Hydroxymethylfurfural

Hydroxymethylfurfural, HMF oder 5-(Hydroxymethyl)furfural, auch 5-Oxymethylfurfurol, ist eine Aldehyd- und Furanverbindung, die sich bei der nicht-enzymatischen, thermischen Zersetzung von Zucker oder Kohlenhydraten bildet und dient daher als Indikator für die Erhitzung von Lebensmitteln. HMF kann in vielen mit Hitze behandelten Lebensmitteln einschließlich Milch, Fruchtsaft, alkoholischen Getränken, Honig usw. nachgewiesen werden. Aktuelle Studien prüfen den Nachweis von HMF in Zigaretten. HMF kann zur Modifizierung bei der Kunststoffherstellung eingesetzt werden. Hexosen, insbesondere Fructose, bilden durch eine mehrfache (säurekatalysierte) Dehydratisierung das HMF.

Strukturformel
Allgemeines
Name	Hydroxymethylfurfural
Andere Namen	HMF 5-(Hydroxymethyl)-2-furaldehyd 5-(Hydroxymethyl)-furfurol (hist.) 5-Oxymethylfurfurol
Summenformel	C6H6O3
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 67-47-0 EG-Nummer 200-654-9 ECHA-InfoCard 100.000.595 PubChem 237332 ChemSpider 207215 DrugBank DB12298 Wikidata Q414606
Eigenschaften
Molare Masse	126,11 g·mol^−1
Aggregatzustand	fest
Dichte	1,21 g·cm^−3
Schmelzpunkt	32–35 °C
Siedepunkt	114 °C (1,3 hPa)
Löslichkeit	leicht löslich in Wasser, Aceton und Ethanol
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319 P: 264​‐​280​‐​302+352​‐​305+351+338​‐​332+313​‐​337+313
Toxikologische Daten	2500 mg·kg^−1 (LD50, Ratte, oral)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Das Bundesinstitut für Risikobewertung erklärte, dass 5-HMF-Gehalte in Lebensmitteln „nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand gesundheitlich unproblematisch“ seien. Die Hauptaufnahme erfolge über den Genuss von Kaffee.

Geschichte

Diese organische Verbindung wurde 1895 erstmals von G. Düll durch die Dehydratisierung von Fructose bzw. Saccharose mit Oxalsäure und unabhängig davon durch J. Kiermeyer hergestellt. Des Weiteren beobachtete der französischen Chemiker Louis Maillard 1912 im Rahmen seiner Forschungsarbeit über nicht enzymatische Reaktionen von Glucose und Lysin dessen Bildung bei der nach ihm benannten Maillard-Reaktion.

Die Maillard-Reaktion ist eine chemische Reaktion zwischen Aminosäuren und reduzierenden Zuckern, die gebräunten Lebensmitteln ihren unverwechselbaren Geschmack verleiht. Die Reaktion ist eine Form der nicht-enzymatischen Bräunung, die typischerweise schnell von etwa 140 bis 165 °C (280 bis 330 °F) fortschreitet. Bei höheren Temperaturen werden die Karamellisierung (Bräunung von Zucker, ein ausgeprägter Prozess) und anschließend die Pyrolyse (endgültiger Abbau, der zur Verbrennung führt) ausgeprägter. Eines der Endprodukte der Maillard-Reaktion ist 5-Hydroxymethylfurfural (5-HMF).

Wenn Fructose erhitzt wird, bildet sich aus Fruchtzucker HMF.

Vorkommen

HMF in Honig

Um (bei Lagerung teilkristallisierten) Honig fließfähiger zu machen und ihn schneller oder mit höherem Ertrag aus den Bienenwaben ausschleudern oder auspressen zu können werden die Waben oder nur der Honig erhitzt. Durch (Über)Erhitzung werden aber die am Honig geschätzten Naturstoffe (Proteine, Enzyme, Aminosäuren, Vitamine, Farb- und Aromastoffe und Pollen) „deaktiviert“, vermindert oder gänzlich zerstört, wodurch die (von den Konsumenten erwartete) Honigqualität leidet. Durch Karamellisierung bei partieller Übererhitzung können Aromastoffe entstehen, die teuren Waldhonig vortäuschen können und dadurch Honigfälschungen geschmacklich aufwerten helfen. Falscher (meist mit billigem Reissirup gestreckter) Honig überschwemmt den Weltmarkt „im ganz großen Maßstab“. In der EU ist Honig auf Platz 6 der gefälschten Lebensmittel, 1,4 von zehn Honigproben seien laut EU-Analyse verfälscht.

Ein hoher HMF-Wert des Honigs weist auf länger anhaltende Erwärmung oder Lagerung hin. Der HMF-Gehalt in frisch geschleudertem Honig ist sehr gering und steigt bei korrekter Lagerung, je nach pH-Wert und Lagertemperatur um ca. 2–3 mg/kg pro Jahr an. Lagerung bei Zimmertemperatur (21 °C) kann den HMF-Gehalt in einem Jahr bereits auf 20 mg/kg erhöhen. Die EU hat einen HMF-Grenzwert von maximal 40 mg/kg für Honig, der unter europäischen Bedingungen produziert wurde, festgelegt. Einige nationale Imkerverbände fordern sogar noch niedrigere Werte, z. B. erlaubt der Deutsche Imkerbund höchstens 15 mg/kg für sein Gütesiegel „Echter Deutscher Honig“.

HMF-Gehalte sonstiger Lebensmittel

Tabelle 1: 5-HMF-Gehalte verschiedener Lebensmittel in mg/kg bei ausreichend großen Messungen

Lebensmittel	Gehalt in mg/kg (Mittelwert)
Traubensaft	6,3
Apfelsaft	7,4
Honig	9,1
Müsliriegel	36,3
Roggenmischbrot	44,5
Gebrannte Mandeln (dragiert)	155,5
Löslicher Kaffee (Pulverform)	286,1
Trockenpflaumen	350,8
Pflaumenmus	410,9
Getränk aus Trockenpflaumen	1022,1

Herstellung, Synthese und Nachweis

Die Bildung von Hydroxymethylfurfural wurde unter anderem im Verlauf einer Karamellisierung von Hexosen (z. B. Fructose, Maltose, Glucose) beobachtet. Der Bildungsmechanismus entspricht dem bei Pentosen zu Furfural führenden Schema.

Auch polymere Zucker wie Stärke oder Cellulose zeigen diese Reaktion. Es ist bekannt, dass sich Hexosen durch die Lobry-de-Bruyn-Alberda-van-Ekenstein-Umlagerung ineinander umwandeln können. Beim Rösten von Zichorienwurzel zur Herstellung von Ersatzkaffee wird Inulin teilweise zu Hydroxymethylfurfural umgewandelt, das für das kaffeeähnliche Aroma sorgt.

In einer einstufigen Synthese kann Cellulose in Gegenwart von gekoppelten Kupfer(II)-chlorid/Chrom(II)-chlorid-Katalysatoren in der ionischen Flüssigkeit 1-Ethyl-3-methylimidazoliumchlorid als Lösungsmittel bei 80–120 °C zu 5-Hydroxymethylfurfural (HMF) umgesetzt werden. Unter diesen Bedingungen verläuft die Synthese etwa zehnmal schneller als bei einer herkömmlichen säurekatalysierten Hydrolyse.

HMF wird meistens mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie oder photometrisch mit dem sogenannten Winkler-Verfahren nachgewiesen. Seit 2009 ist ein Schnelltest von der Merck KGaA zur Bestimmung von HMF (in Honig) erhältlich. Bei dem „Reflectoquant® HMF“ genannten Test wird eine geringe Menge Honig im Verhältnis 1:4 mit destilliertem Wasser verdünnt, ein Teststreifen in die Probe getaucht und dann in einem RQflex-Reflektometer gemessen.

Verwendung

5-Hydroxymethylfurfural in der Chirurgie

Präoperative Mikronährstoffergänzungen in Fast-Track-Chirurgieprogrammen haben gezeigt, dass sie Komplikationen reduzieren, die Regeneration verkürzen und damit die Kosten senken. Die metabolischen Effekte einer Kombination aus α-Ketoglutarsäure (AKG) und 5-Hydroxymethylfurfural (5-HMF) hatten Auswirkungen auf die Verbesserung der Leistungsfähigkeit und den Abbau von oxidativem Stress in der Lungenchirurgie.

Mögliche Verwendung in der Klebstoffherstellung

Aktuelle Forschungen legen eine Verwendung in der Produktion von Klebstoffen nahe.

Physiologische Bedeutung

Mögliche Karzinogenität

Das amerikanische National Institute of Environmental Health Sciences gibt für HMF ein hohes Risiko, dass es krebserregend sein könnte, an. Grund dafür ist, dass andere Mitglieder dieser Gruppe von Verbindungen krebserregende Eigenschaften zeigen. Untersuchungen über die Schädlichkeit von HMF selbst sind bisher jedoch nur in geringem Umfang durchgeführt worden.

In Untersuchungen diverser Substanzen im Hinblick auf krebsvorbeugende Eigenschaften konnte für 5-HMF keine solche Wirkung nachgewiesen werden.

Die mögliche Fehlinterpretation der kanzerogenen Eigenschaft soll darauf beruhen, dass 5-HMF erst seit einigen Jahren als Reinsubstanz (>99 %) isoliert werden kann. Reinstes 5-HMF ist ein farbloses Pulver.

Sicherheit und Toxizität

Das Bundesinstitut für Risikobewertung bemerkte, dass 5-HMF-Gehalte in Lebensmitteln „nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand gesundheitlich unproblematisch“ wären. Die Hauptaufnahme erfolge über den Genuss von Kaffee.

Zahlreiche, aber divergierende Studien wurden im Hinblick auf ein mögliches genotoxisches oder krebserregendes Potenzial von HMF durchgeführt. Unterschiede in den Ergebnissen können auf unterschiedliche angewendete Konzentrationen von HMF in Studien zurückgeführt werden, die zum Teil extrem hoch und weit entfernt von den realen Bedingungen waren. Basierend darauf wurde jedoch ein Schwellenwert von 540 μg/Person/Tag, wie auch im Capuano-Review angegeben, 2005 von der EFSA empfohlen. Dieser Wert ist unrealistisch, da die geschätzte HMF-Aufnahme 4-30 mg/Person/Tag beträgt und manchmal bis zu 350 mg betragen kann, womit 2011 das Deutsche Institut für Risikobewertung, das BfR, zu folgender Einschätzung kam: „5-HMF-Gehalte in Lebensmitteln sind nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand gesundheitlich unproblematisch“. 5-HMF kommt in hohen Mengen auch in bestimmten Lebensmitteln vor u. a. in Trockenfrüchte 25-2900 mg/kg, Karamellprodukte 110-9500 mg/kg oder Kaffee (instant) 400-4100 mg/kg vor. Eine sehr umfangreiche und detaillierte Studie über die krebserregende Aktivität von HMF ist im NTP-Bericht beschrieben, wo sie zu dem Schluss kommt, dass es unter den Bedingungen dieser 26-jährigen Gavage-Studien keine Hinweise auf eine krebserregende Aktivität von 5-HMF bei Ratten gab (188-375 mg/kg). Daraus schloss das BfR, dass die tierexperimentell abgeleitete höchste Dosis ohne unerwünschte Wirkungen im Bereich zwischen 80 und 100 mg/kg Körpergewicht liege. Bei einem durchschnittlichen Körpergewicht von 70 kg bedeutet das 5600-7000 mg.

Pharmakokinetik und Metabolismus

Frühere pharmakokinetische Studien wurden von Ulbricht und Czok überprüft, die eine Dosis von 100 mg HMF/kg Körpergewicht an Ratten und Mäusen oral oder intravenös verabreichten. Oral-verabreichtes HMF verschwand schnell aus dem Verdauungstrakt und es wurden nur Spurenmengen im Blutplasma und Urin nachgewiesen. Das deutet darauf hin, dass HMF schnell metabolisiert wird. Intravenös injiziertes HMF konnte nach kurzer Zeit nicht mehr im Blutplasma nachgewiesen werden, während im Urin und in der Galle nur geringe Mengen nachgewiesen wurden. Ähnliche Beobachtungen wurden von Germond gemacht. Wenn einzelne orale Gavage-Dosen von 5 HMF bei 0,08 bis 330 mg/kg oral oder intravenös verabreicht wurden, wurde weniger als 1 % der Radioaktivität in den Körperhöhlenorganen und im Stuhl zurückgehalten. 85 % der Radioaktivität wurden nach 8 Stunden und 95 - 100 % der Radioaktivität nach 24 Stunden eliminiert. Als Metaboliten wurden 5-Hydroxymethyl-2-furosäure (HMFA) und N-(5-Hydroxymethyl-2-furoyl) Glycin durch NMR und MS identifiziert. Jellum fand beim Menschen heraus, dass etwa 50 % über den Urin als HMFA und Furan-2,5-Dicarbonsäure (FDCA) ausgeschieden wurden, nachdem man parenterales HMF mit Fructoselösungen erhalten hatte. Es wurden keine unveränderten HMF und keine Glycin-Konjugate im Urin gefunden. Godfrey verabreichte HMF oral an Mäuse und Ratten in Dosierungen von 5 - 500 mg/kg. 60-80 % der verabreichten Dosen wurden innerhalb von 48 Stunden über den Urin ausgeschieden. Als Metaboliten wurden HMFA, FDCA und N-(5-Hydroxymethyl-2-furoyl)glycin identifiziert. Jüngste pharmakokinetische Studien wurden von Monien durchgeführt. Die Autoren bestätigten, dass HMF schnell ausgeschieden wird und im Urin nach kurzer Zeit nicht mehr nachgewiesen werden kann. In einer Studie mit 6 gesunden menschlichen Probanden identifizierte Prior 5-Hydroxymethyl-2-furosäure, 5-Carbonsäure-2-furoyl-glycin, N-5-Hydroxymethyl-2-furoyl-glycin und 5-Carbonsäure-3-furoyl-aminomethan als Metaboliten durch HPLC-MS/MS nach Verbrauch von 3944 μmol (497 mg) oder 486 μmol (61,2 mg) 5-HMF, die in Pflaumensaft bzw. getrockneten Pflaumen enthalten sind. Die geschätzte Gesamtrückgewinnung der Metaboliten betrug 46,2 % bzw. 14,2 % der 5-HMF-Dosis während der ersten 6 Stunden nach dem Verzehr. 5-Sulfomethylfurfural (5-SMF), möglicherweise durch Sulfokonjugation gebildet, das als mutagen und krebserregend nachgewiesen/bestimmt wurde, wurde in den oben genannten Berichten mit Ausnahme einer aktuellen Studie von Monien nicht als Metabolit beobachtet. Die Autoren zeigten, dass SMF in HMF-behandelten Mäusen gebildet wird. Für die Analyse wurde LC-MS/MS verwendet. SMF wurde jedoch nicht als Metabolit beim Menschen gefunden.

Allgemeiner Mechanismus von 5-Hydroxymethylfurfural

Die Hauptaufgabe von 5-HMF ist es, Ammoniak/Amine kovalent zu eliminieren. Es reagiert mit reaktiven Stickstoffspezies (RNS), wie Peroxynitrit, und bindet freie Radikale in seinem stabilen Resonanzsystem. 5-HMF erhöht effektiv einen speziellen Singulett-Sauerstofftransport, Sättigung, Aufnahme und Energieproduktion in den Zellen. Es entfernt den durch den Abbau von Aminosäuren freigesetzten Stickstoff (Ausgleich der körpereigenen Stickstoffchemie und Vermeidung einer Stickstoffüberlastung). Außerdem setzt 5-HMF die Peroxidproduktion in der inneren mitochondrialen Membran in der Nähe des Ubichinon-Komplexes zu H₂O, CO₂ und der oxidativen Form Succinat um. Des Weiteren ist 5-HMF eine sehr wirksame, nicht-enzymatisch kontrollierte Entgiftungssubstanz von Ammoniak, die Azomethinderivate bildet und direkt durch Harnstoff entfernt wird (z. B. Transport von Ammoniak aus dem Gehirn).

Mode of Action – intrazellulär

Vier Arten von freien Radikalen wurden ausgewählt, um die Fangleistung von 5-HMF zu beurteilen, darunter der stickstoffabgeleitete Rest DPPH, sauerstoffabgeleitete Hydroxyl- und Superoxid-Anionenreste und kohlenstoffabgeleitete Alkylreste. 5-HMF hatte die stärkste fangende Aktivität am Hydroxylrest bei IC50 22.8 μM, verglichen mit dem relativ schwachen Alkylrest bei IC50 45,0 μM. 5-HMF zeigte eine signifikante Potenz (p<0,05) beim Abfangen von Hydroxylradikalen in verschiedenen Konzentrationen, mit Abfrageanteilen von 92 % (100 μM), 62 % (25 μM), 30 % (10 μM) und 7 % (1 μM). Der IC50-Wert von 5-HMF wurde mit 22,8 μM berechnet. In Bezug auf die Struktur von 5-HMF enthält es einige interessante funktionelle reaktive Gruppen wie Doppelbindungen, ein Aldehyd-Sauerstoffatom und einen weiteren im Furanring vorhandenen Sauerstoff, der Elektronen leicht anziehen kann; außerdem kann eine Hydroxygruppe auch nach der Abgabe eines Wasserstoffions einen Singulett-Sauerstoff bilden. Diese Merkmale sollten die Hauptfaktoren für seine antioxidative Aktivität sein, indem sie übermäßig produzierende freie Radikale im Körper abfangen und die Aktivität des Oxidationsenzyms (MPO) verringern oder die Fähigkeit der antioxidativen Enzyme Glutathion (GSH) und Superoxiddismutase (SOD) auf Genebene erhöhen. Die folgenden Eigenschaften von 5-HMF wurden systematisch ausgewertet: seine antioxidativen Aktivitäten; Membranproteinoxidation; oxidative Enzymmyeloperoxidase (MPO)-Hemmung; sowie Expressionen von selenhaltigen antioxidativen Enzymen Glutathion (GSH) und Superoxiddismutase (SOD) auf Genebene. Die antioxidative Aktivität von 5-HMF wird durch direktes Abfangen von zellulärem ROS verursacht, und deshalb kann 5-HMF als potenter Antioxidanskandidat zur Hemmung der zellulären ROS-Bildung entwickelt werden. Jüngste Ergebnisse belegen die hemmende Wirkung von 5 HMF auf die Nitrierung von Tyrosinen durch Peroxynitrit.

Mode of Action – intra- und extrazellulär

Durch die Struktur von 5-HMF ist es nicht nur ein besonders stabiles Pseudoaroma, sondern verfügt durch seine Carbonylgruppe über ein durchkonjugiertes Resonanzsystem. So kann 5-HMF in seinem umfangreichen Resonanzsystem, das langlebige Radikale bildet, radikale Elektronen (z. B. Peroxynitrit) stabil halten. Ein weiterer positiver Effekt ist die Eliminierung von ONOO- (Peroxynitrit), einem stark oxidierenden und desaminierenden Mittel für Nukleotide und von OH*-Radikalen (nach Abbau von Peroxynitrit), das Membranen gesunder Zellen zerstört. 5-HMF wurde als ein neu gefundener Wirkstoff identifiziert, der die Chinon-Reduktase (QR) induziert. Dies ist ein bekanntes Entgiftungsenzym der Phase II.

Vergleich 5-HMF vs. Vitamine

Antioxidantien wie Vitamin C und E reagieren mit allen freien Radikalen, d. h. auch in situ „essentielle“ Radikale (Immunabwehr), was zu vielen Dysfunktionen führt. 5-HMF eliminiert überwiegend hochreaktive Stickstoffarten (RNS) (z. B. Peroxide), nicht aber die „Essentiellen“. In ihrer Funktion, freie Radikale zu entfernen, wenden sie sich an hochpotenzielle Substanzen (z. B. Vitamin C Radikal). Diese Stoffe können auch unkontrollierte Funktionsstörungen verursachen (z. B. NOS-Dysfunktion).

Einzelnachweise

1. Datenblatt Hydroxymethylfurfural bei Alfa Aesar, abgerufen am 14. März 2010 (PDF) (JavaScript erforderlich).
2. Europäisches Arzneibuch 10.0. Deutscher Apotheker Verlag, 2020, ISBN 978-3-7692-7515-5, S. 808. 
3. Datenblatt 5-(Hydroxymethyl)-furan-2-carbaldehyd bei Merck, abgerufen am 27. Juni 2023.
4. Stellungnahme Nr. 030/2011: 5-HMF-Gehalte in Lebensmitteln sind nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand gesundheitlich unproblematisch. BfR, 15. Mai 2011, abgerufen am 30. Oktober 2019. 
5. G. Düll: Über die Einwirkung von Oxalsäure auf Inulin. In: Chemiker-Zeitung. Band 19, Nr. 116, 1895, S. 216–217. 
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