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Serotonin auch 5 Hydroxytryptamin 5 HT vermittelt seine physiologischen und pathophysiologischen Effekte uber eine Aktivierung verschiedener an die Zellmembran gebundener Rezeptoren der 5 HT Rezeptoren auch Serotonin Rezeptoren Diese sind in hoher Dichte im Zentralnervensystem im Magen Darm Trakt im Herz Kreislaufsystem und im Blut zu finden Physiologisch spielen sie u a bei der Blutgerinnung bei Lernprozessen und bei der Steuerung des Tag Nacht Rhythmus eine Rolle Von pathologischer Bedeutung ist eine Fehlsteuerung biochemischer Vorgange an den Serotonin Rezeptoren bei Migrane pulmonaler Hypertonie Depression Schizophrenie Essstorungen Ubelkeit und Erbrechen Im Menschen kann derzeit zwischen mindestens 14 verschiedenen 5 HT Rezeptoren unterschieden werden die in 7 Familien zusammengefasst werden 5 HT1 bis 5 HT7 1 Mit Ausnahme der 5 HT3 Rezeptoren die Ionenkanale bilden sind alle 5 HT Rezeptoren G Protein gekoppelte Rezeptoren Seit dem Jahr 2022 sind die dreidimensionalen Molekulstrukturen aller im Menschen vorkommenden metabotropen Serotoninrezeptortypen sowie die des ionotropen Typs 3A der Hausmaus bekannt Aus Tierarten einschliesslich Wirbellosen wurden bis zur Jahrtausendwende etwa 70 verschiedene Serotoninrezeptoren kloniert 2 Inhaltsverzeichnis 1 Systematik der 5 HT Rezeptoren 1 1 5 HT1 Rezeptoren 1 2 5 HT2 Rezeptoren 1 3 5 HT3 Rezeptoren 1 4 5 HT4 Rezeptoren 1 5 Hohere 5 HT Rezeptoren 5 HT5 5 HT6 und 5 HT7 2 Siehe auch 3 Literatur 4 Weblinks 5 EinzelnachweiseSystematik der 5 HT Rezeptoren Bearbeiten5 HT1 Rezeptoren Bearbeiten Die 5 HT1 Rezeptoren stellen mit 5 Subtypen A B D E und F die grosste Gruppe der 5 HT Rezeptoren dar Charakteristisch fur diese Rezeptoren ist dass sie ausser durch 5 HT auch durch 5 Carboxamidotryptamin 5 CT aktiviert werden und uber Gi Go Proteine zu einer Inhibition der Adenylylcyclase fuhren Sowohl pra als auch postsynaptische 5 HT1A Rezeptoren sind im Zentralnervensystem fur Lernvorgange fur die Regulierung der Korpertemperatur der zentralen Blutdruckregulation sowie fur die Signalweiterleitung verantwortlich Der 5 HT1A Rezeptor ist daruber hinaus als Zielstruktur zur Behandlung zentralnervoser Erkrankungen beispielsweise Angstzustande und Depression von pharmakologischem Interesse Hierbei hat sich gezeigt dass bei Depression und Angsterkrankungen eine verminderte Dichte dieses Rezeptortyps in bestimmten Hirngebieten vorliegt Der 5 HT1A Rezeptoragonist Buspiron wird therapeutisch als Anxiolytikum eingesetzt 5 HT1B und 5 HT1D Rezeptoren sind zwei sehr ahnliche Rezeptoren Im Zentralnervensystem 5 HT1B 1D unterdrucken sie beispielsweise die durch Migrane ausgelosten neuronalen Entzundungsprozesse Aus diesem Grund wurden 5 HT1B 1D Rezeptoragonisten wie Ergotamin oder die neueren Triptane zum Beispiel Sumatriptan als Medikament zum Kupieren 3 von Migraneanfallen entwickelt Zusatzlich scheint die Aktivierung von auf Blutgefassen vorkommenden 5 HT1B Rezeptoren sowohl fur die Migranewirksamkeit als auch fur die kardiovaskularen Nebenwirkungen dieser Medikamente verantwortlich zu sein Der 5 HT1F Rezeptor ist ebenso wie der 5 HT1B 1D Rezeptor an der Unterdruckung der neuronalen Entzundung beteiligt und stellt daher ein neuartiges Ziel zur Entwicklung von Migranemedikamenten dar 4 Im Jahr 2013 wurde die raumliche Struktur des Rezeptortyps 1B stabilisiert mit dem Fusionsprotein BRIL kristallanalytisch aufgeklart im Jahr 2021 wurden die weiteren Isotypen jeweils gekoppelt mit dem G Protein elektronenmikroskopisch beschrieben Damit wurde auch erstmals der supramolekulare Bindungszustand mit dem Transmitter Serotonin experimentell ermittelt und zwar fur die Typen 1A und 1D 5 nbsp 5 HT1A Rezeptor nbsp 5 HT1B Rezeptor nbsp 5 HT1D Rezeptor nbsp 5 HT1E Rezeptor nbsp 5 HT1F Rezeptor5 HT2 Rezeptoren Bearbeiten Die 5 HT2 Rezeptoren werden in die Subtypen A B und C unterteilt Sie werden durch a Methyl 5 HT aktiviert und vermitteln ihre Effekte uber Gq 11 Protein gekoppelte Rezeptoren 6 5 HT2A Rezeptoren sind in nahezu allen Organen anzutreffen Eine wichtige Rolle ubernehmen sie beim Wundverschluss In Thrombozyten sind sie fur die Blutgerinnung mitverantwortlich Dieser Effekt wird durch Verengung verletzter Gefasse unterstutzt Im Gehirn sind sie fur zahlreiche zentralnervose Storungen mitverantwortlich So werden beispielsweise die durch klassische Halluzinogene wie LSD Meskalin und Psilocybin ausgelosten Effekte mit einer Aktivierung von 5 HT2A Rezeptoren in Zusammenhang gebracht Therapeutisch werden 5 HT2A Rezeptorantagonisten als Thrombozytenaggregationshemmer beispielsweise Sarpogrelat zur Behandlung der arteriellen Hypertonie zum Beispiel Ketanserin und als atypische Antipsychotika beispielsweise Clozapin eingesetzt Die uberwiegend in Blutgefassen vorkommenden 5 HT2B Rezeptoren werden mit Erkrankungen wie Migrane und chronischer Hypertonie in Verbindung gebracht Auch Herzklappenschaden bzw primare pulmonale Hypertonien als schwere Nebenwirkungen infolge der Einnahme des Antiparkinsonmittels Pergolid oder der obsoleten Appetitzugler Fenfluramin und Aminorex werden auf eine Aktivierung von 5 HT2B Rezeptoren zuruckgefuhrt 7 8 Der 5 HT2C Rezeptor ist hingegen ausschliesslich im Zentralnervensystem anzutreffen Er wird mit der Regulierung des Ess und des Sexualverhaltens in Verbindung gebracht Die appetitzugelnde Wirkung von Fenfluramin und des in den USA zugelassenen Lorcaserins beruht auf einer Aktivierung von 5 HT2C Rezeptoren 9 10 Antidepressiva vermitteln ihre Langzeitwirkung ab etwa 2 Wochen Therapiedauer unter anderem uber eine Down Regulierung von postsynaptischen 5 HT2A Rezeptoren und adrenergen b Rezeptoren Die so verminderte Signalwirkung der 5 HT2A Rezeptoren ist an der anxiolytischen Wirkung der Antidepressiva massgeblich beteiligt Eine Hemmung der Ansprechbarkeit von prasynaptischen 5 HT1 Autorezeptoren fuhrt daruber hinaus zu einer gesteigerten Ausschuttung von 5 HT in den synaptischen Spalt 11 Seit dem Jahr 2022 ist die erste beta Arrestin1 gebundene Struktur eines Serotoninrezeptors und zwar fur den Typ 2B bekannt 12 5 HT3 Rezeptoren Bearbeiten Der 5 HT3 Rezeptor nimmt als ligandengesteuerter Ionenkanal eine einzigartige Stellung unter den 5 HT Rezeptoren ein Er besteht aus funf Proteinmolekulen und ist selektiv fur die Passage von Natrium und Kaliumionen Dieser ausschliesslich auf zentralen und peripheren Neuronen vorkommende Rezeptor ist unter anderem fur die Auslosung des Brechreflexes verantwortlich 5 HT3 Rezeptorantagonisten wie Ondansetron Palonosetron und Tropisetron werden somit hochwirksam zur Unterdruckung des Zytostatika induzierten Erbrechens eingesetzt 5 HT4 Rezeptoren Bearbeiten Von besonderer Bedeutung im Gastrointestinaltrakt aber auch am Herz ist der Gs Protein gekoppelte 5 HT4 Rezeptor Uber eine Ausschuttung von Acetylcholin reguliert er die Darmaktivitat So wurde der 5 HT4 Rezeptoragonist Cisaprid eine Zeit lang als Prokinetikum eingesetzt bis er wegen Verursachung von Herzrhythmusstorungen vom Markt genommen wurde Hierbei kam es zu QT Verlangerungen im EKG Ein weiterer prokinetisch wirksamer 5 HT4 Rezeptoragonist das Tegaserod hatte unter anderem in den USA und der Schweiz eine Zulassung zur Behandlung des Reizdarmsyndroms wurde aber 2007 wegen kardialer Nebenwirkungen vom Markt wieder zuruckgezogen Prucaloprid Handelsname Resolor ist in der EU und der Schweiz seit 2010 zur Behandlung der idiopathischen chronischen Verstopfung bei Frauen zugelassen und soll nicht proarrhythmisch sein Im Juni 2015 erhielt der Hersteller Shire die EU Zulassung auch fur Manner 13 Hohere 5 HT Rezeptoren 5 HT5 5 HT6 und 5 HT7 Bearbeiten In dieser Gruppe werden neuere 5 HT Rezeptoren seit 1992 entdeckt zusammengefasst die sich molekularbiologisch deutlich von anderen 5 HT Rezeptoren unterscheiden Uber ihre funktionelle Bedeutung ist mit Ausnahme des 5 HT7 Rezeptors nur wenig bekannt was in der Nomenklatur durch Verwendung kleiner Buchstaben ausgedruckt wird 5 HT5 Rezeptoren mit ihren Subtypen A und B fuhren zu einer Inhibition der Adenylylcyclase Der 5 HT5A Rezeptor ist moglicherweise an der circadianen Rhythmik beteiligt Beim 5 HT5B Rezeptor des Menschen handelt es sich um ein Pseudogen und somit um einen Rezeptor der nicht exprimiert wird Seine codierende DNA Sequenz ist durch Stop Codons unterbrochen 14 Der nur zentral vorkommende Gs Protein gekoppelte 5 HT6 Rezeptor kann moglicherweise mit Lernvorgangen in Verbindung gebracht werden Auch zeigen atypische Neuroleptika zum Beispiel Clozapin eine hohe Affinitat zu diesem Rezeptor Deutlich besser untersucht ist der ubiquitar uberall vorkommende 5 HT7 Rezeptor Neben der Regulation des Tag Nacht Rhythmus und der Korpertemperatur ist er fur die langanhaltende Blutdrucksenkung durch 5 HT verantwortlich Sowohl typische beispielsweise Pimozid als auch atypische Antipsychotika zum Beispiel Clozapin zeigen eine hohe Affinitat zu diesem Rezeptor 15 Siehe auch BearbeitenSerotoninagonist eine UbersichtLiteratur BearbeitenHoyer D Clarke DE Fozard JR et al International Union of Pharmacology classification of receptors for 5 hydroxytryptamine Serotonin In Pharmacol Rev 46 Jahrgang Nr 2 Juni 1994 S 157 203 PMID 7938165 Saudou F Hen R 5 Hydroxytryptamine receptor subtypes in vertebrates and invertebrates In Neurochem Int 25 Jahrgang Nr 6 Dezember 1994 S 503 32 PMID 7894328 Hen R Structural and functional conservation of serotonin receptors throughout evolution In EXS 63 Jahrgang 1993 S 266 78 PMID 8422538 Weblinks BearbeitenIUPHAR Eintrag uber G Protein gekoppelte 5 HT RezeptorenEinzelnachweise Bearbeiten Hoyer D Clarke DE Fozard JR et al International Union of Pharmacology classification of receptors for 5 hydroxytryptamine Serotonin In Pharmacol Rev 46 Jahrgang Nr 2 Juni 1994 S 157 203 PMID 7938165 Kroeze WK Roth BL The molecular biology of serotonin receptors therapeutic implications for the interface of mood and psychosis In Biol Psychiatry 44 Jahrgang Nr 11 1998 S 1128 42 PMID 9836016 Schmerzklinik Kiel Migranewissen Anfallsbehandlung Ramadan NM Skljarevski V Phebus LA Johnson KW 5 HT1F receptor agonists in acute migraine treatment a hypothesis In Cephalalgia 23 Jahrgang Nr 8 Oktober 2003 S 776 785 PMID 14510923 Xu P Huang S Zhang H et al Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors In Nature 592 Jahrgang Nr 7854 2021 S 469 473 doi 10 1038 s41586 021 03376 8 PMID 33762731 Klaus Helm Synthese und funktionelle In vitro Pharmakologie neuer Liganden des 5 HT2A Rezeptors aus der Klasse der Tryptamine Dissertationsschrift Universitat Regensburg 2014 Roth BL Drugs and valvular heart disease In N Engl J Med 356 Jahrgang Nr 1 Januar 2007 S 6 9 doi 10 1056 NEJMp068265 PMID 17202450 Launay JM Herve P Peoc h K et al Function of the serotonin 5 hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension In Nat Med 8 Jahrgang Nr 10 Oktober 2002 S 1129 35 doi 10 1038 nm764 PMID 12244304 Bays HE Lorcaserin and adiposopathy 5 HT2c agonism as a treatment for sick fat and metabolic 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