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Busulfan ist ein synthetisches Zytostatikum zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen Es zählt zu den Alkylantien Stru

Busulfan

Busulfan ist ein synthetisches Zytostatikum zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen. Es zählt zu den Alkylantien.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname Busulfan
Andere Namen
  • 1,4-Butandiol-bis(methansulfonat)
  • 1,4-Bis(methylsulfonyloxy)butan
  • 1,4-Butandioldimethansulfonat
  • BU
  • BUS
  • NCI-C01592
  • NSC 750
  • NCI60-750
Summenformel C6H14O6S2
Kurzbeschreibung

beiger Feststoff

Externe Identifikatoren/Datenbanken
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01AB01

Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Wirkmechanismus

Alkylans

Eigenschaften
Molare Masse 246,30 g·mol−1
Aggregatzustand

fest

Schmelzpunkt

114–117 °C

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301​‐​340​‐​350​‐​360FD
P: 201​‐​301+310+330
Toxikologische Daten

110 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Herkunft und Herstellung Bearbeiten

Busulfan wird synthetisch durch Reaktion von 1,4-Butandiol mit Methansulfonylchlorid hergestellt. Es entstammt im Gegensatz zu anderen Zytostatika wie Vincristin, Topotecan oder Paclitaxel keiner Pflanze bzw. deren Extrakten.

Wirkungsmechanismus Bearbeiten

Busulfan ist ein bifunktionales Alkylans. Die Bifunktionalität ergibt sich aus zwei Methansulfonat-Gruppen, die an den Enden der C4-Kette vorzufinden sind. Die beiden Methansulfonatgruppen stellen gute Abgangsgruppen dar und werden leicht nukleophil substituiert. Alkyliert wird vor allem die DNA, aber auch andere Moleküle in der Zelle können Ziele der Alkylierung durch Busulfan sein.

Anwendungsgebiete Bearbeiten

Anwendungsgebiete von Bulsulfan sind die Chronische myeloische Leukämie (CML) und die Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation. Die Wirkung von Busulfan ist bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom negativen chronisch myeloischen Leukämie schwächer als bei der Behandlung der Philadelphia-Chromosom positiven CML. Busulfan wird bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation typischerweise in Kombination mit Cyclophosphamid eingesetzt.

Verabreichung Bearbeiten

Busulfan kann peroral als Tablette oder intravenös als Infusion gegeben werden.

Nebenwirkungen Bearbeiten

Knochenmarktoxizität (Leukopenie, Anämie, Thrombopenie) Bearbeiten

Die wichtigste und gegebenenfalls schwerwiegendste Nebenwirkung ist die Myelotoxizität (Toxizität auf das Knochenmark und die Blutbildung) mit nachfolgender Anämie, Leukopenie und Thrombopenie. Diese Nebenwirkung tritt bei der Verabreichung von Busulfan bei allen Patienten auf; lediglich der Schweregrad, die Dauer und die eventuellen Begleiterscheinungen sind neben der Dosis auch von Eigenschaften des Patienten wie beispielsweise vorbestehende Schädigung des Knochenmarks, eine oder fortlaufende Gabe von Busulfan oder anderen Zytostatika usw. abhängig.

Unter Verwendung von Busulfan im Rahmen der Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation fallen die Leukozyten vier Tage nach der Transplantation auf einen medianen Nadir. Die Anzahl der Neutrophilen (ANC) erholt sich innerhalb von 13 Tagen nach Transplantation, sofern prophylaktisch G-CSF (Filgrastim, Lenograstim) eingesetzt wird. 98 % aller Patienten unter Busulfan bei Konditionierung vor Stammzelltransplantation wiesen Thrombozytenzahlen von weniger als 25000/µl auf. Die Thrombopenie trat im Median 5–6 Tage nach Transplantation auf. 69 % aller Patienten wiesen eine Anämie mit einem Hämoglobin von weniger als 8,0 g/dl auf.

Infektionen Bearbeiten

Die Leukopenie und insbesondere Neutropenie führen in vielen Fällen zu vermehrtem Auftreten von bakteriellen und mykotischen (Pilze) Infektionen. Diese können leicht sein, meistens handelt es sich aber um ernstere Infektionen der unteren Luftwege (Lungenentzündung) oder gar um Blutvergiftungen (Sepsis). Letztere sind lebensgefährlich. Das Absinken der Lymphozyten (Lymphopenie) im Rahmen der Leukopenie führt auch zu einem vermehrten Auftreten von Virusinfektionen. Diese können auch schwerwiegend sowie lebensbedrohlich sein (Herpes-simplex-Enzephalitis, disseminierte Varizellen usw.).

Krampfanfall Bearbeiten

Unter Verwendung hoher Dosen von Busulfan wie bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation sind Krampfanfälle beobachtet worden. Diese treten gesichert unter peroraler Gabe auf; da die intravenöse Dosierung jedoch die gleichen Plasmakonzentrationen an Busulfan erreicht, ist auch bei der intravenösen Gabe von einem Risiko für Krampfanfälle auszugehen. Aus diesem Grunde wird Patienten mit hochdosiertem Busulfan gleichzeitig eine Prophylaxe gegenüber Krampfanfällen mit Phenytoin verabreicht. Die prophylaktische Behandlung mit Phenytoin sollte dabei vor der ersten Busulfan-Dosis begonnen sein. Die Gabe von Busulfan bei Patienten mit Krampfleiden sollte daher mit gesonderter Vorsicht erfolgen.

Leberschädigung Bearbeiten

Hohe Busulfanspiegel können Leberschädigungen hervorrufen. Insbesondere kann ein Lebervenenverschluss (venookklusive Erkrankung, VOD) auftreten. Patienten, welche zuvor eine Strahlentherapie der Leber erhalten haben, haben ein höheres Risiko für das Auftreten einer VOD im Vergleich zu nicht-bestrahlten Patienten. Ebenso ist das Risiko erhöht für Patienten mit mehr als drei absolvierten Zyklen Chemotherapie oder mit vorangegangener Stammzelltransplantation kombiniert mit einer die Knochenmarkbildung hemmenden (myeloablativen) Chemotherapie. Die Häufigkeit beläuft sich auf 7,7 bis 12 % der Patienten mit Stammzelltransplantation unter Verwendung von Busulfan, die entsprechende Mortalität betrug 3 %.

Lungenfibrose (Busulfan-Lunge) Bearbeiten

Eine Lungenfibrose nach Behandlung mit Busulfan ist eine sehr seltene, aber sehr schwerwiegende Komplikation. Sie tritt typischerweise verzögert auf (4 Monate bis 10 Jahre nach Busulfan, im Mittel 4 Jahre). Eine effektive Behandlung der Lungenfibrose ist nicht bekannt. Bei schwerem Verlauf kann eine Lungentransplantation unumgänglich sein.

Karzinogenität, Mutagenität, Embryotoxizität Bearbeiten

Chromosomenveränderungen unter oder nach Behandlung mit Busulfan sind sowohl bei Tieren als auch beim Menschen nachgewiesen worden. Die Entwicklung von sekundären (therapieassoziierten) akuten Leukämien ist bei Behandlung mit Busulfan berichtet worden. Die sekundären Leukämien traten dabei 5–8 Jahre nach Busulfan-Behandlung auf. Infolge seiner kanzerogener und mutagener Eigenschaften gilt Busulfan als embryotoxisch. Eine bei bestehender Schwangerschaft erfolgte Busulfan-Behandlung erhöht das Risiko einer Schädigung des Embryos deutlich.

Amenorrhoe und Zeugungsunfähigkeit Bearbeiten

Niedrigdosiertes Busulfan verabreicht über längere Zeiträume (Monate oder Jahre) bei der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie führt bei Frauen vor der Menopause zu einer Unterdrückung der Eierstockfunktion. Es resultiert hieraus ein Ausbleiben des Eisprungs, nachfolgend ein Ausbleiben der Regelblutung (Amenorrhoe). Bei Männern konnte unter Busulfan-Behandlung eine Azoospermie und eine Hodenatrophie nachgewiesen werden.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen) Bearbeiten

Historisches Bearbeiten

D.A. Galton wies 1953 erstmals die Wirksamkeit von Busulfan bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) nach.

Fertigarzneimittel Bearbeiten

Busilvex (D), Myleran (D)

Weblinks Bearbeiten

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ Eintrag zu Busulfan in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFA, abgerufen am 8. Januar 2021. (JavaScript erforderlich)
  2. Datenblatt Busulfan bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 13. Mai 2017 (PDF).Vorlage:Sigma-Aldrich/Name nicht angegeben
  3. Eintrag zu Busulfan in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM) (Seite nicht mehr abrufbar)
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Veröffentlichungsdatum:
Busulfan ist ein synthetisches Zytostatikum zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen Es zahlt zu den Alkylantien StrukturformelAllgemeinesFreiname BusulfanAndere Namen 1 4 Butandiol bis methansulfonat 1 4 Bis methylsulfonyloxy butan 1 4 Butandioldimethansulfonat BU BUS NCI C01592 NSC 750 NCI60 750Summenformel C6H14O6S2Kurzbeschreibung beiger Feststoff 1 Externe Identifikatoren DatenbankenCAS Nummer 55 98 1EG Nummer 200 250 2ECHA InfoCard 100 000 228PubChem 2478DrugBank DB01008Wikidata Q348922ArzneistoffangabenATC Code L01AB01Wirkstoffklasse ZytostatikumWirkmechanismus AlkylansEigenschaftenMolare Masse 246 30 g mol 1Aggregatzustand festSchmelzpunkt 114 117 C 2 SicherheitshinweiseBitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht fur Arzneimittel Medizinprodukte Kosmetika Lebensmittel und Futtermittel beachtenGHS Gefahrstoffkennzeichnung 1 GefahrH und P Satze H 301 340 350 360FDP 201 301 310 330 1 Toxikologische Daten 110 mg kg 1 LD50 Maus oral 3 Soweit moglich und gebrauchlich werden SI Einheiten verwendet Wenn nicht anders vermerkt gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen Inhaltsverzeichnis 1 Herkunft und Herstellung 2 Wirkungsmechanismus 3 Anwendungsgebiete 4 Verabreichung 5 Nebenwirkungen 5 1 Knochenmarktoxizitat Leukopenie Anamie Thrombopenie 5 2 Infektionen 5 3 Krampfanfall 5 4 Leberschadigung 5 5 Lungenfibrose Busulfan Lunge 5 6 Karzinogenitat Mutagenitat Embryotoxizitat 5 7 Amenorrhoe und Zeugungsunfahigkeit 6 Gegenanzeigen Kontraindikationen 7 Historisches 8 Fertigarzneimittel 9 Weblinks 10 EinzelnachweiseHerkunft und Herstellung BearbeitenBusulfan wird synthetisch durch Reaktion von 1 4 Butandiol mit Methansulfonylchlorid hergestellt Es entstammt im Gegensatz zu anderen Zytostatika wie Vincristin Topotecan oder Paclitaxel keiner Pflanze bzw deren Extrakten Wirkungsmechanismus BearbeitenBusulfan ist ein bifunktionales Alkylans Die Bifunktionalitat ergibt sich aus zwei Methansulfonat Gruppen die an den Enden der C4 Kette vorzufinden sind Die beiden Methansulfonatgruppen stellen gute Abgangsgruppen dar und werden leicht nukleophil substituiert Alkyliert wird vor allem die DNA aber auch andere Molekule in der Zelle konnen Ziele der Alkylierung durch Busulfan sein Anwendungsgebiete BearbeitenAnwendungsgebiete von Bulsulfan sind die Chronische myeloische Leukamie CML und die Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation Die Wirkung von Busulfan ist bei der Behandlung der Philadelphia Chromosom negativen chronisch myeloischen Leukamie schwacher als bei der Behandlung der Philadelphia Chromosom positiven CML Busulfan wird bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation typischerweise in Kombination mit Cyclophosphamid eingesetzt Verabreichung BearbeitenBusulfan kann peroral als Tablette oder intravenos als Infusion gegeben werden Nebenwirkungen BearbeitenKnochenmarktoxizitat Leukopenie Anamie Thrombopenie Bearbeiten Die wichtigste und gegebenenfalls schwerwiegendste Nebenwirkung ist die Myelotoxizitat Toxizitat auf das Knochenmark und die Blutbildung mit nachfolgender Anamie Leukopenie und Thrombopenie Diese Nebenwirkung tritt bei der Verabreichung von Busulfan bei allen Patienten auf lediglich der Schweregrad die Dauer und die eventuellen Begleiterscheinungen sind neben der Dosis auch von Eigenschaften des Patienten wie beispielsweise vorbestehende Schadigung des Knochenmarks eine oder fortlaufende Gabe von Busulfan oder anderen Zytostatika usw abhangig Unter Verwendung von Busulfan im Rahmen der Konditionierungsbehandlung vor Stammzelltransplantation fallen die Leukozyten vier Tage nach der Transplantation auf einen medianen Nadir Die Anzahl der Neutrophilen ANC erholt sich innerhalb von 13 Tagen nach Transplantation sofern prophylaktisch G CSF Filgrastim Lenograstim eingesetzt wird 98 aller Patienten unter Busulfan bei Konditionierung vor Stammzelltransplantation wiesen Thrombozytenzahlen von weniger als 25000 µl auf Die Thrombopenie trat im Median 5 6 Tage nach Transplantation auf 69 aller Patienten wiesen eine Anamie mit einem Hamoglobin von weniger als 8 0 g dl auf Infektionen Bearbeiten Die Leukopenie und insbesondere Neutropenie fuhren in vielen Fallen zu vermehrtem Auftreten von bakteriellen und mykotischen Pilze Infektionen Diese konnen leicht sein meistens handelt es sich aber um ernstere Infektionen der unteren Luftwege Lungenentzundung oder gar um Blutvergiftungen Sepsis Letztere sind lebensgefahrlich Das Absinken der Lymphozyten Lymphopenie im Rahmen der Leukopenie fuhrt auch zu einem vermehrten Auftreten von Virusinfektionen Diese konnen auch schwerwiegend sowie lebensbedrohlich sein Herpes simplex Enzephalitis disseminierte Varizellen usw Krampfanfall Bearbeiten Unter Verwendung hoher Dosen von Busulfan wie bei der Konditionierung vor Stammzelltransplantation sind Krampfanfalle beobachtet worden Diese treten gesichert unter peroraler Gabe auf da die intravenose Dosierung jedoch die gleichen Plasmakonzentrationen an Busulfan erreicht ist auch bei der intravenosen Gabe von einem Risiko fur Krampfanfalle auszugehen Aus diesem Grunde wird Patienten mit hochdosiertem Busulfan gleichzeitig eine Prophylaxe gegenuber Krampfanfallen mit Phenytoin verabreicht Die prophylaktische Behandlung mit Phenytoin sollte dabei vor der ersten Busulfan Dosis begonnen sein Die Gabe von Busulfan bei Patienten mit Krampfleiden sollte daher mit gesonderter Vorsicht erfolgen Leberschadigung Bearbeiten Hohe Busulfanspiegel konnen Leberschadigungen hervorrufen Insbesondere kann ein Lebervenenverschluss venookklusive Erkrankung VOD auftreten Patienten welche zuvor eine Strahlentherapie der Leber erhalten haben haben ein hoheres Risiko fur das Auftreten einer VOD im Vergleich zu nicht bestrahlten Patienten Ebenso ist das Risiko erhoht fur Patienten mit mehr als drei absolvierten Zyklen Chemotherapie oder mit vorangegangener Stammzelltransplantation kombiniert mit einer die Knochenmarkbildung hemmenden myeloablativen Chemotherapie Die Haufigkeit belauft sich auf 7 7 bis 12 der Patienten mit Stammzelltransplantation unter Verwendung von Busulfan die entsprechende Mortalitat betrug 3 Lungenfibrose Busulfan Lunge Bearbeiten Eine Lungenfibrose nach Behandlung mit Busulfan ist eine sehr seltene aber sehr schwerwiegende Komplikation Sie tritt typischerweise verzogert auf 4 Monate bis 10 Jahre nach Busulfan im Mittel 4 Jahre Eine effektive Behandlung der Lungenfibrose ist nicht bekannt Bei schwerem Verlauf kann eine Lungentransplantation unumganglich sein Karzinogenitat Mutagenitat Embryotoxizitat Bearbeiten Chromosomenveranderungen unter oder nach Behandlung mit Busulfan sind sowohl bei Tieren als auch beim Menschen nachgewiesen worden Die Entwicklung von sekundaren therapieassoziierten akuten Leukamien ist bei Behandlung mit Busulfan berichtet worden Die sekundaren Leukamien traten dabei 5 8 Jahre nach Busulfan Behandlung auf Infolge seiner kanzerogener und mutagener Eigenschaften gilt Busulfan als embryotoxisch Eine bei bestehender Schwangerschaft erfolgte Busulfan Behandlung erhoht das Risiko einer Schadigung des Embryos deutlich Amenorrhoe und Zeugungsunfahigkeit Bearbeiten Niedrigdosiertes Busulfan verabreicht uber langere Zeitraume Monate oder Jahre bei der Behandlung der chronisch myeloischen Leukamie fuhrt bei Frauen vor der Menopause zu einer Unterdruckung der Eierstockfunktion Es resultiert hieraus ein Ausbleiben des Eisprungs nachfolgend ein Ausbleiben der Regelblutung Amenorrhoe Bei Mannern konnte unter Busulfan Behandlung eine Azoospermie und eine Hodenatrophie nachgewiesen werden Gegenanzeigen Kontraindikationen BearbeitenSchwangerschaft Stillzeit Impfungen Lebendimpfstoffe Historisches BearbeitenD A Galton wies 1953 erstmals die Wirksamkeit von Busulfan bei der chronisch myeloischen Leukamie CML nach Fertigarzneimittel BearbeitenBusilvex D Myleran D Weblinks BearbeitenUS amerikanische Packungsbeilage Busulfan peroral PDF 195 kB Frei zuganglich US amerikanische Packungsbeilage Busulfan intravenos PDF 516 kB Frei zuganglich Einzelnachweise Bearbeiten a b c Eintrag zu Busulfan in der GESTIS Stoffdatenbank des IFA abgerufen am 8 Januar 2021 JavaScript erforderlich Datenblatt Busulfan bei Sigma Aldrich abgerufen am 13 Mai 2017 PDF Vorlage Sigma Aldrich Name nicht angegeben Eintrag zu Busulfan in der ChemIDplus Datenbank der United States National Library of Medicine NLM Seite nicht mehr abrufbar Inhalt nun verfugbar via PubChem ID 2478 Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Busulfan amp oldid 234837709