). 
15. Hongliang Wang, Peng Yang, Kangtai Liu, Feng Guo, Yanli Zhang, Gongyi Zhang, Chengyu Jiang: SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway. In: Cell Research. Band 18, Nr. 2, 2008, S. 290–301, doi:10.1038/cr.2008.15, PMID 18227861, PMC 7091891 (freier Volltext) – (englisch). 
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