Kallmann-Syndrom

Klassifikation nach ICD-10
E23.0	Hypopituitarismus
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Das Kallmann-Syndrom (KS) ist eine angeborene Erkrankung mit einer Kombination von Entwicklungsstörung der Keimdrüsen (Gonaden) und vermindertem bis fehlendem Geruchssinn (Anosmie). Die Störung der Hoden- bzw. Eierstockfunktion ist bedingt durch einen Mangel an Gonadoliberin (Gonadotropin-Releasing-Hormon, GnRH) mit der Folge eines hypogonadotropen Hypogonadismus. Die Störung der Riechfunktion ist verursacht durch eine Hypo- oder Aplasie der Riechkolben.

Synonyme sind: Olfaktogenitales Syndrom; de Morsier-Sy; Síndrome de Maestre-Kallman-Morsier

Benannt ist das Syndrom nach dem Psychiater Franz Josef Kallmann.

Die weitere Namensbezeichnung bezieht sich auf den schweizerischen Neurologen Georges de Morsier.

Die erste Erwähnung fand das Syndrom im Jahre 1856 in einer Veröffentlichung von Aureliano Maestre de San Juan (1828–1890). In spanischsprachigen Teilen der Welt ist das Syndrom immer noch nach diesem benannt.

Häufigkeit

Die Prävalenz wird auf 1/8.000 bzw. 1 zu 10.000 im männlichen oder 1 zu 86.000 und 1/40.000 im weiblichen Geschlecht geschätzt.

Das Kallmann-Syndrom ist bei Männern (1:10.000) häufiger als bei Frauen (1:50.000).

Die meisten Fälle sind sporadisch, jedoch wurden auch familiäre Formen beschrieben.

Ferner kann es im Rahmen von Syndromen vorkommen:

• Brachytelephalangie – Dysmorphien – Kallmann-Syndrom
• Kallmann-Syndrom – Kardiopathie

Ursachen und Einteilung

Ursächlich für das Kallmann-Syndrom sind Mutationen, die Proteine betreffen, welche bei der Entwicklung des Bulbus olfactorius und bestimmter Kerngebiete des Hypothalamus eine entscheidende Rolle spielen. Bleibt die pulsatile Sekretion von GnRH aus, kommt es nicht zur Ausschüttung von LH und FSH. Dadurch kommt es in der Pubertät nicht zur Produktion von Sexualhormonen in den Gonaden, ebenfalls bleibt die Reifung der Keimdrüsen (ohne Substitution mit Gonadotropinen) aus.

Je nach Vererbungsgang und zugrundeliegender Mutation kann unterschieden werden zwischen:

• Typ 1, x-chromosomal-rezessiv, Mutationen im KAL1-Gen an Genort p22.31, welches für das Protein Anosmin-1 (ein 95 kD Glykoprotein) kodiert, das eine Schlüsselrolle bei der Wanderung von GnRH-Neuronen und olfaktorischen Neuronen spielt.
• Typ 2, autosomal-dominant, häufigere Form, Mutationen im FGFR1-Gen im Chromosom 8 an p11.23, Funktionsverlust des Fibroblasten-Wachstumsfaktors, meist Haploinsuffizienz
• Typ 3, autosomal-dominant, Mutationen im PROKR2-Gen im Chromosom 20 an p12.3 im Prokineticin Rezeptor
• Typ 4, autosomal-dominant, Mutationen im PROK2-Gen im Chromosom 3 an p13 im Ligand für den Prokineticin Rezeptor
• Typ 5, autosomal-dominant, Mutationen im CHD7-Gen im Chromosom 8 an q12.2
• Typ 6, autosomal-dominant, Mutationen im FGF8-Gen im Chromosom 10 an q24.32. Möglicherweise verstärken FGF Signale die Wirkung von Anosmin-1 auf einer sehr frühen Stufe der Entwicklung des Bulbus olfactorius
• Typ 7, autosomal-rezessiv, Mutationen im GNRHR-Gen im Chromosom 4 an q13.2
• Typ 8, autosomal-rezessiv, Mutationen im KISS1R-Gen im Chromosom 19 an p13.3
• Typ 12, autosomal-rezessiv, Mutationen im GNRH1-Gen im Chromosom 8 an p21.2
• Typ 23, autosomal-rezessiv, Mutationen im LHB-Gen im Chromosom 19 an p13.33

Ob evtl. weitere Gene an der Genese des KS beteiligt sind, ist noch nicht geklärt.

Klinische Erscheinungen

Klinische Kriterien sind (unbehandelt):

• Gonadotropinmangel aufgrund Mangels an hypothalamischem GnRH
  • symptomlos bei Kindern vor der Pubertät
  • beim männlichen Geschlecht kleine Hoden, eventuell Kryptorchismus (mit erhöhtem Risiko maligner Erkrankungen), spärliche sekundäre Geschlechtsmerkmale (Stimmbruch, Körperbehaarung, Bartwuchs), ausbleibende oder verzögerte Pubertät und eunuchoide Körperproportionen bei spät begonnener Substitution
  • beim weiblichen Geschlecht geringe Entwicklung östrogen bedingter sekundärer Geschlechtsmerkmale, primäre Amenorrhoe
• Unfruchtbarkeit
• Hyp- bis Anosmie, oft das einzige beobachtbare Symptom, kann zu subjektiv peinlichen und manchmal gefährlichen Situationen (Brände, Lebensmittelvergiftung) führen
• normale geistige Entwicklung und Intelligenz
• normale Lebenserwartung.

Bei Typ 1 und Typ 2 können weitere Anomalien vorliegen wie:

• Hypodontie bis Fehlen der Zahnanlagen (bei Typ 2)
• Lippen-Kiefer-Gaumenspalte (bei Typ 2)
• kraniofaziale Asymmetrie (Abweichungen von der normalen Symmetrie des Gesichtsschädels)
• Corpus-callosum-Agenesie
• Nierenagenesie (bei Typ 1, etwa in 30 %)
• Schallempfindungsstörung (selten)
• Zerebellare Ataxie, Synkinesien (gleichartige Bewegung der Hände) (selten)
• Contiguous gene syndrome (Mikrodeletion) (bei Typ 1)

Im Krankheitsverlauf können weitere (sekundäre) Symptome auftreten wie:

• Anämie (häufig)
• Osteoporose, insbesondere bei zu später Substitution, verstärkt durch größere Ermüdbarkeit und dadurch mangelhafte sportliche Betätigung
• Gynäkomastie (selten)

Diagnose

Die klinische Diagnose erfolgt bei spät einsetzenden oder wenig offensichtlichen Symptomen oft verzögert, mitunter erst in der dritten Lebensdekade. Im Zentrum der Diagnose steht die olfaktorische und endokrinologische Symptomatik. Ein Kryptorchismus oder ein Leistenhoden kann ebenso wie eine verzögerte oder fehlende Pubertät (Pubertas tarda) erster Hinweis sein.

In der Blutuntersuchung finden sich verminderte oder niedrig-normale Serumspiegel von LH und FSH und vorpubertäre der Geschlechtshormone.

Mit medizinischer Bildgebung kann im Röntgenbild das verzögerte Skelettalter, in der Magnetresonanztomographie der fehlende Bulbus olfactorius nachgewiesen werden.

Nachweis der Mutation und der normalen Geschlechtschromosomen in der humangenetischen Untersuchung, ebenso wie Humangenetische Beratung auf Wunsch des Betroffenen.

Eine Riechprüfung (Olfaktometrie) ist erst ab einem Alter von etwa fünf Jahren durchführbar.

Differentialdiagnostik

Abzugrenzen sind andere Ursachen eines Hypogonadismus, der Isolierte kongenitale Gonadotropin-Mangel (ohne Riechstörung) und das CHARGE-Syndrom.

Ferner:

• Amenorrhoe anderer Ursache
• Börjeson-Forssman-Lehmann-Syndrom
• Empty-Sella-Syndrom
• Erektile Dysfunktion
• Histiozytose X
• Hypophyseninsuffizienz bei Mutationen in Transkriptionsfaktoren (PROP-1, Pou1f1 (Pit-1), Hesx 1, Lhx 3, Lhx 4, Sox 2, Sox 3
• Hypophysitis
• isolierter FSH-Mangel
• isolierter LH-Mangel
• Klinefelter-Syndrom
• Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
• Laurence-Moon-Biedl-Bardet-Syndrom
• LEOPARD-Syndrom
• Lowe-Syndrom
• Martsolf-Syndrom
• Polyzystisches Ovar-Syndrom
• Prader-Willi-Syndrom
• Rothmund-Thomson-Syndrom
• Sertoli-cell-only-Syndrom
• Störungen des FSH
• Turner-Syndrom
• Unfruchtbarkeit

Therapie

Die wichtigsten Punkte bei der Therapie des KS sind Hormonsubstitution und Prophylaxe der Osteoporose. Obwohl beim KS eigentlich die normale pulsatile Ausschüttung von GnRH und damit FSH und LH defekt ist, substituiert man aus wirtschaftlichen und medizinischen Gründen mit dem eigentlichen Erfolgshormon Testosteron beim Mann (in manchen Fällen auch humanes Choriongonadotropin) bzw. mit den analogen Sexualhormonen (Östrogene, Progesteron) bei der Frau. Von Injektionen über Gele, Pflaster (transdermale Systeme) gibt es viele Möglichkeiten der Applikation. Mit Hilfe dieser Substitutionstherapie (Ersatztherapie) wird eine normale Pubertät eingeleitet und die Betroffenen können ein einigermaßen normales Leben führen, unter Umständen auch Kinder zeugen bzw. bekommen. Eine Longitudinalstudie berichtete von fünf Patienten mit KS, bei denen es nach mehreren Jahren der Hormonsubstitution zu einer spontanen Reversibilität des hypogonadotropen Hypogonadismus kam.

Familienplanung

Bei einem Kinderwunsch wird der Patient mit Gonadotropinen substituiert. In vielen Fällen kommt es dadurch zu einer normalen Spermatogenese bzw. Abschluss der Oogenese. Es sind auch Fälle von Kindszeugungen ohne vorangehende Substitution bekannt.

Psychologische Besonderheiten beim Kallmann-Syndrom

Zitat eines 50- bis 60-jährigen anonymen Patienten mit KS:

„Es gab mehr Tiefs als Hochs in meinem Leben aufgrund von mangelndem Selbstvertrauen. Als ich ein Teenager war, wusste ich, dass es ein Problem gab, aber keine Hilfe dafür. Ich versuchte mit meinem Leben weiterzumachen, fand es aber sehr schwierig. Glücklicherweise machte sich nie jemand lustig über mich, aber ich habe aufgrund mangelnden Vertrauens nie mein volles Potential erreicht. Die Vorkommnisse, die während dieser Periode und während meines ganzen Lebens auftraten, ließen mich manchmal an Suizid denken.“

Wie alle anderen genetischen Belastungen fordert auch das KS besondere Anpassungsfähigkeiten des Betroffenen. Diese Anpassungsleistung wird dadurch schwieriger, da eine Kondition, die mit Hypogonadismus einhergeht, die Intimsphäre und Sexualität des Menschen berührt und eine Kommunikation mit anderen nicht ohne weiteres Vertrauen möglich ist. Eine soziale Unterstützung ist dadurch erst einmal nicht gegeben. Bezüglich des KS gibt es aber keine sexuellen Funktionseinschränkungen, wenn erst einmal adäquat substituiert worden ist. Bei Betroffenen ist bekannt, dass sie aufgrund des höheren Anpassungsvermögens, das eine genetische Belastung fordert, zwischenmenschlich sehr kreativ sein können. Diese Kreativität kann sich natürlich auch auf partnerschaftliche und sexuelle Bereiche erstrecken. Falls der Verdacht auf ein Kallmann-Syndrom vorliegt sollte nach den notwendigen diagnostischen Maßnahmen eher früher als später mit einer Substitution begonnen werden, um psychologischen und sozialen Nachteilen entgegenzuwirken. Im Alter von 16 Jahren ist „Spätzünder“ keine adäquate medizinische Diagnose!

Der Psychologe P. Neemuchwala nennt folgende möglichen Komplikationen:

Nach P. Neemuchwala: "Es ist nicht so als könnte man die Pubertät erzwingen, wenn man sich nur mehr anstrengt. Ich kann mir die Komplikationen und Frustration nur vorstellen, die die Tatsache mit sich bringt, fünf Jahre jünger als das chronologische Alter auszusehen". Die Entwicklungsverzögerung kann Schwierigkeiten im Umgang mit Gleichaltrigen mit sich bringen. Dies kann bereits im Alter von zwölf Jahren eintreten und zumindest solange andauern, bis eine entsprechende Behandlung begonnen wird. Nimmt dies überhand, oder lässt eine Behandlung zu lange auf sich warten, kann lange nach dem Verstummen der Kränkungen etwas eintreten, was psychologisch als Internalisierung des Aggressors umschrieben wird. Diese Internalisierung kann nach Meinung vieler Psychologen seelische Beeinträchtigungen nach sich ziehen z. B. [Depression] etc. Kompensatorisches Verhalten, etwa der Beste in der Schule, in bestimmten Tätigkeiten, Sportarten zu sein, kann ebenfalls eine mögliche Folge sein.

Da nach Meinung von Betroffenen und Psychologen diese seelischen Erscheinungen keine notwendige Folge des Syndroms sind, sondern aus dem Umgang der Betroffenen sowie Angehörigen und Bekannten mit dem Syndrom resultieren, ist eine psychologische Beratung und Aufklärung sinnvoll, denn weiter heißt es bei P. Neemuchwala:

„Patienten mit KS sind unter der Norm, was die Endokrinologie betrifft, aber können über der Norm liegen, was z. B. Intelligenz, Kreativität, Tischtennis, Grafikdesign, persönliches Charisma etc. angeht. Endokrinologie ist nur ein Teil des Lebens. Niemand ist entweder okay oder nicht okay. Keiner von uns ist perfekt, und jeder von uns könnte ein paar Dinge an sich finden, die er ändern würde, wenn er könnte.“

“It will work out in the end. You gotta believe.” Jimmy Scott

Literatur

• B. Meyenburg, V. Sigusch: Kallmann's syndrome and transsexualism. In: Archives of sexual behavior. Band 30, Nummer 1, Februar 2001, S. 75–81, doi:10.1023/a:1026420824200, PMID 11286006.
• N. Pitteloud: Reversible Kallmann Syndrome, Delayed Puberty, and Isolated Anosmia Occurring in a Single Family with a Mutation in the Fibroblast Growth Factor Receptor 1 Gene. In: J. Clin. Endocrinol. Metab. Bd. 90, 2005, S. 1317–1322, PMID 15613419
• R. Quinton et al.: Kallmann’s syndrome: is it always for life? In: Clinical Endocrinology Bd. 50, 1999, S. 481–485, PMID 10468907.
• C. Dode et al.: Kallmann syndrome mutations in the genes encoding prokineticin-2 and prokineticin receptor-2. In: PLoS Genet. Bd. 2, 2006, S. e175, PMID 17054399.
• Johannes Hofmann, Meike Watzlawik, Hertha Richter-Appelt: Leben mit dem Kallmann-Syndrom. In: Zeitschrift für Sexualforschung. 26, 2013, S. 99–121, doi:10.1055/s-0033-1335629

Weblinks

• Störungen der Pubertätsentwicklungen - Übersichtsartikel im Ärzteblatt, 2009
• Die psychischen Folgen des Kallmann-Syndroms - Dissertation von J. Hofmann an der Universität Osnabrück, 2013
• Genetics Home Reference
• Rare Diseases

Einzelnachweise

1. Kallmann-Syndrom. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
2. Bernfried Leiber (Begründer): Die klinischen Syndrome. Syndrome, Sequenzen und Symptomenkomplexe. Hrsg.: G. Burg, J. Kunze, D. Pongratz, P. G. Scheurlen, A. Schinzel, J. Spranger. 7., völlig neu bearb. Auflage. Band 2: Symptome. Urban & Schwarzenberg, München u. a. 1990, ISBN 3-541-01727-9. 
3. emedicine
4. F.J. Kallmann, W.A. Schönfeld, S.E. Barrera: The genetic aspects of primary eunuchoidism. In: Am. J. Ment. Defic. Bd. 48, 1944, S. 203–236.
5. G. De Morsier: Etudes sur les dysraphies cranio-encephaliques. I. Agenesie des lobes olfactifs (telencephaloschizis lateral) et des commissures calleuse et anterieure (telencephaloschizis median): la dysplasie olfacto-genitale. In: Schweizer Archiv für Neurologie und Psychiatrie. Archives suisses de neurologie et de psychiatrie. Archivio svizzero di neurologia e psichiatria. Band 74, Nummer 1–2, 1954, S. 309–361, PMID 14385744.
6. Maestre de San Juan A.: Teratologia: falta total de los nervios olfactorios con anosmia en un individuo en quien existía una atrofia congénita de los testículos y miembro viril. In: El Siglo Med. Band 3, 1856, S. 211–221. 
7. M. Fromantin, J. Gineste, A. Didier, J. Rouvier: Les impubérisms et les hypogonadisms à l’incorporation. Étude statistique. In: Problemes actuels d'endocrinologie et de nutrition. Band 16, Mai 1973, S. 179–199, PMID 4147392.
8. G. Filippi: Klinefelter's syndrome in Sardinia. Clinical report of 265 hypogonadic males detected at the time of military check-up. In: Clinical genetics. Band 30, Nummer 4, Oktober 1986, S. 276–284, PMID 3791676.
9. Brachytelephalangie - Dysmorphien - Kallmann-Syndrom. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
10. Kallmann-Syndrom - Kardiopathie. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
11. Hypogonadotropic hypogonadism 1 with or without anosmia (Kallmann syndrome 1). In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
12. Hypogonadotropic hypogonadism 2 with or without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
13. C. Dode, J. P. Hardelin: Kallmann syndrome: fibroblast growth factor signaling insufficiency? In: J Mol Med Bd. 82, 2004, S. 725–734, PMID 15365636.
14. Hypogonadotropic hypogonadism 3 with or without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
15. Hypogonadotropic hypogonadism 4 with or without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
16. Hypogonadotropic hypogonadism 5 with or without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
17. Hypogonadotropic hypogonadism 6 with or without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
18. Hypogonadotropic hypogonadism 7 without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
19. Hypogonadotropic hypogonadism 8 with or without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
20. Hypogonadotropic hypogonadism 12 with or without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
21. Hypogonadotropic hypogonadism 23 with or without anosmia. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch).
22. J. Albuisson et al.: Kallmann syndrome: 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1 (KAL2). In: Hum. Mutat. Bd. 25, 2005, S. 98–99, PMID 15605412.
23. Hypogonadismus, hypogonadotroper normosmischer, kongenitale Form. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
24. (Memento des Originals vom 24. September 2015 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.hypohh.net (PDF; 191 kB)
25. (Memento des Originals vom 24. September 2015 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.hypohh.net (PDF; 191 kB)

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!

Normdaten (Sachbegriff): GND: 7705428-3 (lobid, OGND)