Zytokinsturm

Ein Zytokinsturm, synonym Hyperzytokinämie, ist eine besonders starke Form des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS), von dem es sich durch seine extreme Ausprägung unterscheidet. Dabei setzt das Immunsystem hohe Konzentrationen an entzündungsrelevanten Zytokinen frei, die wiederum Leukozyten zur Bildung weiterer Zytokine anregen (Positive Rückkopplung). Die Bezeichnung wurde erstmals 1993 in Bezug auf eine Graft-versus-Host-Reaktion verwendet.

ZDF-Trickfilm: Überschießende Immunreaktion (Zytokine und Zytokinsturm), 2021, 49 sec

Eigenschaften

Im Zuge einer Immunreaktion werden Zytokine gebildet, um weitere Immunzellen zu aktivieren, worauf diese an den Ort der Entzündung wandern und ebenfalls Zytokine bilden. So wird die Immunreaktion verstärkt. Bei einem Zytokinsturm werden Leukozyten so stark aktiviert, dass die Immunreaktion nicht automatisch abklingt, was üblicherweise geschieht, wenn das Antigen nicht mehr vorhanden ist. In Folge eines Zytokin-Freisetzungssyndroms oder eines Zytokinsturms versammeln sich viele Immunzellen am Ort der Entzündung. Sie bilden verschiedene Zytokine, Radikale und Gerinnungsfaktoren, die die Funktion eines Gewebes beeinträchtigen – bis hin zum Organversagen. Einen Zytokinsturm verursachen hohe Konzentrationen der Zytokine IL-6 und IL-8 sowie der Chemokine CCL2, CCL5, CXCL10 und CXCL9.

Die Symptome eines Zytokinsturms umfassen Fieber, Schwellung, Rötung, Müdigkeit und Übelkeit, die in schweren Verlaufsformen lebensbedrohlich sein können.

Vorkommen

Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom oder Zytokinsturm kann vor allem bei der CAR-T-Zell-Therapie entstehen, bei der es eine "on-target"-Wirkung darstellt, da die Therapie die T-Zell-Aktivierung zum Ziel hat. Auch bei weiteren Erkrankungen und Therapien kann es zu einer erhöhten Zytokinfreisetzung kommen, darunter bei der Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), beim Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), bei der Sepsis, beim Systemischen inflammatorischen Response-Syndrom (SIRS) und bei Infektionskrankheiten. Zu letzteren zählen Ebolafieber, Vogelgrippe H5N1, Pocken, Hasenpest, ebenso Influenza, MERS-CoV und SARS.

Auch COVID-19 ist hier zu nennen. Patienten, bei denen die Coronavirus-Krankheit-2019 einen schweren Verlauf nimmt, leiden unter multiplem Organversagen, womöglich mit Todesfolge. Ursache dafür ist ein Zytokinsturm, wie er auch bei anderen viralen Erkrankungen auftreten kann.

Ein Zytokinsturm kann auch durch Wirkstoffe induziert werden, wie z. B. das schwerwiegende unerwünschte Ereignis in der Phase-I-Studie von TGN1412, nach der Verabreichung von Interleukin-2 oder in seltenen Fällen bei einer Infusion von Rituximab. Ein kontrollierter und limitierter "Zytokinsturm" (der dann eher einem Zytokin-Freisetzungssyndrom entspricht) wird durch die aktive Fiebertherapie mit mixed bacterial vaccines (MBV) nach William Coley ausgelöst; der Einsatz erfolgt bei onkologischen und bestimmten chronischen Erkrankungen.

Therapie

2017 wiesen Mediziner darauf hin, dass viele Infektionskrankheiten weniger vom jeweiligen Pathogen als vielmehr von immunologischen Überreaktionen des Wirtes verursacht sind. Diese Einsicht legt die Basis für neue therapeutische Ansätze.

Auch für schwere Fälle von COVID-19 gibt es Therapie-Vorschläge gegen den Zytokinsturm in der Lunge, der auch zum Tod führen kann. EXO-CD24 ist dafür ein experimentelles Inhalationsmedikament. Das Medikament befand sich im Februar 2021 in der Phase-I-Studie, an der 30 schwer an COVID-19 erkrankte Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren teilnahmen. Die Ergebnisse seien vielversprechend.

Verschiedene Wirkstoffe werden zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndrom und des Zytokinsturms untersucht, darunter Corticosteroide, PPAR-Agonisten, Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor 1-Agonisten, COX-2-Hemmer, Antioxidantien, Hemmung des Tumornekrosefaktors, Infusion von Antikörpern, Statine und Arbidiol.

Der Monoklonale Antikörper Tocilizumab ist seit 2017 zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (und somit auch des Zytokinsturms) zugelassen. Im Juni 2018 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) eine Zulassungserweiterung für Tocilizumab auch für die Staaten der EU.

Einzelnachweise

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2. Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG: Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. In: Transplant Proc. 2. Jahrgang, Nr. 25, Februar 1993, S. 1216–1217, PMID 8442093. 
3. Murphy, K.; Travers, P.; Walport, M.: Janeway's Immunobiology. 7th Auflage. Garland, London 2007, ISBN 0-8153-4123-7, Signaling Through Immune System Receptors. 
4. J. R. Tisoncik, M. J. Korth, C. P. Simmons, J. Farrar, T. R. Martin, M. G. Katze: Into the eye of the cytokine storm. In: Microbiology and molecular biology reviews : MMBR. Band 76, Nummer 1, März 2012, S. 16–32, doi:10.1128/MMBR.05015-11, PMID 22390970, PMC 3294426 (freier Volltext).
5. B. G. Chousterman, F. K. Swirski, G. F. Weber: Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. In: Seminars in Immunopathology. Band 39, Nummer 5, 07 2017, S. 517–528, doi:10.1007/s00281-017-0639-8, PMID 28555385 (Review).
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7. J. R. Tisoncik, M. J. Korth u. a.: Into the eye of the cytokine storm. In: Microbiology and molecular biology reviews : MMBR. Band 76, Nummer 1, März 2012, S. 16–32, doi:10.1128/MMBR.05015-11, PMID 22390970, PMC 3294426 (freier Volltext) (Review).
8. Drazen, Jeffrey M.; Cecil, Russell L.; Goldman, Lee; Bennett, J. Claude: Cecil Textbook of Medicine. 21st Auflage. W.B. Saunders, Philadelphia 2000, ISBN 0-7216-7996-X. 
9. R. V. D'Elia, K. Harrison, P. C. Oyston, R. A. Lukaszewski, G. C. Clark: Targeting the "cytokine storm" for therapeutic benefit. In: Clinical and Vaccine Immunology: CVI. Band 20, Nummer 3, März 2013, S. 319–327, doi:10.1128/CVI.00636-12, PMID 23283640, PMC 3592351 (freier Volltext).
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11. Lauren A Henderson, Scott W Canna, G S Schulert, S Volpi, P Y Lee, K F Kernan, et al, Peter A Nigrovic: On the alert for cytokine storm: Immunopathology in COVID-19. In: Arthritis Rheumatol. Band 72, Nr. 7, 2020, S. 1059–1063. 
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13. M. C. Panelli, R. White u. a.: Forecasting the cytokine storm following systemic interleukin (IL)-2 administration. In: Journal of translational medicine. Band 2, Nummer 1, Juni 2004, S. 17, doi:10.1186/1479-5876-2-17, PMID 15175100, PMC 434535 (freier Volltext).
14. M. Williams, T. Khalid, S. Hughes, D. Bonney, R. Wynn: Rituximab-induced Cytokine Storm in the Absence of Overt Lymphoproliferative Disease. In: Journal of pediatric hematology/oncology. Band 38, Nummer 1, Januar 2016, S. e29–e31, doi:10.1097/MPH.0000000000000485, PMID 26583621.
15. E. Göhring: Der perfekte Sturm der Zytokine. Die aktive Fiebertherapie mit MBV – Coley’s Toxins. 2. Auflage. Epubli, Berlin 2016, ISBN 978-3-7375-2266-3.
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17. Randy Cron, W Winn Chatham: How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19. In: Vox. 12. März 2020, abgerufen am 14. März 2020 (englisch). 
18. Evaluation of the Safety of CD24-Exosomes in Patients With COVID-19 Infection, Clinical Trials, 10. Februar 2021. Abgerufen am 15. Februar 2021.
19. Q. Liu, Y. H. Zhou, Z. Q. Yang: The cytokine storm of severe influenza and development of immunomodulatory therapy. In: Cellular & molecular immunology. Band 13, Nummer 1, Januar 2016, S. 3–10, doi:10.1038/cmi.2015.74, PMID 26189369, PMC 4711683 (freier Volltext).
20. FDA approves Roche’s Actemra/RoActemra (tocilizumab) for the treatment of CAR T cell-induced cytokine release syndrome, PM Roche vom 30. August 2017, abgerufen am 9. September 2017.
21. RoActemra tocilizumab, Summary of opinion (post authorisation) der EMA, abgerufen am 17. Juli 2018.

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