Fluoxetin

Fluoxetin ist ein gegen Depressionen eingesetzter Arzneistoff (Antidepressivum). Er zählt zur Klasse der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI). 1975 wurde dem Pharmakonzern Eli Lilly ein Patent für Fluoxetin erteilt. Es war nach Zimelidin der zweite Arzneistoff der Antidepressiva-Generation der SSRI und wurde in den USA 1988 unter dem Handelsnamen Prozac (in Deutschland 1990 als „Fluctin“) in den Markt eingeführt.

Strukturformel
1:1-Gemisch aus (R)-Form (oben) und (S)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname	Fluoxetin
Andere Namen	(RS)-N-Methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin (IUPAC) Fluoxetinum (Latein)
Summenformel	C17H18F3NO (freie Base) C17H18F3NO·HCl (Hydrochlorid)
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 54910-89-3 (freie Base) 56296-78-7 (Hydrochlorid) EG-Nummer (Listennummer) 611-209-7 ECHA-InfoCard 100.125.370 PubChem 3386 ChemSpider 3269 DrugBank DB00472 Wikidata Q422244
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AB03
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Wirkmechanismus	Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	309,33 g·mol^−1
Schmelzpunkt	179–182 °C (Oxalat) 158,4–158,9 °C (Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Gefahr H- und P-Sätze H: 302​‐​318​‐​400 P: 273​‐​280​‐​305+351+338
Toxikologische Daten	825 mg·kg^−1 (LD50, Ratte, oral) 87,5 mg·kg^−1 (LD50, Maus, i.p.)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Wirkungsmechanismus

Die Hauptwirkung besteht in der Hemmung der Aufnahme von Serotonin (SERT) aus dem synaptischen Spalt, wodurch die Serotoninwirkung verlängert wird. Darüber hinaus hat Fluoxetin direkte Wirkungen auf den Serotonin-Rezeptoren 5-HT_2C des Zentralnervensystems. In hohen Dosen kann Fluoxetin auch die Wiederaufnahme von Noradrenalin hemmen.

Bindungsaffinitäten von Fluoxetin (K_i) in (nM)

Target	Fluoxetin	Norfluoxetin
SERT	1	19
NET	660	2700
DAT	4180	420
5-HT2A	200	300
5-HT2B	5000	5100
5-HT2C	72.6	91.2
α1	3000	3900
M1	870	1200
M2	2700	4600
M3	1000	760
M4	2900	2600
M5	2700	2200
H1	3250	10000

Seine hemmende Wirkung auf arzneistoffabbauende Enzymsysteme wie Cytochrom P450 2D6 oder (ebenfalls aus der Cytochrom-P450-Gruppe) CYP2C19 wird mit zahlreichen Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung gebracht.

Fluoxetin wirkt zudem in hohen Konzentrationen als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).

Fluoxetin hemmt in niedrigen Konzentrationen in vitro SARS-CoV-2, wie Versuche mit einem Virusisolat aus einem Patienten zeigten. Es zielt dabei nicht auf Serotonin, sondern hemmt die Proteinexpression: Nach Exposition gegenüber beiden Fluoxetinisomeren werden in der Zelle die zur Vermehrung nötigen Virusbausteine in vermindertem Maße synthetisiert, so dass die Virusreplikation reduziert wird. Die Forscher sehen darin ein Potential zur Behandlung von COVID-19, auch vor dem Hintergrund, dass das Patent längst abgelaufen und das Mittel von verschiedenen Firmen günstig erhältlich sei. Hingegen wirkt Fluoxetin nicht bei Tollwut-Viren, humanen respiratorischen Synzytial-Viren, humanen Herpesviren 8 oder Herpes-simplex-Viren Typ 1.

Therapeutische Verwendung

Indikationen

Fluoxetin wird zur Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen und Bulimie – als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen – eingesetzt. Die Dosis sollte innerhalb von drei bis vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach, wenn es klinisch angezeigt ist, überprüft und, falls erforderlich, angepasst werden.

Seit einiger Zeit ist in den USA Prozac weekly auf dem Markt, das 90 mg statt 20 mg Fluoxetin enthält, sodass Prozac weekly nur einmal in der Woche eingenommen werden muss. Absetzerscheinungen sind jedoch auch so relativ selten, im Vergleich zu anderen SSRI wie Paroxetin, aufgrund der langen Halbwertszeit.

Kontraindikationen

Fluoxetin sollte bei Zuständen mit abnorm überhöhter Stimmungslage, sogenannten akuten manischen Zuständen, nicht angewendet werden.

Fluoxetin darf nicht gemeinsam mit gewissen Arzneimitteln gegen Depression oder die Parkinsonsche Krankheit (sogenannte MAO-Hemmer) genommen werden, weil sonst sehr schwere (oder sogar tödliche) Nebenwirkungen auftreten können.

Patienten dürfen Fluoxetin frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer resp. einen Tag nach Beendigung einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer einnehmen. Auch müssen Patienten nach dem Absetzen von Fluoxetin mindestens fünf Wochen warten, bevor sie einen MAO-Hemmer einnehmen. Die Umstellung von Fluoxetin auf einen MAO-Hemmer und umgekehrt darf nur unter sorgfältiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die mit Fluoxetin in Verbindung gebracht werden, zählen laut Herstellerangaben: Übelkeit (22 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten klagten über Übelkeit, jedoch nur 9 % der Placebokontrollgruppe), Schlaflosigkeit (19 % zu 10 %), Müdigkeit (12 % / 5 %), Anorexie (10 % / 3 %), Angst (12 % / 6 %), Nervosität (13 % / 8 %), Asthenie (11 % / 6 %), Tremor (9 % / 2 %). Jene Nebenwirkungen, die Hauptgründe für eine Unterbrechung der Behandlung mit Fluoxetin waren, sind Angstzustände, Schlaflosigkeit und Nervosität sowie Manie bei pädiatrischen Studien. Auch können aggressive sowie suizidale Gedanken und/oder Handlungen auftreten. Zusätzlich können teils schwere Ausschläge und Nesselsucht auftreten (7 % der Probanden), was bei einem Drittel der Betroffenen zu einem vorzeitigen Abbruch der Behandlung führte. Akathisie (innere Unruhe und Unfähigkeit, still in einer Position zu verharren) ist ebenfalls eine eher häufige Nebenwirkung. Akathisie setzt üblicherweise unmittelbar nach Beginn der Therapie ein (oder auch bei einem Erhöhen der Dosis) und verschwindet meist, nachdem die Behandlung beendet oder die Dosis herabgesetzt wurde. Propranolol lindert gegebenenfalls auch die Symptome. Ähnlich wie bei anderen SSRIs ist sexuelle Dysfunktion – einschließlich Anorgasmie und verminderter Libido – eine sehr häufige Nebenwirkung. In manchen Fällen kann die sexuelle Funktionsstörung nach dem Absetzen bestehen bleiben (SSRI-bedingte sexuelle Dysfunktion).

Wechselwirkungen

In Kombination mit Arzneistoffen, die ebenfalls über eine Wirkung auf das Serotoninsystem verfügen oder die Verstoffwechslung serotoninerger Arzneistoffe beeinflussen, kann es zum sogenannten Serotoninsyndrom kommen. In der klinischen Pharmakologie wurden vereinzelt Todesfälle dokumentiert. Daher ist hier besondere Vorsicht geboten. Arzneistoffe mit dieser Wirkung sind Johanniskraut, Monoaminooxidase-Hemmer (beispielsweise Moclobemid), Linezolid (Antibiotikum), Tramadol, Triptane, Lithium und Tryptophan.
Bei anderen ZNS-aktiven Substanzen (wie Phenytoin, Carbamazepin, Haloperidol, Clozapin, Diazepam, Alprazolam und trizyklischen Antidepressiva) können eine Blutspiegelverschiebung und Toxizitätserscheinungen auftreten.
Unter der gleichzeitigen Gabe von Antikoagulantien und anderen Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinflussen (beispielsweise atypische Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika) wurden abnorme Hautblutungen und andere Blutungen beobachtet.

Fluoxetin hat außerdem eine starke Plasmaeiweißbindung (94 Prozent) und ist ein Inhibitor zahlreicher arzneistoffabbauender Enzyme, die über die Leber metabolisiert werden, wie CYP2D6 und CYP2C9/19. Aufgrund der Metabolisierung müssen Arzneistoffe mit geringer therapeutischen Breite (beispielsweise Carbamazepin, trizyklischen Antidepressiva oder Flecainid) in ihrer Dosis angeglichen werden, da sonst die Plasmakonzentration erhöht werden kann und zu unerwünschten Wirkungen führt. Der Abbau von Diazepam wird durch Fluoxetin ebenfalls verlangsamt. Alkohol sollte prinzipiell bei den zentralwirksamen Medikamenten gemieden werden.

Fluoxetin hat eine relativ lange Halbwertszeit von etwa 4 bis 6 Tagen und sein aktiver Metabolit Norfluoxetin etwa 4 bis 16 Tage. Dadurch verbleibt nach dem Absetzen noch über mehrere Wochen wirksame Substanz im Körper, die bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln berücksichtigt werden muss.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Fluoxetin ist bei Kindern unter acht Jahren nicht indiziert. Bei Kindern über acht Jahren und Jugendlichen ist es bei mittelschweren bis schweren Episoden einer Depression unter Berücksichtigung des Suizidrisikos in Kombination mit einer gleichzeitigen psychotherapeutischen Behandlung indiziert. Fluoxetin kann bei jungen Menschen dieser Altersgruppen zu suizidalem oder feindseligem Verhalten führen. Es gibt nur begrenzte Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei jungen Menschen dieser Altersgruppe in Bezug auf Wachstum und psychische Entwicklung. Die Indikation „Zwangsstörung“ musste aufgrund der Nebenwirkungen zurückgenommen werden und wird heute als „bedenklich“ eingestuft.

Sonstige Informationen

Chemie

Stereochemie

Fluoxetin ist ein chiraler Arzneistoff mit einem Stereozentrum. Das wirksame Isomer (Eutomer) ist das (S)-Fluoxetin. Therapeutisch wird dennoch das Racemat, die 1:1-Mischung von (S)- und (R)-Isomer, eingesetzt.

Synthese

Es werden mehrere vielstufige Synthesen für Fluoxetin (Racemat) sowie die gezielte Gewinnung von (R)- bzw. (S)-Fluoxetin in der Literatur beschrieben.

Die zuerst beschriebene Synthese ausgehend von β-Dimethylaminopropiophenon und p-Trifluormethylphenol führt zu racemischen Fluoxetin. Dabei wird β-Dimethylaminopropiophenon mit Diboran reduziert und mit Thionylchlorid zu N,N-Dimethyl-3-chlor-3-phenylpropylamin und anschließend mit p-Trifluormethylphenol zu N,N-Dimethyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Dieses Reaktionsprodukt wird mit N-Methylcyanamid in einer Rosenmund-von Braun-Reaktion zu N-Methyl-N-cyano-3-(4-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin umgesetzt. Die so eingefügte Cyanamidgruppe wird in einem stark alkalischen Medium verseift, wobei das Reaktionsprodukt Fluoxetin entsteht.

Geschichte

Ausgehend von der Beobachtung, dass das serotonerge H1-Antihistaminikum Diphenhydramin antidepressive Wirkungen zeigt, begann die Suche nach einem selektiv auf Serotonin wirkenden Wirkstoff mit weniger sedierenden und geringeren anticholinergen Nebenwirkungen. Fluoxetin wurde sodann vom Pharmakonzern Lilly durch die Chemiker Klaus Schmiegel, David T. Wong, Ray W. Fuller und Bryan B. Molloy entwickelt und 1987 als der weltweit angeblich erste SSRI am Markt eingeführt. Diese Behauptung wurde später zurückgenommen, da tatsächlich Zimelidin als eines der ersten SSRI auf dem Markt war. Der Hersteller erwirtschaftete damit große Umsätze; starke Verbreitung findet es unter anderem in den USA und in Großbritannien. In den USA wird die Zahl der Fluoxetin-Konsumenten auf 20 Millionen geschätzt. Es wurde dort nach der Einführung 1987 als Wundermittel gefeiert und galt wegen seiner antriebssteigernden Wirkung als Yuppie-Droge.

Handelsnamen

Monopräparate

Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D) (nicht mehr im Handel), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Positivum (A), Prozac (GB, USA), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Reconcile

Weblinks

Commons: Fluoxetin – Sammlung von Bildern

• Bewertung (infomed)

Einzelnachweise

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3. Eintrag zu Fluoxetine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID 3386)
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39. Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Pharmaceutical Substances, 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9, S. 899–902, 2 Bände; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.
40. Patent US4314081A: Arloxyphenylpropylamines. Angemeldet am 10. Januar 1974, veröffentlicht am 2. Februar 1982, Anmelder: Eli Lilly Co, Erfinder: Bryan B. Molloy, Klaus K. Schmiegel.‌
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