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FIASMA Unter der Bezeichnung Funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase kurz 1 fasst man eine Vielzahl von pha

FIASMA

Unter der Bezeichnung Funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase (kurz FIASMA) fasst man eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkstoffen zusammen, die das Enzym saure Sphingomyelinase (ASM, EC 3.1.4.12) hemmen. Dieses Enzym befindet sich hauptsächlich im Lysosom und baut Sphingomyelin zu Ceramid und Sphingosin ab, das wiederum zu Sphingosin-1-Phosphat verstoffwechselt wird. Diese Abbauprodukte und damit auch die Hemmung des Enzyms selbst beeinflussen die Regulation von Zellwachstum (Proliferation) beziehungsweise Zelltod (Apoptose). Eine Fehlregulierung dieses Gleichgewichts kann zu schwerwiegenden klinischen Krankheitsbildern führen.

Das Akronym „FIASMA“ für diese Substanzgruppe wurde von Kornhuber und Mitarbeitern eingeführt; es leitet sich von der englischen Bezeichnung Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAse ab.

Wirkungsmechanismus der FIASMAs Bearbeiten

Für die hemmende Wirkung der FIASMAs auf die ASM wird ein indirekter funktioneller Mechanismus angenommen. FIASMAs führen zu einer Ablösung der ASM von der inneren lysosomalen Membran mit darauffolgendem proteolytischen Abbau des Enzyms im lysosomalen Lumen. Der hemmende Effekt einiger Pharmaka auf die ASM ist schon lange bekannt, wurde allerdings erst später systematisch untersucht.

FIASMAs hemmen die ASM nicht komplett; eine geringe Restaktivität des Enzyms gewährleistet den notwendigen zellulären Metabolismus. Die klinische Anwendung von FIASMAs führt daher nicht zu dem Bild der Niemann-Pick-Krankheit, bei dem die Aktivität der ASM durch einen genetischen Defekt vollständig fehlt.

Eigenschaften der FIASMAs Bearbeiten

FIASMAs sind strukturell heterogen, besitzen aber gemeinsame physikochemische Eigenschaften: Alle bisher identifizierten FIASMAs sind lipophil und schwach basisch mit mindestens einem protonierbaren Stickstoffatom; sie gehören daher zur Gruppe der "cationic amphiphilic drugs". FIASMAs verletzen häufiger mindestens eine der Lipinski-Rule-of-Five als Nicht-FIASMAs. Dennoch werden FIASMAs gut vom Magen-Darm-Trakt in den Körper aufgenommen und passieren die Blut-Hirn-Schranke.

Krankheitsbilder mit erhöhter Bildung von Ceramid Bearbeiten

  • „Major depression“: Bei Patienten mit „major depression“ wurde in einer Pilotstudie eine erhöhte Aktivität der ASM festgestellt. FIASMAs könnten die bei Depression erhöhte Aktivität der ASM wieder normalisieren.
  • Mukoviszidose oder Cystische Fibrose: Die bei diesem Krankheitsbild auftretende Akkumulation von Ceramid kann durch FIASMAs wie Amitriptylin normalisiert werden.
  • Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus aktiviert das zelluläre ASM/Ceramid-System. In präklinischen Studien können FIASMAs wie Amitriptylin oder Fluoxetin die Infektion mit dem SARS-CoV-2-Virus reduzieren. Eine retrospektive Untersuchung zeigt den schützenden Effekt von FIASMAs auf den Verlauf von COVID-19. Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie mit dem FIASMA Fluvoxamin zeigt einen schützenden Effekt auf den klinischen Verlauf bei frühem COVID-19.

Aktuell bekannte FIASMAs Bearbeiten

Bisher sind durch Zellkulturexperimente unten stehende Substanzen als FIASMAs identifiziert worden. Als Referenzzellen wurden H4-Zellen verwendet; die Aktivität der ASM wurde mit Hilfe eines Radioassays bestimmt. Wenn experimentelle Daten fehlen, kann die funktionell hemmende Wirkung einer Substanz auf die ASM mit einem chemoinformatischen Modell berechnet werden.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ J. Kornhuber, P. Tripal, M. Reichel, C. Mühle, C. Rhein, M. Muehlbacher, T. W. Groemer, E. Gulbins: Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase (FIASMAs): a novel pharmacological group of drugs with broad clinical applications. In: Cell Physiol Biochem. Band 26, Nr. 1, 2010, S. 9–20, doi:10.1159/000315101, PMID 20502000.
  2. M. Kölzer, N. Werth, K. Sandhoff K: Interactions of acid sphingomyelinase and lipid bilayers in the presence of the tricyclic antidepressant desipramine. In: FEBS Letters. Band 559, Nr. 1, 2004, S. 96–98, doi:10.1016/S0014-5793(04)00033-X.
  3. N. Sakuragawa, M. Sakuragawa, T. Kuwabara, P. G. Pentchev, J. A. Barranger, R. O. Brady: Niemann-Pick disease experimental model: sphingomyelinase reduction induced by AY-9944. In: Science. 196, 1977, S. 317–319. PMID 66749.
  4. J. Kornhuber, P. Tripal, M. Reichel, L. Terfloth, S. Bleich, J. Wiltfang, E. Gulbins: Identification of new functional inhibitors of acid sphingomyelinase using a structure-property-activity relation model. In: J Med Chem. 51, 2008, S. 219–237. PMID 18027916.
  5. ↑ J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer; G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. Band 6, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852.
  6. J. Kornhuber, A. Medlin, S. Bleich, V. Jendrossek, A. Henkel, J. Wiltfang, E. Gulbins: High activity of acid sphingomyelinase in major depression. In: J Neural Transm. Band 112, Nr. 11, 2010, S. 1583–1590, doi:10.1007/s00702-005-0374-5, PMID 16245071.
  7. E. Gulbins, M. Palmada, M. Reichel, A. Lüth, C. Böhmer, D. Amato, C.P Müller, C.H Tischbirek, T.W Groemer, G. Tabatabai, K.A Becker, P. Tripal, S. Staedtler, T.F Ackermann, J. van Brederode, C. Alzheimer, M. Weller, U.E Lang, B. Kleuser, H. Grassmé, J. Kornhuber: Acid sphingomyelinase-ceramide system mediates effects of antidepressant drugs. In: Nat Med. 19, 2013, S. 934–938. PMID 23770692
  8. V. Teichgräber, M. Ulrich, N. Endlich, J. B. Riethmüller-Wilker, C. C. de Oliveira-Munding, A. M. van Heeckeren, M. L. Barr, G. von Kürthy, K. W. Schmid, M. Weller, B. Tümmler, F. Lang, H. Grassme, G. Döring, E. Gulbins: Ceramide accumulation mediates inflammation, cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis. In: Nat Med. 14, 2008, S. 382–391. PMID 18376404
  9. K. A. Becker, J. Riethmüller, A. Lüth, G. Döring, B. Kleuser, E. Gulbins: Acid sphingomyelinase inhibitors normalize pulmonary ceramide and inflammation in cystic fibrosis. In: Am J Respir Cell Mol Biol. 42, 2010, S. 716–724. PMID 19635928.
  10. A. Carpinteiro, M. J. Edwards, M. Hoffmann, G. Kochs, B. Gripp, S. Weigang, C. Adams, E. Carpinteiro, A. Gulbins, S. Keitsch, C. Sehl, M. Soddemann, B. Wilker, M. Kamler, T. Bertsch, K. S. Lang, S. Patel, G. C. Wilson, S. Walter, H. Hengel, S. Pohlmann, P. A. Lang, J. Kornhuber, K. A. Becker, S. A. Ahmad, K. Fassbender, E. Gulbins: Pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase prevents uptake of SARS-CoV-2 by epithelial cells. In: Cell Rep.Med. 1, 2020, 100142. PMID 33163980
  11. N. Hoertel, M. Sánches-Rico, E. Gulbins, J. Kornhuber, A. Carpinteiro, E. Lenze, A. Reiersen, M. Abellán, P. de la Muela, R. Vernet, C. Balnaco, C. Cougoule, N. Beeker, A. Neuraz, P. Gorwood, J. Alvarado, P. Meneton, F. Limosin: Association between FIASMAs and reduced risk of intubation or death in individuals hospitalized for severe COVID-19: an observational multicenter study. In: Clin.Pharmacol.Ther. in press, 2021. PMID 34050932
  12. E. J. Lenze, C. Mattar, C. F. Zorumski, A. Stevens, J. Schweiger, G. E. Nicol, J. P. Miller, L. Yang, M. Yingling, M. S. Avidan, A. M. Reiersen: Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: A randomized clinical trial. In: JAMA 324, 2020, S. 2292–2300. PMID 33180097
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Unter der Bezeichnung Funktionelle Inhibitoren der sauren Sphingomyelinase kurz FIASMA 1 fasst man eine Vielzahl von pharmakologischen Wirkstoffen zusammen die das Enzym saure Sphingomyelinase ASM EC 3 1 4 12 hemmen Dieses Enzym befindet sich hauptsachlich im Lysosom und baut Sphingomyelin zu Ceramid und Sphingosin ab das wiederum zu Sphingosin 1 Phosphat verstoffwechselt wird Diese Abbauprodukte und damit auch die Hemmung des Enzyms selbst beeinflussen die Regulation von Zellwachstum Proliferation beziehungsweise Zelltod Apoptose 1 Eine Fehlregulierung dieses Gleichgewichts kann zu schwerwiegenden klinischen Krankheitsbildern fuhren Das Akronym FIASMA fur diese Substanzgruppe wurde von Kornhuber und Mitarbeitern eingefuhrt es leitet sich von der englischen Bezeichnung Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAse ab 1 Inhaltsverzeichnis 1 Wirkungsmechanismus der FIASMAs 2 Eigenschaften der FIASMAs 3 Krankheitsbilder mit erhohter Bildung von Ceramid 4 Aktuell bekannte FIASMAs 5 EinzelnachweiseWirkungsmechanismus der FIASMAs BearbeitenFur die hemmende Wirkung der FIASMAs auf die ASM wird ein indirekter funktioneller Mechanismus angenommen 2 FIASMAs fuhren zu einer Ablosung der ASM von der inneren lysosomalen Membran mit darauffolgendem proteolytischen Abbau des Enzyms im lysosomalen Lumen Der hemmende Effekt einiger Pharmaka auf die ASM ist schon lange bekannt 3 wurde allerdings erst spater systematisch untersucht 4 5 FIASMAs hemmen die ASM nicht komplett 1 eine geringe Restaktivitat des Enzyms gewahrleistet den notwendigen zellularen Metabolismus Die klinische Anwendung von FIASMAs fuhrt daher nicht zu dem Bild der Niemann Pick Krankheit bei dem die Aktivitat der ASM durch einen genetischen Defekt vollstandig fehlt Eigenschaften der FIASMAs BearbeitenFIASMAs sind strukturell heterogen besitzen aber gemeinsame physikochemische Eigenschaften Alle bisher identifizierten FIASMAs sind lipophil und schwach basisch mit mindestens einem protonierbaren Stickstoffatom 5 sie gehoren daher zur Gruppe der cationic amphiphilic drugs FIASMAs verletzen haufiger mindestens eine der Lipinski Rule of Five als Nicht FIASMAs 5 Dennoch werden FIASMAs gut vom Magen Darm Trakt in den Korper aufgenommen und passieren die Blut Hirn Schranke 5 Krankheitsbilder mit erhohter Bildung von Ceramid Bearbeiten Major depression Bei Patienten mit major depression wurde in einer Pilotstudie eine erhohte Aktivitat der ASM festgestellt 6 FIASMAs konnten die bei Depression erhohte Aktivitat der ASM wieder normalisieren 7 Mukoviszidose oder Cystische Fibrose Die bei diesem Krankheitsbild auftretende Akkumulation von Ceramid 8 kann durch FIASMAs wie Amitriptylin normalisiert werden 9 Infektion mit dem SARS CoV 2 Virus aktiviert das zellulare ASM Ceramid System In praklinischen Studien konnen FIASMAs wie Amitriptylin oder Fluoxetin die Infektion mit dem SARS CoV 2 Virus reduzieren 10 Eine retrospektive Untersuchung zeigt den schutzenden Effekt von FIASMAs auf den Verlauf von COVID 19 11 Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie mit dem FIASMA Fluvoxamin zeigt einen schutzenden Effekt auf den klinischen Verlauf bei fruhem COVID 19 12 Aktuell bekannte FIASMAs BearbeitenBisher sind durch Zellkulturexperimente unten stehende Substanzen als FIASMAs identifiziert worden Als Referenzzellen wurden H4 Zellen verwendet die Aktivitat der ASM wurde mit Hilfe eines Radioassays bestimmt 5 Wenn experimentelle Daten fehlen kann die funktionell hemmende Wirkung einer Substanz auf die ASM mit einem chemoinformatischen Modell berechnet werden 5 Alverin Amiodaron Amitriptylin Amlodipin Aprindin Astemizol AY9944 Benzatropin Bepridil Biperiden Camylofin Carvedilol Cepharanthin Chlorpromazin Chlorprothixen Cinnarizin Clemastin Clofazimin Clomiphen Clomipramin Cloperastin Conessin Cyclobenzaprin Cyproheptadin Desipramin Desloratadin Dicyclomin Dilazep Dimebon Doxepin Drofenin Emetin Fendilin Flunarizin Fluoxetin Flupentixol Fluphenazin Fluvoxamin Hydroxyzin Imipramin Lofepramin Loperamid Loratadin Maprotilin Mebeverin Mebhydrolin Mepacrin Mibefradil Norfluoxetin Nortriptylin Paroxetin Penfluridol Perhexilin Perphenazin Pimethixen Pimozid Profenamin Promazin Promethazin Protriptylin Sertindol Sertralin Solasodin Suloctidil Tamoxifen Terfenadin Thioridazin Tomatidin Trifluoperazin Triflupromazin Trimipramin ZolantidinEinzelnachweise Bearbeiten a b c d J Kornhuber P Tripal M Reichel C Muhle C Rhein M Muehlbacher T W Groemer E Gulbins Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase FIASMAs a novel pharmacological group of drugs with broad clinical applications In Cell Physiol Biochem Band 26 Nr 1 2010 S 9 20 doi 10 1159 000315101 PMID 20502000 M Kolzer N Werth K Sandhoff K Interactions of acid sphingomyelinase and lipid bilayers in the presence of the tricyclic antidepressant desipramine In FEBS Letters Band 559 Nr 1 2004 S 96 98 doi 10 1016 S0014 5793 04 00033 X N Sakuragawa M Sakuragawa T Kuwabara P G Pentchev J A Barranger R O Brady Niemann Pick disease experimental model sphingomyelinase reduction induced by AY 9944 In Science 196 1977 S 317 319 PMID 66749 J Kornhuber P Tripal M Reichel L Terfloth S Bleich J Wiltfang E Gulbins Identification of new functional inhibitors of acid sphingomyelinase using a structure property activity relation model In J Med Chem 51 2008 S 219 237 PMID 18027916 a b c d e f J Kornhuber M Muehlbacher S Trapp S Pechmann A Friedl M Reichel C Muhle L Terfloth T Groemer G Spitzer K Liedl E Gulbins P Tripal Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase In PLoS ONE Band 6 Nr 8 2011 S e23852 doi 10 1371 journal pone 0023852 J Kornhuber A Medlin S Bleich V Jendrossek A Henkel J Wiltfang E Gulbins High activity of acid sphingomyelinase in major depression In J Neural Transm Band 112 Nr 11 2010 S 1583 1590 doi 10 1007 s00702 005 0374 5 PMID 16245071 E Gulbins M Palmada M Reichel A Luth C Bohmer D Amato C P Muller C H Tischbirek T W Groemer G Tabatabai K A Becker P Tripal S Staedtler T F Ackermann J van Brederode C Alzheimer M Weller U E Lang B Kleuser H Grassme J Kornhuber Acid sphingomyelinase ceramide system mediates effects of antidepressant drugs In Nat Med 19 2013 S 934 938 PMID 23770692 V Teichgraber M Ulrich N Endlich J B Riethmuller Wilker C C de Oliveira Munding A M van Heeckeren M L Barr G von Kurthy K W Schmid M Weller B Tummler F Lang H Grassme G Doring E Gulbins Ceramide accumulation mediates inflammation cell death and infection susceptibility in cystic fibrosis In Nat Med 14 2008 S 382 391 PMID 18376404 K A Becker J Riethmuller A Luth G Doring B Kleuser E Gulbins Acid sphingomyelinase inhibitors normalize pulmonary ceramide and inflammation in cystic fibrosis In Am J Respir Cell Mol Biol 42 2010 S 716 724 PMID 19635928 A Carpinteiro M J Edwards M Hoffmann G Kochs B Gripp S Weigang C Adams E Carpinteiro A Gulbins S Keitsch C Sehl M Soddemann B Wilker M Kamler T Bertsch K S Lang S Patel G C Wilson S Walter H Hengel S Pohlmann P A Lang J Kornhuber K A Becker S A Ahmad K Fassbender E Gulbins Pharmacological inhibition of acid sphingomyelinase prevents uptake of SARS CoV 2 by epithelial cells In Cell Rep Med 1 2020 100142 PMID 33163980 N Hoertel M Sanches Rico E Gulbins J Kornhuber A Carpinteiro E Lenze A Reiersen M Abellan P de la Muela R Vernet C Balnaco C Cougoule N Beeker A Neuraz P Gorwood J Alvarado P Meneton F Limosin Association between FIASMAs and reduced risk of intubation or death in individuals hospitalized for severe COVID 19 an observational multicenter study In Clin Pharmacol Ther in press 2021 PMID 34050932 E J Lenze C Mattar C F Zorumski A Stevens J Schweiger G E Nicol J P Miller L Yang M Yingling M S Avidan A M Reiersen Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID 19 A randomized clinical trial In JAMA 324 2020 S 2292 2300 PMID 33180097 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title FIASMA amp oldid 230378597