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HMG CoA Reduktase HMGCR Abkürzung für 3 Hydroxy 3 Methylglutaryl Coenzym A Reduktase ist ein Enzym EC 1 1 1 34 das in Eu

HMG-CoA-Reduktase

HMG-CoA-Reduktase (HMGCR, Abkürzung für 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) ist ein Enzym (EC 1.1.1.34), das in Eukaryoten das 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A mit dem Cosubstrat NADPH zu Mevalonsäure reduziert. Im Menschen ist die Reaktion für die Cholesterinbiosynthese geschwindigkeitsbestimmend. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt daher zur Senkung des Cholesterinspiegels. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren haben sich die Statine durchgesetzt, die sich von dem Naturstoff Lovastatin ableiten, einer der Mevalonsäure verwandten Verbindung.

HMG-CoA-Reduktase
Stäbchenmodell des Dimers mit Kalotten: Coenzym A (blau), β-Hydroxy-β-methyl-glutarylsäure (rot) und NADP (grün), nach PDB 1DQA

Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 888 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Homodimer
Isoformen 2
Bezeichner
Gen-Name HMGCR
Externe IDs
Transporter-Klassifikation
TCDB 2.A.6.6.5
Bezeichnung Steroltransporter-Familie
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.1.1.34, Oxidoreduktase
Reaktionsart Redoxreaktion
Substrat 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA + 2 NAD(P)H/H+
Produkte (R)-Mevalonat + CoA-SH + 2 NAD(P)+
Vorkommen
Homologie-Familie HMG-CoA-Reduktase
Übergeordnetes Taxon Eukaryoten
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 3156 15357
Ensembl ENSG00000113161 ENSMUSG00000021670
UniProt P04035 Q01237
Refseq (mRNA) NM_000859 NM_008255
Refseq (Protein) NP_000850 NP_032281
Genlocus Chr 5: 75.34 – 75.36 Mb Chr 13: 96.65 – 96.67 Mb
PubMed-Suche 3156 15357

Das entsprechende, in Bakterien aktive Enzym (EC 1.1.1.88) verwendet NADH als Cofactor. In Pflanzen ist Mevalonat der Ausgangsstoff der Isoprenoide.

Katalysierte Reaktion Bearbeiten

+ 2 NADPH/H+ ⇒ + CoA-SH + 2 NADP+

HMG-CoA wird zu Mevalonat reduziert.

Regulation Bearbeiten

Die Transkription der HMG-CoA-Reduktase wird von Transkriptionsfaktoren reguliert, die unter Mitwirkung von SCAP (SREBP cleavage activating protein) durch MBTPS1-katalysierte proteolytische Spaltung von SREBPs (sterol regulatory element binding protein) entstehen. SCAP wird durch gebundenes Cholesterin inaktiviert, so dass bei steigender Cholesterinkonzentration die Bildung der HMG-CoA-Reduktase abnimmt. Zusätzlich wird die HMG-CoA-Reduktase durch Bindung von Cholesterin allosterisch gehemmt; Lanosterol, ein Vorläufer des Cholesterins, wirkt ebenfalls als allosterischer Hemmer. Bei zellulärem Energiemangel mit erhöhter AMP-Konzentration wird die HMG-CoA-Reduktase durch AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) reversibel phosphoryliert und damit inaktiviert; die energieaufwändige Cholesterinsynthese wird so verringert. Bei Cholesterinmangel nimmt die Transkription des HMG-CoA-Reduktase-Gens wieder zu.

Weitere Hormone, die regulierend auf HMG-CoA-Reduktase wirken sind

Weitere Namen Bearbeiten

  • 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase
  • (S)-3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase
  • β-Hydroxy-β-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase

Anmerkungen Bearbeiten

  1. siehe: KEGG EC 1.1.1.34

Literatur Bearbeiten

  • Georg Löffler: Biochemie und Pathobiochemie. 7. Auflage. Springer, 2003, ISBN 3-540-42295-1.
  • J. Roitelman, E. H. Olender, S. Bar-Nun, W. A. Dunn, R. D. Simoni: Immunological evidence for eight spans in the membrane domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase: implications for enzyme degradation in the endoplasmic reticulum. In: J. Cell Biol., 117 (5), Juni 1992, S. 959–973. doi:10.1083/jcb.117.5.959. PMC 2289486 (freier Volltext). PMID 1374417.
  • V. Lindgren, K. L. Luskey, D. W. Russell, U. Francke: Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase with cDNA probes. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 82 (24), Dezember 1985, S. 8567–8571. doi:10.1073/pnas.82.24.8567. PMC 390958 (freier Volltext). PMID 3866240.
  • J. A. Farmer: Aggressive lipid therapy in the statin era. In: Prog. Cardiovasc. Dis., 41 (2), 1998, S. 71–94. doi:10.1016/S0033-0620(98)80006-6. PMID 9790411.
  • Is there a “best” statin drug? In: Johns Hopkins Med. Lett. Health After., 50 15 (11), Januar 2004, S. 4–5. PMID 14983817.
  • Y. L. Lin, T. H. Wang, M. H. Lee, N. W. Su: Biologically active components and nutraceuticals in the Monascus-fermented rice: a review. In: Appl. Microbiol. Biotechnol. 77 (5), Januar 2008, S. 965–973. doi:10.1007/s00253-007-1256-6. PMID 18038131.
  • N. A. Flores: Ezetimibe + simvastatin (Merck/Schering-Plough). In: Current Opinion in Investigational Drugs. 5 (9), September 2004, S. 984–992. PMID 15503655.
  • Department of Chemistry and Biochemistry: Biophysical Methods - Lecture 3: Membrane Proteins. University of Guelph, Oktober 1998.
  • C. Arnaud, N. R. Veillard, F. Mach: Cholesterol-independent effects of statins in inflammation, immunomodulation and atherosclerosis. In: Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord. 5 (2), April 2005, S. 127–134. doi:10.2174/1568006043586198. PMID 15853754.
  • Sajoscha Sorrentino, Ulf Landmesser: Nonlipid-lowering effects of statins. In: Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med., 7 (6), Dezember 2005, S. 459–466. doi:10.1007/s11936-005-0031-1. PMID 16283973.
  • O. Stüve, S. Youssef, L. Steinman, S. S. Zamvil: Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders. In: Current Opinion in Neurology. 16 (3), Juni 2003, S. 393–401. doi:10.1097/01.wco.0000073942.19076.d1. PMID 12858078.
  • J. L. Thorpe, M. Doitsidou, S. Y. Ho, E. Raz, S. A. Farber: Germ cell migration in zebrafish is dependent on HMGCoA reductase activity and prenylation. In: Dev. Cell., 6 (2), Februar 2004, S. 295–302. doi:10.1016/S1534-5807(04)00032-2. PMID 14960282.
  • S. Eisa-Beygi, G. Hatch, S. Noble, M. Ekker, T. M. Moon: The 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) pathway regulates developmental cerebral-vascular stability via prenylation-dependent signalling pathway. In: Dev. Biol., 373 (2), Januar 2013, S. 258–266. doi:10.1016/j.ydbio.2012.11.024. PMID 23206891.
  • T. E. Meigs, D. S. Roseman, R. D. Simoni: Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase degradation by the nonsterol mevalonate metabolite farnesol in vivo. In: J. Biol. Chem., 271 (14), April 1996, S. 7916–7922. doi:10.1074/jbc.271.14.7916. PMID 8626470.
  • T. E. Meigs, R. D. Simoni: Farnesol as a regulator of HMG-CoA reductase degradation: characterization and role of farnesyl pyrophosphatase. In: Arch. Biochem. Biophys., 345 (1), September 1997, S. 1–9. doi:10.1006/abbi.1997.0200. PMID 9281305.
  • R. K. Keller, Z. Zhao, C. Chambers, G. C. Ness: Farnesol is not the nonsterol regulator mediating degradation of HMG-CoA reductase in rat liver. In: Arch. Biochem. Biophys., 328 (2), April 1996, S. 324–330. doi:10.1006/abbi.1996.0180. PMID 8645011.
  • E. S. Istvan, M. Palnitkar, S. K. Buchanan, J. Deisenhofer: Crystal structure of the catalytic portion of human HMG-CoA reductase: insights into regulation of activity and catalysis. In: EMBO J., 19 (5), März 2000, S. 819–830. doi:10.1093/emboj/19.5.819. PMC 305622 (freier Volltext). PMID 10698924.
  • J. L. Goldstein, M. S. Brown: Regulation of the mevalonate pathway. In: Nature, 343 (6257), Februar 1990, S. 425–430. doi:10.1038/343425a0. PMID 1967820.
  • D. G. Hardie, J. W. Scott, D. A. Pan, E. R. Hudson: Management of cellular energy by the AMP-activated protein kinase system. In: FEBS Lett., 546 (1), Juli 2003, S. 113–120. doi:10.1016/S0014-5793(03)00560-X. PMID 12829246.
  • L. A. Witters, B. E. Kemp, A. R. Means: Chutes and Ladders: the search for protein kinases that act on AMPK. In: Trends Biochem. Sci., 31 (1), Januar 2006, S. 13–16. doi:10.1016/j.tibs.2005.11.009. PMID 16356723.

Weblinks Bearbeiten

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Cholesterinbiosynthese – Lern- und Lehrmaterialien
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Veröffentlichungsdatum:
HMG CoA Reduktase HMGCR Abkurzung fur 3 Hydroxy 3 Methylglutaryl Coenzym A Reduktase ist ein Enzym EC 1 1 1 34 das in Eukaryoten das 3 Hydroxy 3 Methylglutaryl Coenzym A mit dem Cosubstrat NADPH zu Mevalonsaure reduziert Im Menschen ist die Reaktion fur die Cholesterinbiosynthese geschwindigkeitsbestimmend Die Hemmung der HMG CoA Reduktase fuhrt daher zur Senkung des Cholesterinspiegels Als HMG CoA Reduktase Inhibitoren haben sich die Statine durchgesetzt die sich von dem Naturstoff Lovastatin ableiten einer der Mevalonsaure verwandten Verbindung HMG CoA ReduktaseStabchenmodell des Dimers mit Kalotten Coenzym A blau b Hydroxy b methyl glutarylsaure rot und NADP grun nach PDB 1DQAVorhandene Strukturdaten s UniProtEigenschaften des menschlichen ProteinsMasse Lange Primarstruktur 888 AminosaurenSekundar bis Quartarstruktur HomodimerIsoformen 2BezeichnerGen Name HMGCRExterne IDs OMIM 142910 UniProt P04035Transporter KlassifikationTCDB 2 A 6 6 5Bezeichnung Steroltransporter FamilieEnzymklassifikationEC Kategorie 1 1 1 34 OxidoreduktaseReaktionsart RedoxreaktionSubstrat 3 Hydroxy 3 Methylglutaryl CoA 2 NAD P H H Produkte R Mevalonat CoA SH 2 NAD P VorkommenHomologie Familie HMG CoA ReduktaseUbergeordnetes Taxon EukaryotenOrthologeMensch HausmausEntrez 3156 15357Ensembl ENSG00000113161 ENSMUSG00000021670UniProt P04035 Q01237Refseq mRNA NM 000859 NM 008255Refseq Protein NP 000850 NP 032281Genlocus Chr 5 75 34 75 36 Mb Chr 13 96 65 96 67 MbPubMed Suche 3156 15357Das entsprechende in Bakterien aktive Enzym EC 1 1 1 88 verwendet NADH als Cofactor In Pflanzen ist Mevalonat der Ausgangsstoff der Isoprenoide Inhaltsverzeichnis 1 Katalysierte Reaktion 2 Regulation 3 Weitere Namen 4 Anmerkungen 5 Literatur 6 WeblinksKatalysierte Reaktion Bearbeiten nbsp 2 NADPH H nbsp CoA SH 2 NADP HMG CoA wird zu Mevalonat reduziert Regulation BearbeitenDie Transkription der HMG CoA Reduktase wird von Transkriptionsfaktoren reguliert die unter Mitwirkung von SCAP SREBP cleavage activating protein durch MBTPS1 katalysierte proteolytische Spaltung von SREBPs sterol regulatory element binding protein entstehen SCAP wird durch gebundenes Cholesterin inaktiviert so dass bei steigender Cholesterinkonzentration die Bildung der HMG CoA Reduktase abnimmt Zusatzlich wird die HMG CoA Reduktase durch Bindung von Cholesterin allosterisch gehemmt Lanosterol ein Vorlaufer des Cholesterins wirkt ebenfalls als allosterischer Hemmer Bei zellularem Energiemangel mit erhohter AMP Konzentration wird die HMG CoA Reduktase durch AMP aktivierte Proteinkinase AMPK reversibel phosphoryliert und damit inaktiviert die energieaufwandige Cholesterinsynthese wird so verringert Bei Cholesterinmangel nimmt die Transkription des HMG CoA Reduktase Gens wieder zu Weitere Hormone die regulierend auf HMG CoA Reduktase wirken sind Insulin stimulierend Glucagon Antagonist von Insulin Thyroidhormone stimulierend allerdings fuhrt eine Hypothyreose aus anderen unklaren Grunden zu erhohten Cholesterinspiegeln im Blut Weitere Namen Bearbeiten3 Hydroxy 3 methylglutaryl CoA Reduktase S 3 Hydroxy 3 methylglutaryl CoA Reduktase b Hydroxy b methylglutaryl Coenzym A Reduktase 1 Anmerkungen Bearbeiten siehe KEGG EC 1 1 1 34Literatur BearbeitenGeorg Loffler Biochemie und Pathobiochemie 7 Auflage Springer 2003 ISBN 3 540 42295 1 J Roitelman E H Olender S Bar Nun W A Dunn R D Simoni Immunological evidence for eight spans in the membrane domain of 3 hydroxy 3 methylglutaryl coenzyme A reductase implications for enzyme degradation in the endoplasmic reticulum In J Cell Biol 117 5 Juni 1992 S 959 973 doi 10 1083 jcb 117 5 959 PMC 2289486 freier Volltext PMID 1374417 V Lindgren K L Luskey D W Russell U Francke Human genes involved in cholesterol metabolism chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3 hydroxy 3 methylglutaryl coenzyme A reductase with cDNA probes In Proc Natl Acad Sci U S A 82 24 Dezember 1985 S 8567 8571 doi 10 1073 pnas 82 24 8567 PMC 390958 freier Volltext PMID 3866240 J A Farmer Aggressive lipid therapy in the statin era In Prog Cardiovasc Dis 41 2 1998 S 71 94 doi 10 1016 S0033 0620 98 80006 6 PMID 9790411 Is there a best statin drug In Johns Hopkins Med Lett Health After 50 15 11 Januar 2004 S 4 5 PMID 14983817 Y L Lin T H Wang M H Lee N W Su Biologically active components and nutraceuticals in the Monascus fermented rice a review In Appl Microbiol Biotechnol 77 5 Januar 2008 S 965 973 doi 10 1007 s00253 007 1256 6 PMID 18038131 N A Flores Ezetimibe simvastatin Merck Schering Plough In Current Opinion in Investigational Drugs 5 9 September 2004 S 984 992 PMID 15503655 Department of Chemistry and Biochemistry Biophysical Methods Lecture 3 Membrane Proteins University of Guelph Oktober 1998 C Arnaud N R Veillard F Mach Cholesterol independent effects of statins in inflammation immunomodulation and atherosclerosis In Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord 5 2 April 2005 S 127 134 doi 10 2174 1568006043586198 PMID 15853754 Sajoscha Sorrentino Ulf Landmesser Nonlipid lowering effects of statins In Curr Treat Options Cardiovasc Med 7 6 Dezember 2005 S 459 466 doi 10 1007 s11936 005 0031 1 PMID 16283973 O Stuve S Youssef L Steinman S S Zamvil Statins as potential therapeutic agents in neuroinflammatory disorders In Current Opinion in Neurology 16 3 Juni 2003 S 393 401 doi 10 1097 01 wco 0000073942 19076 d1 PMID 12858078 J L Thorpe M Doitsidou S Y Ho E Raz S A Farber Germ cell migration in zebrafish is dependent on HMGCoA reductase activity and prenylation In Dev Cell 6 2 Februar 2004 S 295 302 doi 10 1016 S1534 5807 04 00032 2 PMID 14960282 S Eisa Beygi G Hatch S Noble M Ekker T M Moon The 3 hydroxy 3 methylglutaryl CoA reductase HMGCR pathway regulates developmental cerebral vascular stability via prenylation dependent signalling pathway In Dev Biol 373 2 Januar 2013 S 258 266 doi 10 1016 j ydbio 2012 11 024 PMID 23206891 T E Meigs D S Roseman R D Simoni Regulation of 3 hydroxy 3 methylglutaryl coenzyme A reductase degradation by the nonsterol mevalonate metabolite farnesol in vivo In J Biol Chem 271 14 April 1996 S 7916 7922 doi 10 1074 jbc 271 14 7916 PMID 8626470 T E Meigs R D Simoni Farnesol as a regulator of HMG CoA reductase degradation characterization and role of farnesyl pyrophosphatase In Arch Biochem Biophys 345 1 September 1997 S 1 9 doi 10 1006 abbi 1997 0200 PMID 9281305 R K Keller Z Zhao C Chambers G C Ness Farnesol is not the nonsterol regulator mediating degradation of HMG CoA reductase in rat liver In Arch Biochem Biophys 328 2 April 1996 S 324 330 doi 10 1006 abbi 1996 0180 PMID 8645011 E S Istvan M Palnitkar S K Buchanan J Deisenhofer Crystal structure of the catalytic portion of human HMG CoA reductase insights into regulation of activity and catalysis In EMBO J 19 5 Marz 2000 S 819 830 doi 10 1093 emboj 19 5 819 PMC 305622 freier Volltext PMID 10698924 J L Goldstein M S Brown Regulation of the mevalonate pathway In Nature 343 6257 Februar 1990 S 425 430 doi 10 1038 343425a0 PMID 1967820 D G Hardie J W Scott D A Pan E R Hudson Management of cellular energy by the AMP activated protein kinase system In FEBS Lett 546 1 Juli 2003 S 113 120 doi 10 1016 S0014 5793 03 00560 X PMID 12829246 L A Witters B E Kemp A R Means Chutes and Ladders the search for protein kinases that act on AMPK In Trends Biochem Sci 31 1 Januar 2006 S 13 16 doi 10 1016 j tibs 2005 11 009 PMID 16356723 Weblinks Bearbeiten nbsp Wikibooks Biochemie und Pathobiochemie Cholesterinbiosynthese Lern und Lehrmaterialien HMG CoA Reduktase In Online Mendelian Inheritance in Man englisch Abgerufen von https de wikipedia org w index php title HMG CoA Reduktase amp oldid 224258892