Roxadustat

Roxadustat ist ein HIF-Prolylhydroxylase-Inhibitor (HIF-PHI), der die Produktion von Hämoglobin und Erythrozyten stimuliert. Er wird als Arzneistoff zur oralen Behandlung der Anämie („Blutarmut“) infolge einer chronischen Nierenerkrankung (renale Anämie bei Niereninsuffizienz) verwendet.

Strukturformel
Allgemeines
Name	Roxadustat
Andere Namen	N-[(4-Hydroxy-1-methyl-7-phenoxy-3-isochinolinyl)carbonyl]glycin (IUPAC) FG-4592 ASP1517 AZD9941
Summenformel	C19H16N2O5
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 808118-40-3 EG-Nummer (Listennummer) 813-400-2 ECHA-InfoCard 100.245.356 PubChem 11256664 ChemSpider 9431690 DrugBank DB04847 Wikidata Q27088611
Arzneistoffangaben
ATC-Code	B03XA05
Eigenschaften
Molare Masse	352,34 g·mol^−1
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Anwendungsgebiete und Zulassung

Als first-in-class HIF-PHI ist Roxadustat der erste Vertreter einer neuen Arzneistoff-Klasse zur Behandlung von Anämie bei chronischen Nierenerkrankungen (CKD). Roxadustat wurde gemeinsam von AstraZeneca und FibroGen (in China) entwickelt.

Roxadustat wurde im Dezember 2018 in China zugelassen. Im September 2019 folgte unter dem Namen Evrenzo eine Zulassung in Japan zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer Anämie im Rahmen einer Niereninsuffizienz bei der Nierendialyse. In der EU wurde Evrenzo am 18. August 2021 (für Erwachsene) zugelassen, es wird von Astellas Pharma vermarktet.

Das Beratungsgremium der US-Behörde FDA riet von einer Zulassung in den USA ab.

Eigenschaften

Roxadustat ist ein HIF-Prolylhydroxylase-Inhibitor (HIF-PHI), also ein Hemmstoff (Inhibitor) der Prolylhydroxylase-Enzyme, die den hypoxie-induzierten Faktor abbauen, sobald eine normale Sauerstoffversorgung (Normoxie) erreicht ist. Es fördert die Erythropoese, indem es die endogene Produktion von Erythropoietin erhöht, die Eisenregulation verbessert und die negativen Auswirkungen der Entzündung auf die Hämoglobinsynthese und die Produktion von roten Blutkörperchen durch Herunterregulierung von Hepcidin überwindet. Die Verabreichung von Roxadustat induziert eine koordinierte Erythropoese, die die Anzahl der roten Blutkörperchen erhöht und gleichzeitig den Plasma-Erythropoietin-Spiegel im oder nahe dem normalen physiologischen Bereich hält.

Roxadustat ist ein niedermolekularer Wirkstoff (small molecule) und kann oral verabreicht werden.

Anwendung bei renaler Anämie

Bei Nierenerkrankungen tritt häufig eine normozytäre, normochrome, hypoproliferative Anämie auf (normale Anzahl und normaler Hämoglobingehalt der Erythrozyten bei verminderter Produktion von roten Blutkörperchen). Die Ursachen einer solchen hyporegeneratorischen Anämie sind multifaktoriell, u. a Erythropoietinmangel, gestörter Eisenstoffwechsel, Blutverlust und verminderte Lebensdauer der Erythrozyten. In einer randomisierten, doppelt verblindeten Studie wurde acht Wochen lang Roxadustat bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz mit der Gabe eines Placebos verglichen. Der Hämoglobinwert stieg unter Roxadustat von 8,9 g/dl auf 10,8 g/dl, in der Placebogruppe sank er auf 8,5 g/dl. Gleichzeitig sank der Hepcidin-Spiel, während Transferrin und Eisenbindungskapazität anstiegen.

Die Behandlung sollte durch einen Facharzt erfolgen, der in der Behandlung von Anämien erfahren ist. Der klinische Verlauf und die Laborparameter wie die Hämoglobin-Konzentration sind durchgehend zu evaluieren. Vor Beginn der Anwendung ist sicherzustellen, dass die Eisenspeicher des Patienten gefüllt sind. Die individuell festzulegende Dosis wird dreimal pro Woche oral eingenommen, nicht jedoch an aufeinander folgenden Tagen. Der Hämoglobin-Zielwert liegt bei 10–12 g/dl. Wenn nach 24 Wochen kein klinisch bedeutsamer Anstieg des Hämoglobin-Werts erreicht wurde, sollte die Behandlung beendet werden.

Nebenwirkungen

An Arzneimittelnebenwirkungen wurden unter Roxadustat in 16 % eine Hyperkaliämie beobachtet (8 % unter Placebo) sowie eine metabolische Azidose in 12 % (2 % unter Placebo). Dieselbe Arbeitsgruppe prüfte auch die Anwendung von Roxadustat bei Patienten mit Langzeit-Dialyse. Diese bekamen bereits Erythropoietin. In einer randomisierten Studie wurde Erythropoietin 26 Wochen lang durch Roxadustat ersetzt. Zur Bekämpfung der renalen Anämie bei Dialysepatienten erwies sich Roxadustat als gleichwertig mit Erythropoietin.

Weiterhin können auftreten auftreten:

• arterielle Hypertonie
• Hyperkaliämie (erhöhter Kaliumspiegel)
• Metabolische Azidose (Übersäuerung des Blutes und des Körpers)
• Hemmung der Cholesterinbiosynthese unter anderem über die HMG-CoA-Reduktase (vergleichbar mit Statinen)
• Anstieg des VEGF, eines Signalproteins, welches das Tumorwachstum fördert
• Pulmonale Hypertonie (Lungenhochdruck)

Weitere unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen sind zum Beispiel sehr häufig Shunt-Thrombosen, Übelkeit, Diarrhö, periphere Ödeme, Sepsis, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, tiefe Venenthrombosen, Obstipation, Erbrechen, Hyperbilirubinämie und Lungenembolien, ferner sekundäre Hypothyreose, Pneumonien sowie Harnwegsinfektionen.

Nach Angaben in der Fachinformation ist die Gesamtmortalität bei einer Therapie mit Roxadustat geringfügig größer als bei einer Behandlung mit einem der üblichen Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffe (Erythropoese-stimulierende Substanzen, Erythropoese-stimulierende Agenzien, Erythropoiesis-Stimulating Agents, Kurzform ESA; siehe auch EPO-Präparate der nächsten Generation).

Wechselwirkungen

Mit folgenden Verbindungen kann es bei der Behandlung mit Roxadustat zu Arzneimittelwechselwirkungen kommen:

• Phosphatbinder und andere Produkte, die mehrwertige Kationen enthalten
• CYP2C8-Inhibitoren (Gemfibrozil) oder CYP2C8-Induktoren
• UGT1A9-Inhibitoren (zum Beispiel Probenecid)
• OATP1B1- oder BCRP-Substrate
• Erythropoese-Stimulatoren (ESA)

Zusatznutzen

Für die Bewertung eines Zusatznutzens von Roxadustat gegenüber einem ESA durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) wurden am 13. Dezember 2021 keine geeigneten Daten gefunden. Es gibt daher keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Roxadustat gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie, ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt. Der G-BA folgte dem Gutachten und beschied keinen Zusatznutzen.

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen

Roxadustat ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeiten gegenüber dem Wirkstoff, im dritten Trimester der Schwangerschaft sowie beim Stillen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte, mit einer bekannten Epilepsie oder mit anderen Krankheiten mit einer Prädisposition für Krampfanfälle. Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Roxadustat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren liegen keine Daten vor.

Analytik

Zur sicheren qualitativen und quantitativen Bestimmung der Substanz kommt nach angemessener Probenvorbereitung die Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie zum Einsatz. Diese Methodik wurde auch bei Dopingkontrollen im Pferdesport erfolgreich eingesetzt. Auch zum Nachweis für Metaboliten von Roxadustat wurden vergleichbare Verfahren entwickelt.

Doping

Roxadustat wird wie z. B. auch Molidustat – verbotenerweise – zum Doping besonders im Sport missbraucht.

Weitere Substanzen in der Arzneistoffklasse

• Desidustat
• Daprodustat
• Molidustat
• Vadadustat

Literatur

• Nan Chen et al.: Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. In: The New England Journal of Medicine (NEJM). Band 381, 2019, S. 1011–1022, doi:10.1056/NEJMoa1901713. 
• Nan Chen et al.: Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. In: The New England Journal of Medicine (NEJM). Band 381, 2019, S. 1001–1010, doi:10.1056/NEJMoa1813599. 
• Mario Thevis, Wilhelm Schänzer: Analytical approaches for the detection of emerging therapeutics and non-approved drugs in human doping controls. In: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. Band 101, 2014, S. 66–83.
• S. Beuck, W. Bornatsch, A. Lagojda, Wilhelm Schänzer, Mario Thevis: Development of liquid chromatography-tandem mass spectrometry-based analytical assays for the determination of HIF stabilizers in preventive doping research. In: Drug Testing and Analysis, Band 3, 2011, Nr. 11–12, S. 756–770.
• Mario Thevis, Wilhelm Schänzer: Dopingmittel der Zukunft und deren Nachweis. Selektive Androgenrezeptor Modulatoren (SARMs) und HIF-Stabilisatoren. In: F.I.T. Das Wissenschaftsmagazin. Band 1, 2009, S. 14–17.

Einzelnachweise

1. Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. aerzteblatt.de: Renale Anämie: EMA gibt grünes Licht für Roxadustat. Meldung vom 2. Juli 2021.
3. Roxadustat approved in China for the treatment of anaemia in chronic kidney disease patients on dialysis. In: Pressemitteilung AstraZeneca. 18. Dezember 2018; abgerufen am 24. Juli 2021. 
4. Evrenzo® (roxadustat) Tablets Approved in Japan for the Treatment of Anemia Associated with Chronic Kidney Disease in Dialysis Patients | Astellas Pharma Inc. GLOBAL WEBSITE. Abgerufen am 2. Dezember 2019 (englisch). 
5. Eintrag EU/1/21/1574 im Unionsregister, abgerufen am 11. Dezember 2022.
6. Status on FDA Advisory Committee vote on roxadustat in anaemia of chronic kidney disease, Pressemitteilung AstraZeneca, 16. Juli 2021.
7. AstraZeneca, FibroGen hit another roxadustat setback as FDA panel calls for more safety data. https://www.fiercepharma.com/pharma/astrazeneca-fibrogen-hit-another-roxadustat-setback-as-fda-panel-calls-for-more-safety-data%7Caccess-date=2021-07-16%7Cwebsite=FiercePharma.
8. Phase III OLYMPUS and ROCKIES trials for roxadustat met their primary endpoints in chronic kidney disease patients with anaemia, Pressemitteilung der Firma AstraZeneca vom 20. Dezember 2018, abgerufen am 17. Januar 2019.
9. Zuo-Lin Li, Yan Tu, Bi-Cheng Liu: Treatment of Renal Anemia with Roxadustat: Advantages and Achievement. In: Kidney Diseases. Band 6, Nr. 2, 2020, S. 65–73, doi:10.1159/000504850, PMID 32309288, PMC 7154284 (freier Volltext) – (karger.com [abgerufen am 10. Juli 2022]). 
10. Chen N, Hao C, Peng X, Lin H, Yin A, Hao L, Tao Y, Liang X, Liu Z, Xing C, Chen J, Luo L, Zuo L, Liao Y, Liu BC, Leong R, Wang C, Liu C, Neff T, Szczech L, Yu KP: Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. In: The New England Journal of Medicine. 381. Jahrgang, Nr. 11, September 2019, S. 1001–1010, doi:10.1056/NEJMoa1813599, PMID 31340089. 
11. Nan Chen, Chuanming Hao, Bi-Cheng Liu, Hongli Lin, Caili Wang: Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. In: The New England Journal of Medicine. Band 381, Nr. 11, 12. September 2019, S. 1011–1022, doi:10.1056/NEJMoa1901713. 
12. Zhou M, Hou J, Li Y, Mou S, Wang Z, Horch RE, Sun J, Yuan Q: The pro-angiogenic role of hypoxia inducible factor stabilizer FG-4592 and its application in an in vivo tissue engineering chamber model. In: Scientific Reports. 9. Jahrgang, Nr. 1, April 2019, S. 6035, doi:10.1038/s41598-019-41924-5, PMID 30988335, PMC 6465281 (freier Volltext), bibcode:2019NatSR...9.6035Z. 
13. Cygulska K, Wejner-Mik P, Plewka M, Figiel Ł, Chrzanowski Ł, Kasprzak JD: Roxadustat: another drug that causes pulmonary hypertension? Report of first human case. In: Polish Archives of Internal Medicine. 129. Jahrgang, Nr. 5, Mai 2019, S. 344–345, doi:10.20452/pamw.4445, PMID 30758318. 
14. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation), Europäische Arzneimittelagentur, Stand Oktober 2022.
15. Gelbe Liste Pharmindex, Online-Ausgabe, abgerufen am 2. Februar 2023.
16. QWiG-Berichte – Nr. 1257 Roxadustat (renale Anämie) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V, 13. Dezember 2021 (PDF; 0,5 MB).
17. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Roxadustat (Symptomatische Anämie bei chronischer Nierenerkrankung) - Gemeinsamer Bundesausschuss. 3. März 2022.
18. Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): Rote Liste 2022 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). Rote Liste Service GmbH, Frankfurt/Main 2022, 62. Ausgabe, ISBN 978-3-946057-74-1, Kapitel 08, Nummer 036, S. 317 f.
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22. HIF-Stabilsatoren, Deutsche Sporthochschule Köln, abgerufen am 17. Januar 2019.
23. Daniel Eichner, Ryan M. van Wagoner, Mitch Brenner, James Chou, Scott Leigh, Lee R. Wright, Lee A. Flippin, Michael Martinelli, Oliver Krug, Wilhelm Schänzer, Mario Thevis: Implementation of the prolyl hydroxylase inhibitor Roxadustat (FG-4592) and its main metabolites into routine doping controls. In: Drug Testing and Analysis, Jahrgang 9, Nummer 11–12, 4. April 2017, S. 1768–1778, pmid:28378453, doi:10.1002/dta.2202.