Paroxetin

Paroxetin ist ein antidepressiv wirkender Arzneistoff aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und wurde von GlaxoSmithKline entwickelt und 1987 patentiert. Paroxetin unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht. Der Wirkstoff wird in Medikamenten als Hydrochlorid, als Hydrochlorid-Hemihydrat oder als Mesilat eingesetzt.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Paroxetin
Andere Namen	(3S,4R)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yloxy­methyl)-4-(4-fluorphenyl)piperidin (IUPAC) Paroxetinum (Latein)
Summenformel	C19H20FNO3
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes, kristallines, hygroskopisches und polymorphes Pulver (wasserfreies Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 61869-08-7 78246-49-8 (Hydrochlorid) 110429-35-1 (Hydrochlorid-Hemihydrat) 64006-44-6 (Maleat) 217797-14-3 (Mesilat) EG-Nummer (Listennummer) 682-717-4 ECHA-InfoCard 100.112.096 PubChem 43815 ChemSpider 39888 DrugBank DB00715 Wikidata Q408471
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AB05
Wirkstoffklasse	Antidepressiva
Wirkmechanismus	Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
Eigenschaften
Molare Masse	329,37 g·mol^−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	129–131 °C (Hydrochlorid-Hemihydrat) 118 °C (Hydrochlorid)
Löslichkeit	schwer in Wasser, leicht in Methanol, wenig in Dichlormethan und absolutem Ethanol (wasserfreies Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Hydrochlorid-Hemihydrat Achtung H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​305+351+338
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Pharmakologie

Anwendungsgebiete

Paroxetin wird zur Behandlung von Depressionen, Zwangsstörungen, Panikstörungen, sozialen Angststörungen, generalisierten Angststörungen und posttraumatischen Belastungsstörungen eingesetzt. Für die Indikation Fibromyalgie besteht keine Marktzulassung.

Bindungsprofil von Paroxetin

Rezeptor	Ki (nM)
SERT	0.34
NET	156
DAT	963
5-HT2C	9,034
α1	2,741
M1	72
M2	340
M3	80
M4	320
M5	650

Wirkmechanismus

Als Arzneistoff der Gruppe der Selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer erhöht Paroxetin die Serotonin-Konzentration im synaptischen Spalt durch kompetitive Hemmung des Serotonintransporters (SERT). Nachfolgend kommt es zu einer Herabregulierung (Down-Regulation) von Serotonin-(5-HT₂)-Rezeptoren im Zentralnervensystem (ZNS). Paroxetin wirkt zudem als FIASMA (funktioneller Hemmer der sauren Sphingomyelinase).

Nebenwirkungen

Unter der Anwendung von Paroxetin können insbesondere folgende Nebenwirkungen beobachtet werden: Appetitstörungen, Störungen des Magen-Darm-Trakts, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, sexuelle Dysfunktion (Impotenz, Unfähigkeit zum Orgasmus, unbemerkter Samenerguss, siehe auch SSRI-bedingte sexuelle Dysfunktion), Schwitzen, Parästhesie (Kribbeln der Haut), Restless-Legs-Syndrom (zu Bewegung zwingende Missempfindungen in den Beinen) und Gewichtszunahme.

Paroxetin hat keine aktiven Metaboliten und eine relativ kurze Plasmahalbwertszeit von etwa 16 Stunden (8–30 Stunden) nach Einmalgabe beziehungsweise von 18–27 Stunden nach mehrmaliger Gabe.

In einer Studie zeigten Patienten unter 30 Jahren mit starker Depression höheres Risiko suizidalen Verhaltens als solche, denen Placebos verabreicht wurden.

Nach der Einnahme über einen längeren Zeitraum können beim Absetzen des Medikaments erhebliche Absetzerscheinungen auftreten, weshalb ein Ausschleichen über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis Monate in den meisten Fällen sinnvoll ist. Es können unter anderem Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesie, Stromschlaggefühl und Tinnitus), Schlafstörungen (einschließlich intensiver Träume), Agitiertheit oder Angst, Übelkeit, Zittern, Konfusion, Schwitzen, Kopfschmerzen, Durchfall, Palpitationen, emotionale Instabilität, Reizbarkeit und Sehstörungen auftreten. Bei den meisten Patienten sind diese Symptome nur leicht bis mittel, sie können bei einigen Patienten jedoch auch stark ausgeprägt sein. Oft klingen die Symptome nach einigen Wochen ab, sie können jedoch bei einigen Patienten auch zwei bis drei Monate oder länger anhalten. Wenn nach Dosisverringerung oder Absetzen stark beeinträchtigende Absetzerscheinungen auftreten, kann eine langsamere Dosisreduktion bzw. ein langsameres Ausschleichen angezeigt sein.

→ Hauptartikel: SSRI-Absetzsyndrom

Paroxetin in Schwangerschaft und Stillzeit

Außer den seit Jahresbeginn 2006 bekannt gewordenen Risiken dieser Substanzgruppe (vgl. SSRI und Schwangerschaft) besteht für Paroxetin eine besondere Warnung der FDA vor erhöhten Missbildungsraten. Paroxetin wird wie alle SSRI nach jetzigem Kenntnisstand in der Schwangerschaft nur wenn unumgänglich unter größter Vorsicht und in der geringsten möglichen Dosis angewendet. Nimmt die Mutter während der Schwangerschaft Paroxetin (insbesondere im letzten Drittel), so können beim Neugeborenen bereits innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten beim Trinken, Erbrechen, Hypoglykämie, muskulärer Hypertonus oder Hypotonus, Hyperreflexie, Tremor, ängstliches/nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, Schläfrigkeit, Schlafstörungen und ständiges Schreien auftreten, so dass das Neugeborene ärztlich überwacht wird. Ein abruptes Absetzen von Paroxetin während der Schwangerschaft ist nicht angezeigt (siehe SSRI-Absetzsyndrom).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Paroxetin wird bei Kindern und Jugendlichen in der Regel nicht angewendet, da in kontrollierten klinischen Studien kein angemessener Wirksamkeitsnachweis in der Behandlung von Depressionen bei Patienten dieses Alters erbracht wurde. Außerdem wurde in diesen Studien ein erhöhtes Risiko von suizidalem und feindseligem Verhalten festgestellt.

Ein Forscherteam aus Großbritannien und den USA kam zu dem Ergebnis, dass das Mittel Paroxetin (sowie Imipramin) für Kinder und Jugendliche weder wirksam noch sicher sei und bei der Behandlung einer schweren Depression nicht wirksamer als die Gabe eines Scheinpräparates seien. Allenfalls erreiche sie bei dem Patienten einen Placebo-Effekt. Obendrein führe die Behandlung mit beiden Medikamenten zu starken Nebenwirkungen. So führe Paroxetin beispielsweise laut dem Forscherteam zu Verhaltensauffälligkeiten und Suizidneigung, Imipramin löste Herzrhythmusstörungen aus.

Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin und MAO-Hemmern ist kontraindiziert. Nach dem Ende der Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer wird die Behandlung mit Paroxetin erst nach zwei Wochen bzw. nach dem Ende der Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer erst nach 24 Stunden vorsichtig begonnen, um schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden. Zwischen dem Absetzen der Therapie mit Paroxetin und dem Behandlungsbeginn mit einem MAO-Hemmer sollte mindestens eine Woche liegen.

Kontraindiziert ist auch die gleichzeitige Einnahme von Paroxetin und Pimozid oder Thioridazin.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Paroxetin in hohen Dosen und Clozapin kann es zu einem Anstieg des Clozapinplasmaspiegels kommen, der regelmäßige Kontrollen erforderlich macht.

Da Paroxetin die Serotonin-Konzentration erhöht, kann die gleichzeitige Einnahme von Arzneistoffen mit einer Wirkung auf das Serotonin-System (z. B. Triptane, Echtes Johanniskraut, Trizyklische Antidepressiva, Tramadol, Linezolid, andere SSRI, Lithium, Pethidin) oder mit Serotonin-Präkursoren wie L-Tryptophan oder Oxitriptan die Gefahr eines Serotonin-Syndroms erhöhen.

Paroxetin ist ein irreversibler starker Hemmstoff des Cytochrom P450 Enzymsystems CYP2D6. Als solcher verstärkt Paroxetin die Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneistoffen, die ebenfalls über dieses Enzymsystem abgebaut werden (z. B. Trizyklische Antidepressiva, Flecainid und der selektive Betarezeptorenblocker Nebivolol). Das brustkrebshemmende Arzneimittel Tamoxifen wird erst mittels CYP2D6 in den aktiven Metaboliten Endoxifen umgewandelt. In einer kanadischen Studie zeigte sich bei zusätzlicher Einnahme von Paroxetin eine verminderte Wirksamkeit von Tamoxifen.

Präklinik

Verabreichte man Paroxetin trächtigen Ratten, so traten eine Erhöhung der Anzahl der Totgeburten, eine Erniedrigung des Geburtsgewichts und eine Erhöhung der neonatalen Sterblichkeit auf.

Handelsnamen

Allenopar (A), Deroxat (CH), Dropax (A), Parexat (CH), Parocetan (A), ParoLich (D), Paronex (CH), Paroxalon (D), Paroxat (D, A), Paroxetop (CH), Paxil (USA), Seroxat (D, A), Stiliden (A), Tagonis (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Weblinks

Commons: Paroxetin – Sammlung von Bildern

• Deutsches Ärzteblatt – Analyse von 2015 bezweifelt Effektivität und Sicherheit von Paroxetin
• Starke Absetzerscheinungen nach Paroxetin – infomed

Einzelnachweise

1. Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe 5. Band 5.0–5.8, 2006. 
2. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals. 14. Auflage. Merck, Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 978-0-911910-00-1.
3. Eintrag zu Paroxetin. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 21. Juli 2019.
4. Datenblatt Paroxetine hydrochloride hemihydrate bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. April 2011 (PDF).
5. MJ Owens, DL Knight, CB Nemeroff: Second-generation SSRIs: human monoamine transporter binding profile of escitalopram and R-fluoxetine. In: Biological Psychiatry. 50. Jahrgang, Nr. 5, 1. September 2001, S. 345–50, doi:10.1016/s0006-3223(01)01145-3, PMID 11543737. 
6. BL Roth, J Driscol: In: Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health, 12. Januar 2011, archiviert vom Original am 8. November 2013; abgerufen am 22. November 2013. 
7. L Brunton, B Chabner, B Knollman: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Auflage. McGraw-Hill Professional, New York 2010, ISBN 978-0-07-162442-8. 
8. J Kornhuber, M Muehlbacher, S Trapp, S Pechmann, A Friedl, M Reichel, C Mühle, L Terfloth, T Groemer, G Spitzer, K Liedl, E Gulbins, P Tripal: Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase. In: PLoS ONE. 6. Jahrgang, Nr. 8, 2011, S. e23852, doi:10.1371/journal.pone.0023852. 
9. Nebenwirkungen von Paroxat. Onmeda; abgerufen am 18. Juli 2021.
10. O. Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 12., vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage. Berlin, Germany 2019, ISBN 978-3-662-57334-1. 
11. J. E. Kraus, J. P. Horrigan et al.: Clinical features of patients with treatment-emergent suicidal behavior following initiation of paroxetine therapy. In: Journal of Affective Disorders. Band 120, 2010, S. 40–47. PMID 19439363.
12. (Memento vom 19. April 2010 im Internet Archive) Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
13. Seroxat: Fachinformation. Stand November 2009.
14. Paroxetine (marketed as Paxil) Information. FDA
15. study329.org (PDF; 672 kB)
16. Otto Benkert, Hanns Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 8., vollständig überarbeitete und aktualisierte Auflage. Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2011, ISBN 978-3-642-13043-4, S. 279.
17. CM Kelly, DN Juurlink, T Gomes et al.: Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study. In: BMJ (Clinical Research Ed.). 340. Jahrgang, 2010, S. c693, PMID 20142325, PMC 2817754 (freier Volltext). 
18. Deroxat: Fachinformation, Stand Juni 2009.
19. Rote Liste online, Stand: Oktober 2009.
20. AM-Komp. d. Schweiz, Stand: Oktober 2009.
21. AGES-PharmMed, Stand: Oktober 2009.

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