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Thiaziddiuretika sind eine Gruppe harntreibender Substanzen Diuretika Sie hemmen ein Transportprotein der frühdistalen T

Thiaziddiuretika

Thiaziddiuretika sind eine Gruppe harntreibender Substanzen (Diuretika). Sie hemmen ein Transportprotein der frühdistalen Tubuluszellen, sodass diese weniger Kochsalz aus dem Primärharn zurückgewinnen. Der dadurch erhöhte osmotische Druck des Harns führt zur vermehrten Wasserausscheidung.

Chemische Struktur diverser Thiaziddiuretika

Vertreter und chemischer Aufbau Bearbeiten

Benzothiadiazin

Thiaziddiuretika sind als Weiterentwicklung der Carboanhydrasehemmer vom Typ des Acetazolamid zu sehen. Chemisch handelt es sich zum einen um Weiterentwicklungen des Sulfonamids Chlorthiazid, eines der ersten im Labor entwickelten Diuretika, und einer Reihe anderer Stoffe, die aber alle auf dem gleichen Wirkprinzip beruhen.

Zu den Thiaziddiuretika gehören zwei chemisch verschiedene Gruppen: zum einen all jene Substanzen die einen Benzothiadiazin-Ring enthalten und als Thiazide bezeichnet werden, und zweitens jene ohne Benzothiadiazin-Ring, die als Thiazid-Analoga bezeichnet werden. Alle benötigen für ihre Wirkung ein Chlor-Atom bzw. eine CF3-Gruppe in unmittelbarer Nähe zur Sulfonamid-Gruppe. Diese Sulfonamid-Gruppe ist zwar verantwortlich für die Hemmung von Carboanhydrase (vgl. Carboanhydrasehemmer), die Wirkung der Thiaziddiuretika beruht jedoch nicht auf diesem Effekt.

Als Leitsubstanz gilt Hydrochlorothiazid (HCT, Markennamen Disalunil® oder Esidrix®), ein Benzothiadiazin-Derivat. Weitere Substanzen dieser Gruppe sind Benzthiazid, Chlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid und Trichlormethiazid. Bendroflumethiazid wird kaum eingesetzt. Zu den Thiazidanaloga gehören hingegen Chlortalidon (Hygroton®), Clopamid (Briserin®), Indapamid (Natrilix®), Mefrusid, Metolazon und Xipamid.

Pharmakologie Bearbeiten

Wirkmechanismus Bearbeiten

Transportvorgänge im distalen Konvolut des Nephrons

In der Niere werden Stoffwechselendprodukte aus dem Blut ausgefiltert und mit dem Urin ausgeschieden. Dabei werden zuerst täglich etwa 180 bis 200 Liter Primärharn produziert. Im darauffolgenden Tubulussystem wird diese Menge durch verschiedene Resorptionsprozesse vermindert, bis nur noch etwa 1 bis 1,5 Liter Endharn übrigbleiben. Weiterhin werden wichtige Stoffe wie Glucose, Aminosäuren und Elektrolyte resorbiert. Thiaziddiuretika wirken im proximalen Teil des distalen Tubulus im Nephron. Hier werden etwa sechs bis acht Prozent der ausgeschiedenen Natriumionen wieder aufgenommen. Diese Wiederaufnahme erfolgt mithilfe eines Transportproteins, dem Natrium-Chlorid-Symporter (Kotransporter). Er befindet sich auf der luminalen (dem Urin zugewandten) Seite der Tubuluszellen und transportiert mit jedem Natriumion ein Chloridion in die Tubuluszelle. Triebkraft ist der aktive Transport von Natrium aus der Zelle heraus ins Blut durch die basolaterale (dem Blut zugewandte) Natrium-Kalium-Pumpe, da dies ein Konzentrationsgefälle (Gradient) zwischen Tubuluszelle und dem Harn innerhalb des Tubulus aufbaut. Diese verminderte Natriumkonzentration innerhalb der Zelle dient auch als Treibkraft für den basolateralen 3 Na+/Ca2+-Antiportcarrier, der Natrium in die Zelle hinein und Calcium herauspumpt. Durch die geringere Calciumkonzentration in der Zelle können Calciumionen über den luminalen Calciumkanal TRPV5 passiv aus dem Urin aufgenommen werden. Chlorid- und Kaliumionen werden passiv durch Ionenkanäle ins Blut abgegeben.

Thiaziddiuretika wirken nun, indem sie reversibel diesen Natrium-Chlorid-Kotransport hemmen. Natrium und Chlorid können nicht rückresorbiert werden, weshalb sich zwischen Harn und Blut eine geringere osmotische Druckdifferenz aufbaut. Diese führt dazu, dass weniger Wasser vom Harn ins Blut diffundiert (die Zellen haben aufgrund von Wasserkanälen eine hohe Durchlässigkeit für Wasser). Die erhöhte Natriumkonzentration im Urin steigert kompensatorisch die Natriumresorption im Sammelrohr. Da die Natriumresorption dort im Austausch gegen Kalium geschieht, führen Thiaziddiuretika mittelbar zu einem Kaliumverlust. Aufgrund ihrer Sulfonamidgruppe hemmen Thiaziddiuretika in hoher Dosierung auch das Enzym Carboanhydrase.

Die Behandlung mit Thiaziddiuretika hat neben der erhöhten Natriumausscheidung auch eine verminderte Calciumausscheidung zur Folge. Da der Na+-Cl−-Symporter kein Natrium mehr in die Zelle transportiert, ist die Natriumkonzentration in der Zelle reduziert. Dies regt den 3 Na+/Ca2+-Antiportcarrier an, mehr Natrium in die Zelle und gleichzeitig mehr Calcium aus der Zelle herauszupumpen. Die niedrige Calciumkonzentration in der Zelle führt zu erhöhter Resorption von Calcium. Deshalb können sie in der Behandlung von Nierensteinen infolge von erhöhter Calciumkonzentration im Urin (Hypercalciurie) eingesetzt werden.

Bei Patienten mit Diabetes insipidus renalis reagieren die Nieren nicht ausreichend auf das Antidiuretische Hormon (ADH), weshalb große Mengen von stark verdünntem Urin ausgeschieden werden. Da unter Thiaziddiuretika ein konzentrierterer Urin produziert wird, können diese hier therapeutisch eingesetzt werden.

Anwendungsgebiete Bearbeiten

Die wichtigsten Indikationen für Thiaziddiuretika sind Bluthochdruck und chronische Herzschwäche. Außerdem werden sie in der Therapie von chronischen renalen, kardialen und hepatogenen Ödemen eingesetzt. Aufgrund der erhöhten Resorption von Kalzium werden sie in der Behandlung von Nierensteinen, die bei erhöhter Kalziumkonzentration im Harn auftreten, eingesetzt. Eine weitere Einsatzmöglichkeit ist die Behandlung von nephrogenem (von der Niere verursachtem) Diabetes insipidus. Bei Patienten, deren Vasopressinspiegel im Blut normal ist, aber deren Nieren nicht auf das Hormon reagieren, können Thiaziddiuretika helfen, die Urinbildung zu reduzieren und die Osmolarität zu erhöhen.

Eingeschränkt können sie auch zu Beginn einer Therapie der chronisch-venösen Insuffizienz für kurze Zeit zur Unterstützung einer Kompressionstherapie eingesetzt werden, um bestehende Ödeme zu vermindern. Zur ausschließlichen Behandlung ohne Kompression sind sie nicht geeignet.

Traditionell wird in den USA der Wirkstoff Chlortalidon als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks bevorzugt, in Deutschland dagegen Hydrochlorothiazid (HCT). Die blutdrucksenkende Wirkung ist in etwa gleich, wenn HCT in der doppelt so hohen Dosis verabreicht wird, 50 mg HCT entsprechen also 25 mg Chlortalidon. In wissenschaftlichen Studien ist Chlortalidon wesentlich häufiger untersucht worden als HCT, die Datenlage ist also robuster. Chlortalidon verursacht häufiger Allergien und Verluste des Minerals Kalium. HCT erhöht die Lichtempfindlichkeit der Haut und damit das Risiko für weißen Hautkrebs (Basaliom, Plattenepithelkarzinom). In der amerikanischen DCP-Studie wurde 2022 nachgewiesen, dass der Nutzen beider Substanzen gleichwertig ist im Hinblick auf die Senkung des Risikos für Herz-Kreislauferkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall.

Gegenanzeigen Bearbeiten

Thiaziddiuretika dürfen nicht bei eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min, Serumkreatinin > 2,0 mg/dl) angewandt werden, da sich die Nierenleistung hierdurch weiter verschlechtert. Eine Ausnahme bildet hier das Thiazidanalogon Xipamid, welches, wie auch Schleifendiuretika, bei höhergradig eingeschränkter Nierenfunktion eingesetzt werden kann. Bei schwerer Leberfunktionsstörungen besteht die Gefahr der Azotämie mit Ansammlung von Ammoniak und Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie. Ebenso gilt Vorsicht bei bereits bestehender Hypovolämie, schwerem Kaliummangel, Natriummangel und Hyperkalzämie.

Pharmakokinetik Bearbeiten

Thiazide können oral (in Tablettenform) verabreicht werden und werden relativ rasch im Verdauungstrakt absorbiert. Chlorthiazid ist nicht sehr lipophil und kann deshalb, als einziger Vertreter, auch parenteral (als Infusion) verabreicht werden. Da es sich um organische Säuren handelt, werden sie in der Niere nicht im Nierenkörperchen filtriert, sondern im proximalen Tubulus aktiv ausgeschieden. Außerdem wird ein Teil über Galle und Stuhl ausgeschieden.

Nebenwirkungen Bearbeiten

Durch den erhöhten Verlust von Kalium- und Natriumionen kann es zu Hypokaliämie (Kaliummangel) und Hyponatriämie (Natriummangel) kommen. Ebenfalls werden Chlorid- und Magnesiumionen in erhöhter Anzahl ausgeschieden. Ersteres kann zu hypochlorämischer Alkalose führen. Deshalb ist eine regelmäßige Überprüfung der Elektrolytkonzentration im Serum notwendig.

Durch eine Hemmung der Calcium-Ausscheidung kann es zu einer Hyperkalzämie kommen, insbesondere bei älteren Frauen oder wenn ein latenter primärer Hyperparathyreoidismus besteht.

Verminderte Glukosetoleranz kann auftreten. Weiterhin beeinflussen Thiaziddiuretika den Fettstoffwechsel. Nach mehrwöchiger Anwendung können dosisabhängig Triglyzeride und LDL-Cholesterin erhöht sein, die aber nach Absetzen der Medikamente zum Normallevel zurückkehren.

Thiaziddiuretika werden im proximalen Tubulus vom Anionentransporter ausgeschieden. Dieser ist sonst unter anderem für die Ausscheidung von Harnsäure verantwortlich, wodurch es zur Ansammlung von Harnsäure im Blut kommen kann. Die Folge sind Hyperurikämie und in schweren Fällen Gicht. In seltenen Fällen kann eine Pankreatitis auftreten.

Da Thiaziddiuretika eine Sulfonamidgruppe enthalten, kann es bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Sulfonamide zu allergischen Reaktionen kommen, die sich durch Hautausschlag, Eosinophilie und in seltenen Fällen interstitieller Nephritis auszeichnen.

Bereits seit mehr als 50 Jahren ist bekannt, dass Chlorthiazide die Photosensibilität der Haut erhöhen. Zwei Studien aus Dänemark, veröffentlicht 2017 und 2018, scheinen nun klar einen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und weißem Hautkrebs zu zeigen. Der Effekt trat bei Patienten mit langjähriger Einnahme auf. Andere Chlorthiazide scheinen nicht betroffen.

Wechselwirkungen Bearbeiten

Da sie im proximalen Tubulus vom Anionentransporter ausgeschieden werden, beeinflussen sie die Wirkung einer ganzen Reihe anderer Medikamente, die ebenfalls auf diesem Weg ausgeschieden werden. Dazu gehören nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Acetylsalicylsäure oder Ibuprofen), Lithium, Digoxin, Dofetilid oder Fluconazol.

Geschichte Bearbeiten

Chlorthiazid wurde 1955 von Forschern bei MSD Sharp & Dohme synthetisiert, die dafür 1975 mit dem Special Public Health Award der Lasker Foundation ausgezeichnet wurden. 1957 erfolgte die Markteinführung, und obwohl es ursprünglich für die Behandlung von Ödemen vorgesehen war, wurde relativ schnell auch die Wirksamkeit gegen Bluthochdruck entdeckt.

Quellen Bearbeiten

Literatur Bearbeiten

  • Bertram G. Katzung: Basic and Clinical Pharmacology. 9. Auflage. Mcgraw-Hill Professional, 2004, ISBN 0-07-141092-9. Kapitel 15 Diuretic agents.
  • Donald W. Seldin, Gerhard Giebisch (Hrsg.): Diuretic Agents: Clinical Physiology and Pharmacology. 1. Auflage. Academic Press, 1997, ISBN 0-12-635690-4, S. 3 ff. Kapitel 3 A history of diuretics.
  • Charles R. Craig, Robert E. Stitzel (Hrsg.): Modern Pharmacology with Clinical Applications. 6. Auflage. Lippincott Raven, 2003, ISBN 0-7817-3762-1, S. 249 ff. Kapitel 21 Diuretic Drugs.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Benzthiazid: CAS-Nummer: 91-33-8, EG-Nummer: 202-061-0, ECHA-InfoCard: 100.001.874, PubChem: 2343, ChemSpider: 2253, DrugBank: DB00562, Wikidata: Q2889971.
  2. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Hydroflumethazid: CAS-Nummer: 135-09-1, EG-Nummer: 205-173-8, ECHA-InfoCard: 100.004.704, PubChem: 3647, ChemSpider: 3521, DrugBank: DB00774, Wikidata: Q3791957.
  3. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Methyclothiazid: CAS-Nummer: 135-07-9, EG-Nummer: 205-172-2, ECHA-InfoCard: 100.004.703, PubChem: 4121, ChemSpider: 3978, DrugBank: DB00232, Wikidata: Q6823919.
  4. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Polythiazid: CAS-Nummer: 346-18-9, EG-Nummer: 206-468-4, ECHA-InfoCard: 100.005.881, PubChem: 4870, ChemSpider: 4704, DrugBank: DB01324, Wikidata: Q7227099.
  5. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Trichlormethiazid: CAS-Nummer: 133-67-5, EG-Nummer: 205-118-8, ECHA-InfoCard: 100.004.654, PubChem: 5560, ChemSpider: 5359, DrugBank: DB01021, Wikidata: Q2072745.
  6. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Mefrusid: CAS-Nummer: 7195-27-9, EG-Nummer: 230-562-4, ECHA-InfoCard: 100.027.785, PubChem: 4047, ChemSpider: 3907, DrugBank: DB13405, Wikidata: Q6807947.
  7. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Metolazon: CAS-Nummer: 17560-51-9, EG-Nummer: 241-539-3, ECHA-InfoCard: 100.037.748, PubChem: 4170, ChemSpider: 4026, DrugBank: DB00524, Wikidata: Q1169561.
  8. CHLORTALIDON ODER HYDROCHLOROTHIAZID BEI HYPERTONIE? A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH, abgerufen am 23. Januar 2023.
  9. Chlortalidon jetzt auch zu 12,5 mg und als Generikum. A.T.I. Arzneimittelinformation Berlin GmbH, abgerufen am 23. Januar 2023.
  10. Areef Ishani, William C. Cushman, Sarah M. Leatherman, Robert A. Lew, Patricia Woods, Peter A. Glassman, Addison A. Taylor, Cynthia Hau, Alison Klint, Grant D. Huang, Mary T. Brophy, Louis D. Fiore, Ryan E. Ferguson, Diuretic Comparison Project Writing Group: Chlorthalidone vs. Hydrochlorothiazide for Hypertension-Cardiovascular Events. In: The New England Journal of Medicine. Band 387, Nr. 26, 29. Dezember 2022, ISSN 1533-4406, S. 2401–2410, doi:10.1056/NEJMoa2212270, PMID 36516076.
  11. R. A. Wermers u. a.: Incidence and clinical spectrum of thiazide-associated hypercalcemia. In: Am J Med. Nr. 120(10), 2007, S. 911–915, PMID 17904464.
  12. A. B. Magil, H. S. Ballon, E. C. Cameron, A. Rae: Acute interstitial nephritis associated with thiazide diuretics. Clinical and pathologic observations in three cases. In: Am J Med. 69(6), Dez 1980, S. 939–943. PMID 7446559
  13. Deutsches Ärzteblatt: Hydrochlorothiazid: Hautkrebsrisiko durch häufig eingesetztes Diuretikum. In: Deutsches Ärzteblatt. Deutscher Ärzteverlag GmbH, Berlin, abgerufen am 16. April 2019.
  14. Anton Pottegard: Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. Hrsg.: Journal of Internal Medicine. Band 282, 2017, S. 322–331.
  15. Sidsel Pedersen: Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. Hrsg.: Journal of the American Academy of Dermatology. Band 78, 2018, S. 673–681.
  16. The Lasker Foundation – Awards, abgerufen am 2. Juni 2008.

Weblinks Bearbeiten

Commons: Thiaziddiuretika – Album mit Bildern, Videos und Audiodateien
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Thiaziddiuretika sind eine Gruppe harntreibender Substanzen Diuretika Sie hemmen ein Transportprotein der fruhdistalen Tubuluszellen sodass diese weniger Kochsalz aus dem Primarharn zuruckgewinnen Der dadurch erhohte osmotische Druck des Harns fuhrt zur vermehrten Wasserausscheidung Chemische Struktur diverser ThiaziddiuretikaInhaltsverzeichnis 1 Vertreter und chemischer Aufbau 2 Pharmakologie 2 1 Wirkmechanismus 2 2 Anwendungsgebiete 2 3 Gegenanzeigen 2 4 Pharmakokinetik 2 5 Nebenwirkungen 2 6 Wechselwirkungen 3 Geschichte 4 Quellen 4 1 Literatur 4 2 Einzelnachweise 5 WeblinksVertreter und chemischer Aufbau Bearbeiten nbsp BenzothiadiazinThiaziddiuretika sind als Weiterentwicklung der Carboanhydrasehemmer vom Typ des Acetazolamid zu sehen Chemisch handelt es sich zum einen um Weiterentwicklungen des Sulfonamids Chlorthiazid eines der ersten im Labor entwickelten Diuretika und einer Reihe anderer Stoffe die aber alle auf dem gleichen Wirkprinzip beruhen Zu den Thiaziddiuretika gehoren zwei chemisch verschiedene Gruppen zum einen all jene Substanzen die einen Benzothiadiazin Ring enthalten und als Thiazide bezeichnet werden und zweitens jene ohne Benzothiadiazin Ring die als Thiazid Analoga bezeichnet werden Alle benotigen fur ihre Wirkung ein Chlor Atom bzw eine CF3 Gruppe in unmittelbarer Nahe zur Sulfonamid Gruppe Diese Sulfonamid Gruppe ist zwar verantwortlich fur die Hemmung von Carboanhydrase vgl Carboanhydrasehemmer die Wirkung der Thiaziddiuretika beruht jedoch nicht auf diesem Effekt Als Leitsubstanz gilt Hydrochlorothiazid HCT Markennamen Disalunil oder Esidrix ein Benzothiadiazin Derivat Weitere Substanzen dieser Gruppe sind Benzthiazid 1 Chlorthiazid Hydroflumethiazid 2 Methyclothiazid 3 Polythiazid 4 und Trichlormethiazid 5 Bendroflumethiazid wird kaum eingesetzt Zu den Thiazidanaloga gehoren hingegen Chlortalidon Hygroton Clopamid Briserin Indapamid Natrilix Mefrusid 6 Metolazon 7 und Xipamid Pharmakologie BearbeitenWirkmechanismus Bearbeiten nbsp Transportvorgange im distalen Konvolut des NephronsIn der Niere werden Stoffwechselendprodukte aus dem Blut ausgefiltert und mit dem Urin ausgeschieden Dabei werden zuerst taglich etwa 180 bis 200 Liter Primarharn produziert Im darauffolgenden Tubulussystem wird diese Menge durch verschiedene Resorptionsprozesse vermindert bis nur noch etwa 1 bis 1 5 Liter Endharn ubrigbleiben Weiterhin werden wichtige Stoffe wie Glucose Aminosauren und Elektrolyte resorbiert Thiaziddiuretika wirken im proximalen Teil des distalen Tubulus im Nephron Hier werden etwa sechs bis acht Prozent der ausgeschiedenen Natriumionen wieder aufgenommen Diese Wiederaufnahme erfolgt mithilfe eines Transportproteins dem Natrium Chlorid Symporter Kotransporter Er befindet sich auf der luminalen dem Urin zugewandten Seite der Tubuluszellen und transportiert mit jedem Natriumion ein Chloridion in die Tubuluszelle Triebkraft ist der aktive Transport von Natrium aus der Zelle heraus ins Blut durch die basolaterale dem Blut zugewandte Natrium Kalium Pumpe da dies ein Konzentrationsgefalle Gradient zwischen Tubuluszelle und dem Harn innerhalb des Tubulus aufbaut Diese verminderte Natriumkonzentration innerhalb der Zelle dient auch als Treibkraft fur den basolateralen 3 Na Ca2 Antiportcarrier der Natrium in die Zelle hinein und Calcium herauspumpt Durch die geringere Calciumkonzentration in der Zelle konnen Calciumionen uber den luminalen Calciumkanal TRPV5 passiv aus dem Urin aufgenommen werden Chlorid und Kaliumionen werden passiv durch Ionenkanale ins Blut abgegeben Thiaziddiuretika wirken nun indem sie reversibel diesen Natrium Chlorid Kotransport hemmen Natrium und Chlorid konnen nicht ruckresorbiert werden weshalb sich zwischen Harn und Blut eine geringere osmotische Druckdifferenz aufbaut Diese fuhrt dazu dass weniger Wasser vom Harn ins Blut diffundiert die Zellen haben aufgrund von Wasserkanalen eine hohe Durchlassigkeit fur Wasser Die erhohte Natriumkonzentration im Urin steigert kompensatorisch die Natriumresorption im Sammelrohr Da die Natriumresorption dort im Austausch gegen Kalium geschieht fuhren Thiaziddiuretika mittelbar zu einem Kaliumverlust Aufgrund ihrer Sulfonamidgruppe hemmen Thiaziddiuretika in hoher Dosierung auch das Enzym Carboanhydrase Die Behandlung mit Thiaziddiuretika hat neben der erhohten Natriumausscheidung auch eine verminderte Calciumausscheidung zur Folge Da der Na Cl Symporter kein Natrium mehr in die Zelle transportiert ist die Natriumkonzentration in der Zelle reduziert Dies regt den 3 Na Ca2 Antiportcarrier an mehr Natrium in die Zelle und gleichzeitig mehr Calcium aus der Zelle herauszupumpen Die niedrige Calciumkonzentration in der Zelle fuhrt zu erhohter Resorption von Calcium Deshalb konnen sie in der Behandlung von Nierensteinen infolge von erhohter Calciumkonzentration im Urin Hypercalciurie eingesetzt werden Bei Patienten mit Diabetes insipidus renalis reagieren die Nieren nicht ausreichend auf das Antidiuretische Hormon ADH weshalb grosse Mengen von stark verdunntem Urin ausgeschieden werden Da unter Thiaziddiuretika ein konzentrierterer Urin produziert wird konnen diese hier therapeutisch eingesetzt werden Anwendungsgebiete Bearbeiten Die wichtigsten Indikationen fur Thiaziddiuretika sind Bluthochdruck und chronische Herzschwache Ausserdem werden sie in der Therapie von chronischen renalen kardialen und hepatogenen Odemen eingesetzt Aufgrund der erhohten Resorption von Kalzium werden sie in der Behandlung von Nierensteinen die bei erhohter Kalziumkonzentration im Harn auftreten eingesetzt Eine weitere Einsatzmoglichkeit ist die Behandlung von nephrogenem von der Niere verursachtem Diabetes insipidus Bei Patienten deren Vasopressinspiegel im Blut normal ist aber deren Nieren nicht auf das Hormon reagieren konnen Thiaziddiuretika helfen die Urinbildung zu reduzieren und die Osmolaritat zu erhohen Eingeschrankt konnen sie auch zu Beginn einer Therapie der chronisch venosen Insuffizienz fur kurze Zeit zur Unterstutzung einer Kompressionstherapie eingesetzt werden um bestehende Odeme zu vermindern Zur ausschliesslichen Behandlung ohne Kompression sind sie nicht geeignet Traditionell wird in den USA der Wirkstoff Chlortalidon als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung des erhohten Blutdrucks bevorzugt in Deutschland dagegen Hydrochlorothiazid HCT Die blutdrucksenkende Wirkung ist in etwa gleich wenn HCT in der doppelt so hohen Dosis verabreicht wird 50 mg HCT entsprechen also 25 mg Chlortalidon In wissenschaftlichen Studien ist Chlortalidon wesentlich haufiger untersucht worden als HCT die Datenlage ist also robuster Chlortalidon verursacht haufiger Allergien und Verluste des Minerals Kalium HCT erhoht die Lichtempfindlichkeit der Haut und damit das Risiko fur weissen Hautkrebs Basaliom Plattenepithelkarzinom In der amerikanischen DCP Studie wurde 2022 nachgewiesen dass der Nutzen beider Substanzen gleichwertig ist im Hinblick auf die Senkung des Risikos fur Herz Kreislauferkrankungen wie Herzinfarkt und Schlaganfall 8 9 10 Gegenanzeigen Bearbeiten Thiaziddiuretika durfen nicht bei eingeschrankter Nierenfunktion glomerulare Filtrationsrate lt 30 ml min Serumkreatinin gt 2 0 mg dl angewandt werden da sich die Nierenleistung hierdurch weiter verschlechtert Eine Ausnahme bildet hier das Thiazidanalogon Xipamid welches wie auch Schleifendiuretika bei hohergradig eingeschrankter Nierenfunktion eingesetzt werden kann Bei schwerer Leberfunktionsstorungen besteht die Gefahr der Azotamie mit Ansammlung von Ammoniak und Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie Ebenso gilt Vorsicht bei bereits bestehender Hypovolamie schwerem Kaliummangel Natriummangel und Hyperkalzamie Pharmakokinetik Bearbeiten Thiazide konnen oral in Tablettenform verabreicht werden und werden relativ rasch im Verdauungstrakt absorbiert Chlorthiazid ist nicht sehr lipophil und kann deshalb als einziger Vertreter auch parenteral als Infusion verabreicht werden Da es sich um organische Sauren handelt werden sie in der Niere nicht im Nierenkorperchen filtriert sondern im proximalen Tubulus aktiv ausgeschieden Ausserdem wird ein Teil uber Galle und Stuhl ausgeschieden Nebenwirkungen Bearbeiten Durch den erhohten Verlust von Kalium und Natriumionen kann es zu Hypokaliamie Kaliummangel und Hyponatriamie Natriummangel kommen Ebenfalls werden Chlorid und Magnesiumionen in erhohter Anzahl ausgeschieden Ersteres kann zu hypochloramischer Alkalose fuhren Deshalb ist eine regelmassige Uberprufung der Elektrolytkonzentration im Serum notwendig Durch eine Hemmung der Calcium Ausscheidung kann es zu einer Hyperkalzamie kommen insbesondere bei alteren Frauen oder wenn ein latenter primarer Hyperparathyreoidismus besteht 11 Verminderte Glukosetoleranz kann auftreten Weiterhin beeinflussen Thiaziddiuretika den Fettstoffwechsel Nach mehrwochiger Anwendung konnen dosisabhangig Triglyzeride und LDL Cholesterin erhoht sein die aber nach Absetzen der Medikamente zum Normallevel zuruckkehren Thiaziddiuretika werden im proximalen Tubulus vom Anionentransporter ausgeschieden Dieser ist sonst unter anderem fur die Ausscheidung von Harnsaure verantwortlich wodurch es zur Ansammlung von Harnsaure im Blut kommen kann Die Folge sind Hyperurikamie und in schweren Fallen Gicht In seltenen Fallen kann eine Pankreatitis auftreten Da Thiaziddiuretika eine Sulfonamidgruppe enthalten kann es bei Patienten mit Uberempfindlichkeit gegen Sulfonamide zu allergischen Reaktionen kommen die sich durch Hautausschlag Eosinophilie und in seltenen Fallen interstitieller Nephritis 12 auszeichnen Bereits seit mehr als 50 Jahren ist bekannt dass Chlorthiazide die Photosensibilitat der Haut erhohen 13 Zwei Studien aus Danemark veroffentlicht 2017 und 2018 scheinen nun klar einen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid und weissem Hautkrebs zu zeigen 14 15 Der Effekt trat bei Patienten mit langjahriger Einnahme auf Andere Chlorthiazide scheinen nicht betroffen Wechselwirkungen Bearbeiten Da sie im proximalen Tubulus vom Anionentransporter ausgeschieden werden beeinflussen sie die Wirkung einer ganzen Reihe anderer Medikamente die ebenfalls auf diesem Weg ausgeschieden werden Dazu gehoren nichtsteroidale Antirheumatika z B Acetylsalicylsaure oder Ibuprofen Lithium Digoxin Dofetilid oder Fluconazol Geschichte BearbeitenChlorthiazid wurde 1955 von Forschern bei MSD Sharp amp Dohme synthetisiert die dafur 1975 mit dem Special Public Health Award der Lasker Foundation ausgezeichnet wurden 16 1957 erfolgte die Markteinfuhrung und obwohl es ursprunglich fur die Behandlung von Odemen vorgesehen war wurde relativ schnell auch die Wirksamkeit gegen Bluthochdruck entdeckt Quellen BearbeitenLiteratur Bearbeiten Bertram G Katzung Basic and Clinical Pharmacology 9 Auflage Mcgraw Hill Professional 2004 ISBN 0 07 141092 9 Kapitel 15 Diuretic agents Donald W Seldin Gerhard Giebisch Hrsg Diuretic Agents Clinical Physiology and Pharmacology 1 Auflage Academic Press 1997 ISBN 0 12 635690 4 S 3 ff Kapitel 3 A history of diuretics Charles R Craig Robert E Stitzel Hrsg Modern Pharmacology with Clinical Applications 6 Auflage Lippincott Raven 2003 ISBN 0 7817 3762 1 S 249 ff Kapitel 21 Diuretic Drugs Einzelnachweise Bearbeiten Externe Identifikatoren von bzw Datenbank Links zu Benzthiazid CAS Nummer 91 33 8 EG Nummer 202 061 0 ECHA InfoCard 100 001 874 PubChem 2343 ChemSpider 2253 DrugBank DB00562 Wikidata Q2889971 Externe Identifikatoren von bzw Datenbank Links zu Hydroflumethazid CAS Nummer 135 09 1 EG Nummer 205 173 8 ECHA InfoCard 100 004 704 PubChem 3647 ChemSpider 3521 DrugBank DB00774 Wikidata Q3791957 Externe Identifikatoren von bzw Datenbank Links zu Methyclothiazid CAS Nummer 135 07 9 EG Nummer 205 172 2 ECHA InfoCard 100 004 703 PubChem 4121 ChemSpider 3978 DrugBank DB00232 Wikidata Q6823919 Externe Identifikatoren von bzw Datenbank Links zu Polythiazid CAS Nummer 346 18 9 EG Nummer 206 468 4 ECHA InfoCard 100 005 881 PubChem 4870 ChemSpider 4704 DrugBank DB01324 Wikidata Q7227099 Externe Identifikatoren von bzw Datenbank Links zu Trichlormethiazid CAS Nummer 133 67 5 EG Nummer 205 118 8 ECHA InfoCard 100 004 654 PubChem 5560 ChemSpider 5359 DrugBank DB01021 Wikidata Q2072745 Externe Identifikatoren von bzw Datenbank Links zu Mefrusid CAS Nummer 7195 27 9 EG Nummer 230 562 4 ECHA InfoCard 100 027 785 PubChem 4047 ChemSpider 3907 DrugBank DB13405 Wikidata Q6807947 Externe Identifikatoren von bzw Datenbank Links zu Metolazon CAS Nummer 17560 51 9 EG Nummer 241 539 3 ECHA InfoCard 100 037 748 PubChem 4170 ChemSpider 4026 DrugBank DB00524 Wikidata Q1169561 CHLORTALIDON ODER HYDROCHLOROTHIAZID BEI HYPERTONIE A T I Arzneimittelinformation Berlin GmbH abgerufen am 23 Januar 2023 Chlortalidon jetzt auch zu 12 5 mg und als Generikum A T I Arzneimittelinformation Berlin GmbH abgerufen am 23 Januar 2023 Areef Ishani William C Cushman Sarah M Leatherman Robert A Lew Patricia Woods Peter A Glassman Addison A Taylor Cynthia Hau Alison Klint Grant D Huang Mary T Brophy Louis D Fiore Ryan E Ferguson Diuretic Comparison Project Writing Group Chlorthalidone vs Hydrochlorothiazide for Hypertension Cardiovascular Events In The New England Journal of Medicine Band 387 Nr 26 29 Dezember 2022 ISSN 1533 4406 S 2401 2410 doi 10 1056 NEJMoa2212270 PMID 36516076 R A Wermers u a Incidence and clinical spectrum of thiazide associated hypercalcemia In Am J Med Nr 120 10 2007 S 911 915 PMID 17904464 A B Magil H S Ballon E C Cameron A Rae Acute interstitial nephritis associated with thiazide diuretics Clinical and pathologic observations in three cases In Am J Med 69 6 Dez 1980 S 939 943 PMID 7446559 Deutsches Arzteblatt Hydrochlorothiazid Hautkrebsrisiko durch haufig eingesetztes Diuretikum In Deutsches Arzteblatt Deutscher Arzteverlag GmbH Berlin abgerufen am 16 April 2019 Anton Pottegard Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer Hrsg Journal of Internal Medicine Band 282 2017 S 322 331 Sidsel Pedersen Hydrochlorothiazide use and risk of nonmelanoma 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