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Ectodomain Shedding Unter dem Vorgang des s das auch mit Abspaltung der Ektodomäne umschrieben wird versteht man die pro

Ectodomain-Shedding

Unter dem Vorgang des Ectodomain-Sheddings, das auch mit Abspaltung der Ektodomäne umschrieben wird, versteht man die proteolytische Abtrennung der extrazellulären Domänen (Ektodomänen) vieler Membranproteine.

Beschreibung Bearbeiten

Schematische Darstellung des Ectodomain-Sheddings mit einer ADAM-Metalloproteasen.

Beim Ectodomain-Shedding werden eine Reihe von Membranproteinen, wie beispielsweise Wachstumsfaktoren, Zytokine, Rezeptoren oder Zelladhäsionsmoleküle (CAMs), durch bestimmte Metalloproteasen – diese Enzyme werden auch Sheddasen genannt – gespalten. Zu diesen Sheddasen gehören unter anderem die ADAMs (A Disintegrin And Metalloprotease) ADAM9, ADAM10 und ADAM17 aus der Metazincin-Familie. Die Abspaltung der Membranproteine hat erhebliche Veränderungen an der Oberfläche der Zellen zur Folge, die beispielsweise auf die Kommunikation der Zelle oder aber auch auf therapeutische Maßnahmen großen Einfluss haben kann. Zudem entstehen beim Ectodomain-Shedding im extrazellulären Raum freie gelöste Regulatorproteine.

Das Ectodomain-Shedding ist in einer Reihe von pathophysiologischen Vorgängen wie Entzündungen, Zelldegeneration, der Apoptose und bei der Entstehung von Krebs (Onkogenese) involviert.

Schematische Darstellung der Spaltung des APP durch α-, β- und γ-Sekretasen
Schema der konkurrierenden Prozesse zwischen α- und β-Sekretase(n)

Auch im Fall der Alzheimer-Krankheit spielt das Ectodomain-Shedding eine wichtige Rolle. So schneiden die α-Sekretasen, beispielsweise ADAM 9, ADAM 10 und ADAM 17, das integrale Membranprotein APP (Amyloid-Precursor-Protein) an der „richtigen“ Stelle (nahe der Zellmembran), während die β-Sekretase (BACE1) das APP an der „falschen“ Stelle (weiter im extrazellulären Raum) schneidet. Die γ-Sekretase schneidet dann – unabhängig davon, ob zuvor die α- oder β-Sekretase das APP geschnitten hat – den APP-Rest innerhalb der Zellmembran. Der im Fall des ersten Schnittes entstehende größere Abschnitt (38, 40 oder 42 Aminosäuren), Aβ genannt, führt zu den Amyloidplaques, während das im Fall der α-Sekretase entstehende Fragment, P3 genannt, keine Plaques bildet.

Das Antigen-Shedding ist eine spezielle Form des Ectodomain-Sheddings.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. J. Schlöndorff und C. P. Blobel: Metalloprotease-disintegrins: modular proteins capable of promoting cell-cell interactions and triggering signals by protein-ectodomain shedding. In: J Cell Sci 112, 1999, S. 3603–3617, PMID 10523497 (Review).
  2. L. C. Bridges und R. D. Bowditch: ADAM-Integrin Interactions: potential integrin regulated ectodomain shedding activity. In: Curr Pharm Des 11, 2005, S. 837–847. PMID 15777238 (Review)
  3. J. Mullberg u. a.: The importance of shedding of membrane proteins for cytokine biology. In: Eur Cytokine Netw 11, 2000, S. 27–38, PMID 10705296 (Review).
  4. C. P. Blobel: Remarkable roles of proteolysis on and beyond the cell surface. In: Curr Opin Cell Biol 12, 2000, S. 606–612. PMID 10978897 (Review)
  5. J. Sy: Die Disintegrin- und Metalloproteinasen-Familie „ADAM“ im humanen hämatopoetischen System. Dissertation, Eberhard-Karls-Universität zu Tübingen, 2002.
  6. P. Dello Sbarba und E. Rovida: Transmodulation of cell surface regulatory molecules via ectodomain shedding. In: Biol Chem 383, 2002, S. 69–83, PMID 11928824 (Review).
  7. S. F. Lichtenthaler: Ectodomain shedding of the amyloid precursor protein: cellular control mechanisms and novel modifiers. In: Neurodegener Dis 3, 2006, S. 262–269. PMID 17047366 (Review).
  8. Gregor Larbig: Studien zur Identifizierung & Optimierung potentieller Wirkstoffe für die Behandlung von Morbus Alzheimer. Dissertation, TU Darmstadt, 2007.
  9. Y. Zhang und I. Pastan: High Shed Antigen Levels within Tumors: An Additional Barrier to Immunoconjugate Therapy. In: Clin Cancer Res 14, 2008, S. 7981–7986, PMID 19088013 (Review).

Literatur Bearbeiten

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Unter dem Vorgang des Ectodomain Sheddings das auch mit Abspaltung der Ektodomane umschrieben wird versteht man die proteolytische Abtrennung der extrazellularen Domanen Ektodomanen vieler Membranproteine Beschreibung Bearbeiten nbsp Schematische Darstellung des Ectodomain Sheddings mit einer ADAM Metalloproteasen Beim Ectodomain Shedding werden eine Reihe von Membranproteinen wie beispielsweise Wachstumsfaktoren Zytokine Rezeptoren oder Zelladhasionsmolekule CAMs durch bestimmte Metalloproteasen 1 diese Enzyme werden auch Sheddasen genannt gespalten Zu diesen Sheddasen gehoren unter anderem die ADAMs A Disintegrin And Metalloprotease ADAM9 ADAM10 und ADAM17 aus der Metazincin Familie 2 3 Die Abspaltung der Membranproteine hat erhebliche Veranderungen an der Oberflache der Zellen zur Folge die beispielsweise auf die Kommunikation der Zelle oder aber auch auf therapeutische Massnahmen grossen Einfluss haben kann Zudem entstehen beim Ectodomain Shedding im extrazellularen Raum freie geloste Regulatorproteine 4 5 Das Ectodomain Shedding ist in einer Reihe von pathophysiologischen Vorgangen wie Entzundungen Zelldegeneration der Apoptose und bei der Entstehung von Krebs Onkogenese involviert 6 nbsp Schematische Darstellung der Spaltung des APP durch a b und g Sekretasen nbsp Schema der konkurrierenden Prozesse zwischen a und b Sekretase n Auch im Fall der Alzheimer Krankheit spielt das Ectodomain Shedding eine wichtige Rolle So schneiden die a Sekretasen beispielsweise ADAM 9 ADAM 10 und ADAM 17 das integrale Membranprotein APP Amyloid Precursor Protein an der richtigen Stelle nahe der Zellmembran wahrend die b Sekretase BACE1 das APP an der falschen Stelle weiter im extrazellularen Raum schneidet Die g Sekretase schneidet dann unabhangig davon ob zuvor die a oder b Sekretase das APP geschnitten hat den APP Rest innerhalb der Zellmembran Der im Fall des ersten Schnittes entstehende grossere Abschnitt 38 40 oder 42 Aminosauren Ab genannt fuhrt zu den Amyloidplaques wahrend das im Fall der a Sekretase entstehende Fragment P3 genannt keine Plaques bildet 7 8 Das Antigen Shedding ist eine spezielle Form des Ectodomain Sheddings 9 Einzelnachweise Bearbeiten J Schlondorff und C P Blobel Metalloprotease disintegrins modular proteins capable of promoting cell cell interactions and triggering signals by protein ectodomain shedding In J Cell Sci 112 1999 S 3603 3617 PMID 10523497 Review L C Bridges und R D Bowditch ADAM Integrin Interactions potential integrin regulated ectodomain shedding activity In Curr Pharm Des 11 2005 S 837 847 PMID 15777238 Review J Mullberg u a The importance of shedding of membrane proteins for cytokine biology In Eur Cytokine Netw 11 2000 S 27 38 PMID 10705296 Review C P Blobel Remarkable roles of proteolysis on and beyond the cell surface In Curr Opin Cell Biol 12 2000 S 606 612 PMID 10978897 Review J Sy Die Disintegrin und Metalloproteinasen Familie ADAM im humanen hamatopoetischen System Dissertation Eberhard Karls Universitat zu Tubingen 2002 P Dello Sbarba und E Rovida Transmodulation of cell surface regulatory molecules via ectodomain shedding In Biol Chem 383 2002 S 69 83 PMID 11928824 Review S F Lichtenthaler Ectodomain shedding of the amyloid precursor protein cellular control mechanisms and novel modifiers In Neurodegener Dis 3 2006 S 262 269 PMID 17047366 Review Gregor Larbig Studien zur Identifizierung amp Optimierung potentieller Wirkstoffe fur die Behandlung von Morbus Alzheimer Dissertation TU Darmstadt 2007 Y Zhang und I Pastan High Shed Antigen Levels within Tumors An Additional Barrier to Immunoconjugate Therapy In Clin Cancer Res 14 2008 S 7981 7986 PMID 19088013 Review Literatur BearbeitenC P Blobel ADAMs key components in EGFR signalling and development In Nat Rev Mol Cell Biol 6 2005 S 32 43 PMID 15688065 J Arribas und A Borroto Protein ectodomain shedding In Chemical Reviews 102 2002 S 4627 4638 PMID 12475204 Review S Higashiyama und D Nanba ADAM mediated ectodomain shedding of HB EGF in receptor cross talk In Biochim Biophys Acta 1751 2005 S 110 117 PMID 16054021 Review W Xia und M S Wolfe Intramembrane proteolysis by presenilin and presenilin like proteases In J Cell Sci 116 2003 S 2839 2844 PMID 12808018 Review K J Garton u a Emerging roles for ectodomain shedding in the regulation of inflammatory responses In J Leukoc Biol 79 2006 S 1105 1116 PMID 16565325 Review Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Ectodomain Shedding amp oldid 179930068