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Cytochrom P450 3A4 abgekürzt CYP 3A4 ist ein Isoenzym der Cytochrom P450 Superfamilie Es ist im menschlichen Körper eine

Cytochrom P450 3A4

Cytochrom P450 3A4 (abgekürzt: CYP 3A4) ist ein Isoenzym der Cytochrom P450-Superfamilie. Es ist im menschlichen Körper einer der zentralen Bestandteile der Verstoffwechselung (Biotransformation) insbesondere körperfremder Stoffe (Xenobiotika). Cytochrom P450 3A4 kommt mengenmäßig am meisten in der Leber vor. Es hat die meisten Substrate aller Cytochrome. Da auch viele Arzneistoffe über Cytochrom P450 3A4 abgebaut werden, ist es das Zentrum vieler Arzneimittelinteraktionen. Es ist das am meisten gebildete Cytochrom P450 und verstoffwechselt etwa die Hälfte aller Arzneistoffe.

Cytochrom P450 3A4
Strukturmodell von Cytochrom P450 3A4 mit zentraler Hämgruppe nach PDB 1W0E
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 503 AS; 57,3 kDa
Kofaktor Häm
Bezeichner
Gen-Name CYP3A4
Externe IDs
Enzymklassifikationen
EC, Kategorie 1.14.13.32, Monooxygenase
Reaktionsart Oxidation
Substrat Albendazol + NADPH/H+ + O2
Produkte Albendazol-S-oxid + NADP+ + H2O
EC, Kategorie 1.14.13.67, Monooxygenase
Reaktionsart Hydroxylierung
Substrat Chinin + NADPH/H+ + O2
Produkte 3-Hydroxychinin + NADP+ + H2O
EC, Kategorie 1.14.13.97, Monooxygenase
Reaktionsart Hydroxylierung
Substrat Lithocholat + NADPH/H+ + O2
Produkte Hyocholat + NADP+ + H2O
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Wirbeltiere

Genetik Bearbeiten

Bei Menschen ist Cytochrom P450 3A4 auf dem CYP3A4-Gen codiert. Dieses Gen liegt neben vielen anderen Cytochromgenen auf Chromosom 7q21.1.

Funktion Bearbeiten

Cytochrom P450-Enzyme sind fast ausschließlich Monooxygenasen, die eine Hydroxylierung katalysieren. Neben der Synthese von Steroiden und Steroidhormonen ist diese Reaktion in der Biotransformation wichtig um hydrophobe Stoffe wasserlöslich und damit ausscheidbar zu machen. Zusätzlich spielt es eine große Rolle bei Medikamenten, die als Prodrug verabreicht werden. Hierbei wird durch die Enzymkatalyse die aktive Form gebildet. Bei einer Inhibition von CYP 3A4 wird demnach das aktive Medikament nicht, oder nur vermindert gebildet.

Dadurch, dass viele Medikamente über dasselbe Isoenzym abgebaut werden, treten dort besonders viele Arzneimittelinteraktionen auf. Einige Stoffe induzieren das Enzym, andere hemmen es. Durch eine Enzymhemmung können die von ihm abgebauten Stoffe kumulieren, das kann so weit gehen, dass dadurch die toxische Schwelle überschritten wird. Bei einer Enzyminduktion kann ein Substrat soweit abgebaut werden, dass der Blutplasma-Wirkspiegel nicht mehr erreicht wird.

Substrate Bearbeiten

Induktoren Bearbeiten

Hemmer Bearbeiten

Beispiele für Interaktionen Bearbeiten

Eine Organtransplantation verlangt nach Immunsuppression um eine Transplantatabstoßung zu verhindern. Die meisten Immunsuppressiva werden durch CYP3A4 verstoffwechselt, was dazu führt, dass die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut, z. B. im Rahmen einer leichten depressiven Episode, zu einer Plasmaspiegelabnahme des Immunsuppressivums führt und ggf. bis zu einer Abstoßungsreaktion mit Organversagen führen kann.

Besonders gefährlich ist der Verzehr von Grapefruits und Bergamotten bei Einnahme von Medikamenten, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, da die darin enthaltenen Inhaltsstoffe Naringin, 6',7′-Dihydroxybergamottin und Bergamottin das CYP3A4 hemmen und somit zu einer höheren Wirkstoffbelastung und zu einer Überdosierung führen können.

Weblinks Bearbeiten

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. F. P. Guengerich: Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism. In: Annual review of pharmacology and toxicology. Band 39, 1999, S. 1–17, doi:10.1146/annurev.pharmtox.39.1.1, PMID 10331074.
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  5. Keith A. Candiotti et al.: The Impact of Pharmacogenomics on Postoperative Nausea and Vomiting: Do CYP2D6 Allele Copy Number and Polymorphisms Affect the Success or Failure of Ondansetron Prophylaxis? In: Anaesthesiology 102, 3 (März 2005), S. 543–549. [1]. Abgerufen am 13. November 2020
  6. Druglib.com
  7. ↑ Thomas Effert: Molekulare Pharmakologie und Toxikologie: Biologische Grundlagen von Arzneimitteln und Giften, S. 24. Springer, Berlin 2006, ISBN 978-3-540-21223-2.
  8. Pharmazeutische Zeitung online 35/2008: Grapefruit - Neuer Interaktionsmechanismus entdeckt. Abgerufen am 10. Januar 2011.
  9. ↑ Björn Lemmer, Georges Fülgraff (Hrsg.): Pharmakotherapie, klinische Pharmakologie. 14., überarb. und aktualisierte Auflage. Springer, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-10540-1, S. 470.
  10. Park JY, Kim KA, Kim SL: Chloramphenicol is a potent inhibitor of cytochrome P450 isoforms CYP2C19 and CYP3A4 in human liver microsomes. In: Antimicrob. Agents Chemother. 47. Jahrgang, Nr. 11, November 2003, S. 3464–9, doi:10.1128/AAC.47.11.3464-3469.2003, PMID 14576103, PMC 253795 (freier Volltext).
  11. Shamema Nasrin, Christy J. W. Watson, Yadira X. Perez-Paramo, Philip Lazarus: Cannabinoid Metabolites as Inhibitors of Major Hepatic CYP450 Enzymes, with Implications for Cannabis-Drug Interactions. In: Drug Metabolism and Disposition. Band 49, Nr. 12, 1. Dezember 2021, ISSN 0090-9556, S. 1070–1080, doi:10.1124/dmd.121.000442, PMID 34493602 (aspetjournals.org [abgerufen am 11. Juni 2022]).
  12. Achtung Grapefruit! Artikel aus APOTHEKE ADHOC vom 13. August 2019, abgerufen am 27. Oktober 2020
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Veröffentlichungsdatum:
Cytochrom P450 3A4 abgekurzt CYP 3A4 ist ein Isoenzym der Cytochrom P450 Superfamilie Es ist im menschlichen Korper einer der zentralen Bestandteile der Verstoffwechselung Biotransformation insbesondere korperfremder Stoffe Xenobiotika Cytochrom P450 3A4 kommt mengenmassig am meisten in der Leber vor Es hat die meisten Substrate aller Cytochrome Da auch viele Arzneistoffe uber Cytochrom P450 3A4 abgebaut werden ist es das Zentrum vieler Arzneimittelinteraktionen Es ist das am meisten gebildete Cytochrom P450 und verstoffwechselt etwa die Halfte aller Arzneistoffe 1 Cytochrom P450 3A4Strukturmodell von Cytochrom P450 3A4 mit zentraler Hamgruppe nach PDB 1W0EEigenschaften des menschlichen ProteinsMasse Lange Primarstruktur 503 AS 57 3 kDaKofaktor HamBezeichnerGen Name CYP3A4Externe IDs OMIM 124010 UniProt P05184EnzymklassifikationenEC Kategorie 1 14 13 32 MonooxygenaseReaktionsart OxidationSubstrat Albendazol NADPH H O2Produkte Albendazol S oxid NADP H2OEC Kategorie 1 14 13 67 MonooxygenaseReaktionsart HydroxylierungSubstrat Chinin NADPH H O2Produkte 3 Hydroxychinin NADP H2OEC Kategorie 1 14 13 97 MonooxygenaseReaktionsart HydroxylierungSubstrat Lithocholat NADPH H O2Produkte Hyocholat NADP H2OVorkommenUbergeordnetes Taxon Wirbeltiere Inhaltsverzeichnis 1 Genetik 2 Funktion 3 Substrate 4 Induktoren 5 Hemmer 6 Beispiele fur Interaktionen 7 Weblinks 8 EinzelnachweiseGenetik BearbeitenBei Menschen ist Cytochrom P450 3A4 auf dem CYP3A4 Gen codiert 2 Dieses Gen liegt neben vielen anderen Cytochromgenen auf Chromosom 7q21 1 3 Funktion BearbeitenCytochrom P450 Enzyme sind fast ausschliesslich Monooxygenasen die eine Hydroxylierung katalysieren Neben der Synthese von Steroiden und Steroidhormonen ist diese Reaktion in der Biotransformation wichtig um hydrophobe Stoffe wasserloslich und damit ausscheidbar zu machen Zusatzlich spielt es eine grosse Rolle bei Medikamenten die als Prodrug verabreicht werden Hierbei wird durch die Enzymkatalyse die aktive Form gebildet Bei einer Inhibition von CYP 3A4 wird demnach das aktive Medikament nicht oder nur vermindert gebildet Dadurch dass viele Medikamente uber dasselbe Isoenzym abgebaut werden treten dort besonders viele Arzneimittelinteraktionen auf Einige Stoffe induzieren das Enzym andere hemmen es Durch eine Enzymhemmung konnen die von ihm abgebauten Stoffe kumulieren das kann so weit gehen dass dadurch die toxische Schwelle uberschritten wird Bei einer Enzyminduktion kann ein Substrat soweit abgebaut werden dass der Blutplasma Wirkspiegel nicht mehr erreicht wird Substrate BearbeitenImmunsuppressiva Tacrolimus Ciclosporin Sirolimus Chemotherapeutika Cyclophosphamid Erlotinib Gefitinib Doxorubicin Etoposid Vindesin Vinblastin Tamoxifen Antimykotika Clotrimazol Ketoconazol Itraconazol Antibiotika Metronidazol Makrolide Clarithromycin Erythromycin Antiarrhythmika 4 Chinidin Disopyramid Dronedaron Amiodaron auch CYP2C8 Substrat trizyklische Antidepressiva Amitriptylin Clomipramin Imipramin SSRIs Citalopram Escitalopram Fluoxetin und Norfluoxetin Sertralin Buspiron Anxiolytikum Antiemetika Aprepitant Granisetron 5 Bisoprolol Betablocker 4 Venlafaxin SNRI Antipsychotika Aripiprazol Haloperidol Pimozid Risperidon Ziprasidon Opioide Alfentanil Codein Fentanyl Methadon Benzodiazepine Alprazolam Clonazepam Diazepam Flunitrazepam Midazolam Triazolam Statine Atorvastatin Lovastatin Simvastatin Kalziumkanalblocker Amlodipin Diltiazem auch Substrat von CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 4 Felodipin Nifedipin Verapamil auch Substrat von CYP3A5 CYP2C8 4 PDE 5 Hemmer Sildenafil Tadalafil 6 Induktoren BearbeitenHyperforin im Johanniskraut 7 Ingwer Knoblauch Lakritze Rifampicin Antibiotikum Antikonvulsiva Phenytoin Carbamazepin Oxcarbazepin Phenobarbital ModafinilHemmer Bearbeiten6 7 Dihydroxybergamottin Bergamottin und Naringin in Grapefruitsaft 8 Gelbwurzel Ginseng viele Antibiotika Makrolide Erythromycin 9 Clarithromycin 9 Telithromycin Metronidazol Chloramphenicol 10 Fluorchinolone Antimykotika Fluconazol 9 Ketoconazol 9 Itraconazol Proteasehemmer aus der HIV Therapie Ritonavir Indinavir Nelfinavir Aprepitant Antiemetikum Verapamil 7 Calciumkanal Blocker Nefazodon 9 Antidepressivum Cannabinoide 11 Beispiele fur Interaktionen BearbeitenEine Organtransplantation verlangt nach Immunsuppression um eine Transplantatabstossung zu verhindern Die meisten Immunsuppressiva werden durch CYP3A4 verstoffwechselt was dazu fuhrt dass die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut z B im Rahmen einer leichten depressiven Episode zu einer Plasmaspiegelabnahme des Immunsuppressivums fuhrt und ggf bis zu einer Abstossungsreaktion mit Organversagen fuhren kann Besonders gefahrlich ist der Verzehr von Grapefruits und Bergamotten bei Einnahme von Medikamenten die uber CYP3A4 verstoffwechselt werden da die darin enthaltenen Inhaltsstoffe Naringin 6 7 Dihydroxybergamottin und Bergamottin das CYP3A4 hemmen und somit zu einer hoheren Wirkstoffbelastung und zu einer Uberdosierung fuhren konnen 12 Weblinks BearbeitenDie Cytochrom P450 Superfamilie auf KEGG Indiana University School of Medicine Liste mit verstoffwechselten Arzneimitteln Enzyminduktoren und Enzymhemmern fur die einzelnen Isoenzyme Arzneimittelinteraktionen englisch Einzelnachweise Bearbeiten F P Guengerich Cytochrome P 450 3A4 regulation and role in drug metabolism In Annual review of pharmacology and toxicology Band 39 1999 S 1 17 doi 10 1146 annurev pharmtox 39 1 1 PMID 10331074 Hashimoto H Toide K Kitamura R Fujita M Tagawa S Itoh S Kamataki T Gene structure of CYP3A4 an adult specific form of cytochrome P450 in human livers and its transcriptional control In Eur J Biochem 218 Jahrgang Nr 2 Dezember 1993 S 585 95 doi 10 1111 j 1432 1033 1993 tb18412 x PMID 8269949 Inoue K Inazawa J Nakagawa H Shimada T Yamazaki H Guengerich FP Abe T Assignment of the human cytochrome P 450 nifedipine oxidase gene CYP3A4 to chromosome 7 at band q22 1 by fluorescence in situ hybridization In Jpn J Hum Genet 37 Jahrgang Nr 2 Juni 1992 S 133 8 doi 10 1007 BF01899734 PMID 1391968 a b c d Kaja M Konieczny Paul Dorian Clinically Important Drug Drug Interactions Between Antiarrhythmic Drugs and Anticoagulants In Journal of Innovation in Cardiac Management 10 3 Marz 2019 S 352 355 PMC 7252850 freier Volltext Keith A Candiotti et al The Impact of Pharmacogenomics on Postoperative Nausea and Vomiting Do CYP2D6 Allele Copy Number and Polymorphisms Affect the Success or Failure of Ondansetron Prophylaxis In Anaesthesiology 102 3 Marz 2005 S 543 549 1 Abgerufen am 13 November 2020 Druglib com a b Thomas Effert Molekulare Pharmakologie und Toxikologie Biologische Grundlagen von Arzneimitteln und Giften S 24 Springer Berlin 2006 ISBN 978 3 540 21223 2 Pharmazeutische Zeitung online 35 2008 Grapefruit Neuer Interaktionsmechanismus entdeckt Abgerufen am 10 Januar 2011 a b c d e Bjorn Lemmer Georges Fulgraff Hrsg Pharmakotherapie klinische Pharmakologie 14 uberarb und aktualisierte Auflage Springer Heidelberg 2010 ISBN 978 3 642 10540 1 S 470 Park JY Kim KA Kim SL Chloramphenicol is a potent inhibitor of cytochrome P450 isoforms CYP2C19 and CYP3A4 in human liver microsomes In Antimicrob Agents Chemother 47 Jahrgang Nr 11 November 2003 S 3464 9 doi 10 1128 AAC 47 11 3464 3469 2003 PMID 14576103 PMC 253795 freier Volltext Shamema Nasrin Christy J W Watson Yadira X Perez Paramo Philip Lazarus Cannabinoid Metabolites as Inhibitors of Major Hepatic CYP450 Enzymes with Implications for Cannabis Drug Interactions In Drug Metabolism and Disposition Band 49 Nr 12 1 Dezember 2021 ISSN 0090 9556 S 1070 1080 doi 10 1124 dmd 121 000442 PMID 34493602 aspetjournals org abgerufen am 11 Juni 2022 Achtung Grapefruit Artikel aus APOTHEKE ADHOC vom 13 August 2019 abgerufen am 27 Oktober 2020Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Cytochrom P450 3A4 amp oldid 234777606