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TMPRSS2 Die transmembrane Serinprotease 2 englisch transmembrane protease serine subtype 2 ist ein Enzym das im menschli

TMPRSS2

Die transmembrane Serinprotease 2 (englisch: transmembrane protease serine subtype 2, TMPRSS2) ist ein Enzym, das im menschlichen Organismus durch das TMPRSS2-Gen kodiert wird. Es ist eines von 14 identifizierten Mitgliedern (Stand 2017) der Familie der Typ-II-Transmembranserinproteasen.

Transmembrane Serinprotease 2
Andere Namen
  • Epitheliasin
  • Serinprotease 10
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 492 Aminosäuren
Isoformen 2
Bezeichner
Gen-Namen TMPRSS2 ; PRSS10; PP9284
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.4.21.-, Hydrolase
MEROPS S01.247
Reaktionsart Hydrolyse
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Übergeordnetes Taxon Eukaryoten
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 7113 50528
Ensembl ENSG00000184012 ENSMUSG00000000385
UniProt O15393 Q9JIQ8
Refseq (mRNA) NM_001135099 NM_015775
Refseq (Protein) NP_001128571 NP_056590
Genlocus Chr 21: 41.46 – 41.53 Mb Chr 16: 97.56 – 97.61 Mb
PubMed-Suche 7113 50528

Aufbau Bearbeiten

Das TMPRSS2-Gen kodiert ein Protein, das zur Familie der Serinproteasen gehört. Das kodierte Protein enthält mehrere Proteindomänen:

Funktion Bearbeiten

Serinproteasen sind an vielen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt. Es wurde gezeigt, dass das TMPRSS2-Gen durch androgene Hormone in Prostatakrebszellen hochreguliert wird und in Prostatakrebsgewebe, das unabhängig von androgenen Hormonen ist, herunterreguliert wird.

Das TMPRSS2-Gen liegt auf dem Chromosom 21 des Menschen, aber es ist zurzeit unbekannt, welche physiologische Rolle TMPRSS2 in Trisomie 21, die eine Chromosomenaberration darstellt, spielt.

Die Rolle von TMPRSS2 bei Zelleintritt von Virionen Bearbeiten

Die Enzyme Trypsin, Furin und weitere Proprotein-Konvertasen, Cathepsine, Transmembranserinproteasen (TMPRSS) und Elastasen spielen eine Rolle beim Zelleintritt von Coronaviren (Coronaviridae). Die im Atemtrakt vermehrt vorhandenen und an Zelloberflächen exprimierten Proteasen TMPRSS2 und TMPRSS11a begünstigen den Eintritt von SARS-CoV-1-Viren. Für die TMPRSS-Protease TMPRSS11d – auch als human airway trypsin-like protease (HAT) bekannt – wurde eine proteolytische Aktivierung des Spike-Glykoproteins von SARS-CoV-1 nachgewiesen. TMPRSS2 geht wiederum mit dem ACE2-Rezeptor einen Komplex ein, was ein effizientes Eindringen des Virus direkt an der Zelloberfläche ermöglicht. TMPRSS2 und TMPRSS11D aktivieren das S-Protein, indem sie es in die S1- und S2-Untereinheit spalten und somit einen Endosomen-unabhängigen Zelleintritt an der Zellmembran ermöglichen.

Virenbasierte Therapien umfassen monoklonale Antikörper, antivirale Peptide, die an das S-Protein von Viren andocken, virale Nukleinsäuresynthese-Inhibitoren und Inhibitoren zum Andocken an weiteren viralen Strukturen und akzessorischen Proteinen. Camostat ist ein synthetischer niedermolekularer Serinprotease-Inhibitor, der zur Behandlung der chronischen Pankreatitis mit minimalen Nebenwirkungen eingesetzt wird.

Aprotinin, ein aus der Rinderlunge gereinigtes Polypeptid bestehend aus 58 Aminosäureresten, hemmt Serinproteasen und unterdrückt die Spaltung des Hämagglutinins an der Virushülle des Influenzavirus und stoppt somit seine Reproduktion. Camostat ist ein Therapeutikum gegen Krebs, Pankreatitis und Leberfibrose. Bei der Behandlung von menschlichen Flimmerepithel-Zellen (englisch human tracheal epithelial, HTE) mit einer Camostat-Konzentration von 10 mg/mL reduziert sich der Influenza-A-Virus-H1N1-Titer im Überstand der Viruskultur des Stammes A/PR/8/34 erheblich. Eine weitere Studie zeigte, dass Camostat zu einer zehnfachen Reduzierung des SARS-CoV-Titers in Calu3-Zellen (menschliche Lungenkrebs-Zelllinie) führt. Bei einer Camostat-Konzentration von 10 μM wird der Zelleintritt von MERS-CoV in Vero-Zellen um das 14-Fache gehemmt. Drei Tage nach einer MERS-CoV-Infektion wird bei einer Camostat-Konzentration von 100 μM die Menge viraler RNA im Überstand der Calu3-Zellkultur um das 270-Fache reduziert. Der Serinprotease-Inhibitor Nafamostat blockiert die MERS-CoV-Infektion in vitro durch Unterdrückung der TMPRSS2-Aktivität und führt bei einer Konzentration von 1 nM zur 100-fachen Reduzierung des Viruseintritts, was effizienter als Camostat ist. Bromhexin-Hydrochlorid (ein Bestandteil von Antitussiva, das ebenfalls die Prostatakrebs-Metastase von Mäusen unterdrückt) könnte ebenfalls als Inhibitor von TMPRSS2 zur Behandlung von Influenzavirus- und Coronavirus-Infektionen eingesetzt werden.

Weitere FDA-anerkannte Serinprotease-Inhibitoren wie 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylfluorid-Hydrochlorid und Leupeptin weisen unterschiedliche antivirale Aktivitäten auf. Ovomucoid, ein Trypsin-Inhibitor, hemmt bei einer Konzentration von 50 µM die Influenza-A-Virus-H1N1-Ausbreitung (Stamm A/Memphis/14/96) effizienter als Aprotinin. 3-Amidinophenylalanylderivate könnten TMPRSS2 mit einer Konzentration im Nanomolbereich hemmen. Außerdem wurde gezeigt, dass drei Benzamidinderivate als Peptidmimetika die Influenza-A-Virus-H1N1-Infektion der Stämme A/Memphis/14/96 und A/Hamburg/5/2009 in TMPRSS2- und HAT-exprimierten Zellen unterschiedlich hemmen.

Bei Knockout-Mäusen, bei denen das TMPRSS2-Gen deaktiviert ist, wies man bei intranasaler Stimulation mit Polyinosinsäure:Polycytidylsäure (eine Immunstimulans, im Englischen kurz poly I:C) eine abgeschwächte Chemokin- und/oder Zytokin-Reaktion auf, die im Immunsystem eine Rolle spielen. Außerdem verloren sie an Gewicht und die Virendynamik in der Lunge nahm ab. Daher spielt TMPRSS2 eine wichtige Rolle bei der Virenausbreitung von SARS-CoV und MERS-CoV innerhalb der Atemwege von Mausmodellen und in der murinen Immunpathologie.

SARS-CoV-2 Bearbeiten

Eine Studie, die von Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber und Stefan Pöhlmann vom Deutschen Primatenzentrum zusammen mit anderen Forschern durchgeführt wurde, bestätigt, dass auch das Virus SARS-CoV-2 die Präsenz des ACE2-Rezeptors und des TMPRSS2-Enzyms in der Zellmembran der Lungenzelle benötigt. Das TMPRSS2-Enzym bewirkt nach dem Andocken des Virus an die Zelle die Spaltung des auf der Virushülle befindlichen Spike-Proteins, dieser Schritt ist für den Zelleintritt des Virus erforderlich. Der bekannte Inhibitor für TMPRSS2, Camostat, verringert dieser Studie zufolge im Zellversuch in vitro deutlich die Eindringwahrscheinlichkeit von SARS-CoV-2 und könnte zur Behandlung geeignet sein. Dies könnte auch die Ursache dafür sein, dass Kinder nur selten schwer erkranken, da deren TMPRSS2-Spiegel deutlich geringer als bei alten Menschen ist.

Einzelnachweise Bearbeiten

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Die transmembrane Serinprotease 2 englisch transmembrane protease serine subtype 2 TMPRSS2 ist ein Enzym das im menschlichen Organismus durch das TMPRSS2 Gen kodiert wird Es ist eines von 14 identifizierten Mitgliedern Stand 2017 der Familie der Typ II Transmembranserinproteasen 1 Transmembrane Serinprotease 2Andere Namen Epitheliasin Serinprotease 10Eigenschaften des menschlichen ProteinsMasse Lange Primarstruktur 492 AminosaurenIsoformen 2BezeichnerGen Namen TMPRSS2 PRSS10 PP9284Externe IDs GeneCards TMPRSS2 OMIM 602060 UniProt O15393 MGI 1354381EnzymklassifikationEC Kategorie 3 4 21 HydrolaseMEROPS S01 247Reaktionsart HydrolyseVorkommenHomologie Familie HovergenUbergeordnetes Taxon EukaryotenOrthologeMensch HausmausEntrez 7113 50528Ensembl ENSG00000184012 ENSMUSG00000000385UniProt O15393 Q9JIQ8Refseq mRNA NM 001135099 NM 015775Refseq Protein NP 001128571 NP 056590Genlocus Chr 21 41 46 41 53 Mb Chr 16 97 56 97 61 MbPubMed Suche 7113 50528 Inhaltsverzeichnis 1 Aufbau 2 Funktion 3 Die Rolle von TMPRSS2 bei Zelleintritt von Virionen 3 1 SARS CoV 2 4 EinzelnachweiseAufbau BearbeitenDas TMPRSS2 Gen kodiert ein Protein das zur Familie der Serinproteasen gehort Das kodierte Protein enthalt mehrere Proteindomanen Eine Typ II Transmembrandomane Eine Klasse A Rezeptor Domane die als Bindungsstelle fur Calcium dient Eine Cystein reiche Domane als Scavenger Rezeptor der Gruppe A die fur die Bindung an andere Zelloberflachen oder Molekule zustandig ist Eine Protease Domane die vermutlich an Arginin oder Lysinresten spaltet 2 Funktion BearbeitenSerinproteasen sind an vielen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt Es wurde gezeigt dass das TMPRSS2 Gen durch androgene Hormone in Prostatakrebszellen hochreguliert wird und in Prostatakrebsgewebe das unabhangig von androgenen Hormonen ist herunterreguliert wird Das TMPRSS2 Gen liegt auf dem Chromosom 21 des Menschen aber es ist zurzeit unbekannt welche physiologische Rolle TMPRSS2 in Trisomie 21 die eine Chromosomenaberration darstellt spielt 2 Die Rolle von TMPRSS2 bei Zelleintritt von Virionen BearbeitenDie Enzyme Trypsin Furin und weitere Proprotein Konvertasen Cathepsine Transmembranserinproteasen TMPRSS und Elastasen spielen eine Rolle beim Zelleintritt von Coronaviren Coronaviridae Die im Atemtrakt vermehrt vorhandenen und an Zelloberflachen exprimierten Proteasen TMPRSS2 und TMPRSS11a begunstigen den Eintritt von SARS CoV 1 Viren Fur die TMPRSS Protease TMPRSS11d auch als human airway trypsin like protease HAT bekannt wurde eine proteolytische Aktivierung des Spike Glykoproteins von SARS CoV 1 nachgewiesen TMPRSS2 geht wiederum mit dem ACE2 Rezeptor einen Komplex ein was ein effizientes Eindringen des Virus direkt an der Zelloberflache ermoglicht 3 4 5 TMPRSS2 und TMPRSS11D aktivieren das S Protein indem sie es in die S1 und S2 Untereinheit spalten und somit einen Endosomen unabhangigen Zelleintritt an der Zellmembran ermoglichen 6 4 Virenbasierte Therapien umfassen monoklonale Antikorper antivirale Peptide die an das S Protein von Viren andocken virale Nukleinsauresynthese Inhibitoren und Inhibitoren zum Andocken an weiteren viralen Strukturen und akzessorischen Proteinen Camostat ist ein synthetischer niedermolekularer Serinprotease Inhibitor der zur Behandlung der chronischen Pankreatitis mit minimalen Nebenwirkungen eingesetzt wird 7 8 9 Aprotinin ein aus der Rinderlunge gereinigtes Polypeptid bestehend aus 58 Aminosaureresten hemmt Serinproteasen und unterdruckt die Spaltung des Hamagglutinins an der Virushulle des Influenzavirus und stoppt somit seine Reproduktion 10 Camostat ist ein Therapeutikum gegen Krebs Pankreatitis und Leberfibrose Bei der Behandlung von menschlichen Flimmerepithel Zellen englisch human tracheal epithelial HTE mit einer Camostat Konzentration von 10 mg mL reduziert sich der Influenza A Virus H1N1 Titer im Uberstand der Viruskultur des Stammes A PR 8 34 erheblich Eine weitere Studie zeigte dass Camostat zu einer zehnfachen Reduzierung des SARS CoV Titers in Calu3 Zellen menschliche Lungenkrebs Zelllinie fuhrt 4 Bei einer Camostat Konzentration von 10 mM wird der Zelleintritt von MERS CoV in Vero Zellen um das 14 Fache gehemmt Drei Tage nach einer MERS CoV Infektion wird bei einer Camostat Konzentration von 100 mM die Menge viraler RNA im Uberstand der Calu3 Zellkultur um das 270 Fache reduziert 9 Der Serinprotease Inhibitor Nafamostat blockiert die MERS CoV Infektion in vitro durch Unterdruckung der TMPRSS2 Aktivitat und fuhrt bei einer Konzentration von 1 nM zur 100 fachen Reduzierung des Viruseintritts was effizienter als Camostat ist 11 Bromhexin Hydrochlorid ein Bestandteil von Antitussiva das ebenfalls die Prostatakrebs Metastase von Mausen unterdruckt konnte ebenfalls als Inhibitor von TMPRSS2 zur Behandlung von Influenzavirus und Coronavirus Infektionen eingesetzt werden 12 Weitere FDA anerkannte Serinprotease Inhibitoren wie 4 2 Aminoethyl benzolsulfonylfluorid Hydrochlorid und Leupeptin weisen unterschiedliche antivirale Aktivitaten auf 11 13 14 Ovomucoid ein Trypsin Inhibitor hemmt bei einer Konzentration von 50 µM die Influenza A Virus H1N1 Ausbreitung Stamm A Memphis 14 96 effizienter als Aprotinin 13 3 Amidinophenylalanylderivate konnten TMPRSS2 mit einer Konzentration im Nanomolbereich hemmen 15 Ausserdem wurde gezeigt dass drei Benzamidinderivate als Peptidmimetika die Influenza A Virus H1N1 Infektion der Stamme A Memphis 14 96 und A Hamburg 5 2009 in TMPRSS2 und HAT exprimierten Zellen unterschiedlich hemmen 16 Bei Knockout Mausen bei denen das TMPRSS2 Gen deaktiviert ist wies man bei intranasaler Stimulation mit Polyinosinsaure Polycytidylsaure eine Immunstimulans im Englischen kurz poly I C eine abgeschwachte Chemokin und oder Zytokin Reaktion auf die im Immunsystem eine Rolle spielen Ausserdem verloren sie an Gewicht und die Virendynamik in der Lunge nahm ab Daher spielt TMPRSS2 eine wichtige Rolle bei der Virenausbreitung von SARS CoV und MERS CoV innerhalb der Atemwege von Mausmodellen und in der murinen Immunpathologie 17 SARS CoV 2 Bearbeiten Eine Studie 18 die von Markus Hoffmann Hannah Kleine Weber und Stefan Pohlmann vom Deutschen Primatenzentrum zusammen mit anderen Forschern durchgefuhrt wurde bestatigt dass auch das Virus SARS CoV 2 die Prasenz des ACE2 Rezeptors und des TMPRSS2 Enzyms in der Zellmembran der Lungenzelle benotigt Das TMPRSS2 Enzym bewirkt nach dem Andocken des Virus an die Zelle die Spaltung des auf der Virushulle befindlichen Spike Proteins dieser Schritt ist fur den Zelleintritt des Virus erforderlich Der bekannte Inhibitor fur TMPRSS2 Camostat verringert dieser Studie zufolge im Zellversuch in vitro deutlich die Eindringwahrscheinlichkeit von SARS CoV 2 und konnte zur Behandlung geeignet sein Dies konnte auch die Ursache dafur sein dass Kinder nur selten schwer erkranken da deren TMPRSS2 Spiegel deutlich geringer als bei alten Menschen ist 19 Einzelnachweise Bearbeiten B Knudsen J Lucas P Nelson Serine Proteases Type II Spanning the Plasma Membrane In M Schwab Hrsg Encyclopedia of Cancer Springer Berlin Heidelberg 2011 doi 10 1007 978 3 642 16483 5 5257 a b Ariane Paoloni Giacobino Haiming Chen Manuel C Peitsch Colette Rossier Stylianos E Antonarakis Cloning of the TMPRSS2 Gene Which Encodes a Novel Serine Protease with Transmembrane LDLRA and SRCR Domainsand Maps to 21q22 3 In Genomics Band 44 Geneva Schweiz 1997 S 309 320 Jean Kaoru Millet Gary R Whittaker Host cell proteases critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis In Virus Res 16 April 2015 doi 10 1016 j virusres 2014 11 021 englisch a b c A Shulla T Heald Sargent G Subramanya J Zhao S Perlman T Gallagher A transmembrane serine protease is linked to the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor and activates virus entry In Journal of Virology Band 85 Nummer 2 Januar 2011 S 873 882 doi 10 1128 JVI 02062 10 PMID 21068237 PMC 3020023 freier Volltext K Shirato K Kanou M Kawase S Matsuyama Clinical Isolates of 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disease In Clin Microbiol Rev 15 Marz 2015 doi 10 1128 CMR 00102 14 englisch A V Ovcharenko O P Zhirnov Aprotinin aerosol treatment of influenza and paramyxovirus bronchopneumonia of mice In Antiviral research Band 23 Nummer 2 Februar 1994 S 107 118 doi 10 1016 0166 3542 94 90038 8 PMID 7511880 a b M Yamamoto S Matsuyama X Li M Takeda Y Kawaguchi J I Inoue Z Matsuda Identification of Nafamostat as a Potent Inhibitor of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus S Protein Mediated Membrane Fusion Using the Split Protein Based Cell Cell Fusion Assay In Antimicrobial agents and chemotherapy Band 60 Nummer 11 11 2016 S 6532 6539 doi 10 1128 AAC 01043 16 PMID 27550352 PMC 5075056 freier Volltext J M Lucas C Heinlein T Kim S A Hernandez M S Malik L D True C Morrissey E Corey B Montgomery E Mostaghel N Clegg I Coleman C M Brown E L Schneider C Craik J A Simon A Bedalov P S Nelson The androgen regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor 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of the type II transmembrane serine protease TMPRSS2 suitable for inhibition of influenza virus activation In The Biochemical journal Band 452 Nummer 2 Juni 2013 S 331 343 doi 10 1042 BJ20130101 PMID 23527573 E Bottcher Friebertshauser C Freuer F Sielaff S Schmidt M Eickmann J Uhlendorff T Steinmetzer H D Klenk W Garten Cleavage of influenza virus hemagglutinin by airway proteases TMPRSS2 and HAT differs in subcellular localization and susceptibility to protease inhibitors In Journal of Virology Band 84 Nummer 11 Juni 2010 S 5605 5614 doi 10 1128 JVI 00140 10 PMID 20237084 PMC 2876594 freier Volltext N Iwata Yoshikawa T Okamura Y Shimizu H Hasegawa M Takeda N Nagata TMPRSS2 contributes to virus spread and immunopathology in the airways of murine models after coronavirus infection In J Virol 5 Marz 2019 doi 10 1128 JVI 01815 18 englisch Markus Hoffmann Hannah Kleine Weber Simon Schroeder Nadine Kruger Tanja Herrler Sandra Erichsen Tobias S Schiergens Georg Herrler Nai Huei Wu Andreas Nitsche Marcel A Muller Christian Drosten Stefan Pohlmann SARS CoV 2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor In Cell 2020 doi 10 1016 j cell 2020 02 052 Bryce A Schuler A Christian Habermann Erin J Plosa Chase J Taylor Christopher Jetter Nicholas M Negretti Meghan E Kapp John T Benjamin Peter Gulleman David S Nichols Lior Z Braunstein Alice Hackett Michael Koval Susan H Guttentag Timothy S Blackwell Steven A Webber Nicholas E Banovich Jonathan A Kropski Jennifer M S Sucre Age determined expression of priming protease TMPRSS2 and localization of SARS CoV 2 in lung epithelium In JCI 2020 doi 10 1172 JCI140766 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title TMPRSS2 amp oldid 229269463