Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase

Die Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH, Syn. 3-Phosphoglycerinaldehyd-Dehydrogenase) ist ein Enzym der Glycolyse und daher unentbehrlich für alle Lebewesen. Sie katalysiert die Umwandlung von Glycerinaldehyd-3-phosphat zu 1,3-Bisphosphoglycerat. Bei dieser Reaktion wird eine energiereiche Phosphat-Bindung aufgebaut, die im folgenden Schritt der Glycolyse auf ADP übertragen wird, wodurch ATP entsteht. Außerdem wird in der katalysierten Reaktion ein NAD⁺ zu NADH/H⁺ umgewandelt.

Glyceraldehyd-3-Phosphat-Dehydrogenase
Oberflächen-/Bändermodell des GAPDH-Tetramer, nach PDB 1U8F
Vorhandene Strukturdaten: 1j0x, 1u8f, 1znq, 2feh, 3gpd
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	334 aa; 35,9 kDa
Sekundär- bis Quartärstruktur	Homotetramer
Kofaktor	PRKCI, Sulfat
Bezeichner
Gen-Namen	GAPDH ; GAPD
Externe IDs	GeneCards: GAPDH OMIM: 138400 UniProt: P04406 MGI: 3646088
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.2.1.12, Oxidoreduktase
Reaktionsart	Phosphorylierung
Substrat	D-Glyceraldehyd-3-phosphat + Phosphat + NAD(+)
Produkte	3-Phospho-D-glyceroylphosphat + NADH
Vorkommen
Homologie-Familie	CLU_030140_0_3
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen
Orthologe
Mensch	Huhn
Entrez	2597	374193
Ensembl	ENSG00000111640	ENSGALG00000014442
UniProt	P04406	P00356
Refseq (mRNA)	NM_002046	NM_204305
Refseq (Protein)	NP_002037	NP_989636
Genlocus	Chr 12: 6.51 – 6.52 Mb	Chr 1: 80.09 – 80.09 Mb
PubMed-Suche	2597	374193

Struktur

Unter normalen zellulären Bedingungen existiert das cytoplasmatische GAPDH hauptsächlich als Tetramer. Diese Form besteht aus vier identischen 37-kDa-Untereinheiten, die jeweils eine einzige katalytische Thiolgruppe enthalten und für die katalytische Funktion des Enzyms entscheidend sind. Die GAPDH im Zellkern hat einen erhöhten isoelektrischen Punkt (pI) bei pH 8,3 bis 8,7. Der Cysteinrest Cys152 im aktiven Zentrum des Enzyms ist für die Induktion der Apoptose durch oxidativen Stress erforderlich. Insbesondere tragen posttranslationale Modifikationen der cytoplasmatischen GAPDH zu seinen Funktionen außerhalb der Glykolyse bei.

Katalytischer Mechanismus

Zum Verständnis des Reaktionsmechanismus der GAPDH haben folgende enzymologische Experimente beigetragen:

• GAPDH wurde durch Alkylierung mit stöchiometrischen Mengen an Iodacetat unwirksam gemacht. Das Vorhandensein von Carboxymethylcystein im Hydrolysat des resultierenden alkylierten Enzyms zeigt, dass GAPDH im aktiven Zentrum einen Cysteinrest besitzt, dessen Thiolgruppe im Mechanismus eine Rolle spielt.

Alkylierung von GAPDH

• GAPDH überträgt quantitativ ein Tritium vom C1-Atom von GAP zu NAD⁺. Damit konnte man beweisen, dass die Reaktion über eine Hydridübertragung verläuft.

Quantitativer Tritiumtransfer vom Substrat zu NAD(+)

• GAPDH katalysiert den Austausch von ³²P zwischen P_i und Acetylphosphat. Solche Isotopenaustauschreaktionen weisen auf einen Acyl-Enzym als Zwischenprodukt hin, d. h., dass die Acylgruppe einen kovalenten Komplex mit dem Enzym bildet, ähnlich wie das Acyl-Enzym-Intermediat im Reaktionsmechanismus von Serinproteasen.

Isotopenaustauschreaktion mit GAPDH

Das Hauptproblem der Reaktion stellt die Abspaltung des H⁻-Ion (Hydridion) von der Aldehydgruppe des Glycerinaldehyd-3-Phosphats dar. Dies ist energetisch ungünstig, da der Kohlenstoff in der Aldehydgruppe eine positive Partialladung trägt. Durch eine Sulfhydrylgruppe eines Cysteins des Enzyms wird über eine kovalente Bindung ein nukleophiler Rest eingeführt. Das Nukleophil greift den Carbonylkohlenstoff von Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP) an, um ein Thiohalbacetal zu bilden. Nach Abstraktion des Protons der Hydroxygruppe am C1-Atom von GAP durch eine Base löst sich das Hydridion und zwischen Enzym und Substrat entsteht ein Thioester (Oxidation). Diese energiereiche Verbindung wird in der nachfolgenden Reaktion benutzt, um ein anorganisches Phosphat zu binden und das Zwischenprodukt in 1,3-Bisphosphoglycerat umzuwandeln (Phosphorylierung). Das Hydridion bindet mittlerweile an ein nicht-kovalent an einer Rossmann-Faltung gebundenes NAD⁺, so dass NADH/H⁺entsteht. Dieses löst sich aus der Bindung mit dem Enzym und wird durch ein NAD⁺ ersetzt, weil die positive Ladung des NAD⁺ das Thioester-Zwischenprodukt polarisiert, um den Angriff durch das Orthophosphat zu erleichtern. Die katalysierte Reaktion nimmt energetisch einen hohen Stellenwert ein. Das entstandene gemischte Anhydrid aus Phosphor- und Carbonsäure wird in der nachfolgenden Reaktion zur ATP-Bildung verwendet. Aus dem NADH/H⁺ kann wiederum ATP in der Atmungskette gebildet werden. Weil Zellen nur eine begrenzte Menge an NAD⁺ besitzen, würde die Glykolyse stehenbleiben, wenn das in der Glykolyse produzierte NADH nicht kontinuierlich reoxidiert werden würde. Daher wird NAD⁺ aus dem anaeroben Abbau von Pyruvat regeneriert.

Reaktionsmechanismus der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase von E. coli.

Aktives Zentrum der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase von E. coli, nach PDB 1GAD.

Die von der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase katalysierte Reaktion ist in Wirklichkeit die Summer zweier Prozesse: der Oxidation von Glycerinaldehyd-3-phosphat zu 3-Phosphoglycerat durch NAD⁺ und der Phosphorylierung von 3-Phosphoglycerat zu 1,3-Bisphosphoglycerat (Dehydratisierung).

Oxidation von Glycerinaldehyd-3-phosphat zu 3-Phosphoglycerat (obere Reaktion) und Bildung von 1,3-Bisphosphoglycerat aus 3-Phosphoglycerat und Orthophosphat (untere Reaktion)

Die erste Reaktion ist mit einer Änderung der freien Standardenthalpie () von etwa −50 kJ/mol thermodynamisch recht günstig. Die zweite Reaktion verläuft mit einer freien Standardenthalpie von ungefähr +50 kJ/mol sehr ungünstig. Daher müssen die beiden Reaktion miteinander gekoppelt verlaufen, damit die Aldehydoxidation die Bildung des Acylphosphats antreiben kann. Die Kopplung erfolgt durch ein Thioester-Zwischenprodukt, welches durch eine Thioesterbindung an das Enzym gebunden ist. Thioester sind energiereiche Verbindungen, die man in vielen biochemischen Stoffwechselwegen findet. Die freie Energie des Thioester-Zwischenproduktes ist größer als die der freien Carbonsäure. Damit bleibt der größte Teil der freien Enthalpie, die bei der Oxidationsreaktion frei wurde, erhalten.

Eigenschaften und Funktion

Alle Schritte der Glykolyse finden im Cytosol statt, ebenso die durch GAPDH katalysierte Reaktion. In roten Blutkörperchen bilden GAPDH und mehrere andere glykolytische Enzyme bestimmte Enzymkomplexe auf der Innenseite der Zellmembran. Der Prozess scheint durch Phosphorylierung und Oxygenierung reguliert zu werden. Es wird erwartet, dass die Annäherung mehrerer glykolytischer Enzyme die Gesamtgeschwindigkeit des Glukoseabbaus stark erhöht. Einige Studien haben auch gezeigt, dass GAPDH auf der Außenseite der Zellmembran Eisen-abhängig exprimiert wird und dort eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der zellulären Eisenhomöostase spielt, insbesondere als Chaperonprotein für labiles Häm in Zellen.

Transkription und Apoptose

GAPDH kann selbst die Transkription aktivieren. Der OCA-S-Transkriptionscoaktivator-Komplex enthält GAPDH und Lactatdehydrogenase, zwei Proteine von denen bisher angenommen wurde, dass sie nur am Stoffwechsel beteiligt sind. GAPDH bewegt sich zwischen dem Cytosol und dem Zellkern und kann so den metabolischen Zustand mit der Gentranskription verbinden.

Im Jahr 2005 haben Hara et al. gezeigt, dass GAPDH die Apoptose initiiert. Die Initiation wird durch die GAPDH-Bindung an DNA vermittelt. Die Studie zeigte, dass GAPDH durch Stickstoffmonoxid als Reaktion auf Zellstress S-nitrosyliert wird, wodurch es an das Protein SIAH1, eine Ubiquitin-Ligase, bindet. Der Komplex bewegt sich in den Zellkern, in dem SIAH1 auf Kernproteine zum Abbau abzielt, wodurch ein kontrolliertes Herunterfahren der Zellen eingeleitet wird. In einer anschließenden Studie zeigte die Gruppe, dass Selegilin, das klinisch zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt wurde, die apoptotische Wirkung von GAPDH stark reduziert, indem es dessen S-Nitrosylierung verhindert und daher möglicherweise als Medikament eingesetzt werden kann.

Stoffwechselschalter

GAPDH wirkt unter oxidativem Stress als reversibler Stoffwechselschalter. Wenn Zellen bestimmten Oxidationsmitteln ausgesetzt sind, benötigen sie übermäßige Mengen des antioxidativen Cofaktors NADPH. Im Cytosol wird NADPH durch mehrere Enzyme aus der Reduktion von NADP⁺ hergestellt, von denen drei die ersten Schritte des Pentosephosphatwegs katalysieren. Oxidationsmittel-Behandlungen verursachen eine Inaktivierung von GAPDH. Durch diese Inaktivierung wird der Stoffwechselfluss von der Glykolyse auf den Pentosephosphatweg umgeleitet, sodass die Zelle mehr NADPH erzeugen kann. Unter Stressbedingungen wird NADPH von einigen Antioxidanssystemen, einschließlich Glutaredoxin und Thioredoxin, benötigt und ist für das Recycling von Glutathion essentiell.

Hemmung

Die Bildung des energiereichen Anhydrids ist durch Arsen hemmbar. AsO₄³⁻ bindet dabei analog zum Phosphat an die GAPDH. NADH wird weiterhin gebildet. Die Bindung zwischen dem Carboxylat, das aus der Oxidation des Aldehyds entsteht und dem Arsenat ist jedoch sehr instabil, so dass das gemischte Anhydrid zu 3-Phosphoglycerat zerfällt. Dadurch wird ein energiefixierender Schritt in der Glykolyse übersprungen, was zur Giftwirkung des Arsens beiträgt.

Weitere Funktionen

GAPDH scheint auch am Vesikeltransport vom endoplasmatischen Retikulum (ER) zum Golgi-Apparat beteiligt zu sein, der Teil der Transportroute für sezernierte Proteine ist. Es wurde festgestellt, dass GAPDH von Rab2 in die vesikulär-tubulären Cluster des ER rekrutiert wird, wo es zur Bildung von COPI-Vesikeln beiträgt. GAPDH wird durch Tyrosinphosphorylierung durch Tyrosinkinase Src aktiviert.

Da das GAPDH-Gen in den meisten Geweben und Zellen in hohem Maße stabil und konstitutiv exprimiert wird, wird es als Haushaltsgen angesehen. Aus diesem Grund wird GAPDH von biologischen Forschern häufig als Ladungskontrolle für Western Blot und als Kontrolle für die qPCR verwendet. Forscher berichteten jedoch über unterschiedliche GAPDH-Regulationen unter bestimmten Bedingungen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor MZF-1 das GAPDH-Gen reguliert. Daher muss die Verwendung von GAPDH als Ladungskontrolle sorgfältig abgewogen werden.

Klinische Bedeutung

Krebs

GAPDH wird bei mehreren Krebsarten beim Menschen, wie dem Hautmelanom, überexprimiert und seine Expression korreliert positiv mit dem Fortschreiten des Tumors. Seine glykolytischen und anti-apoptotischen Funktionen tragen zur Proliferation und zum Schutz von Tumorzellen bei und fördern die Karzinogenese. Insbesondere schützt GAPDH vor Telomerverkürzung, die durch chemotherapeutische Medikamente induziert wird, die das Sphingolipid Ceramid stimulieren. Ebenso beeinträchtigen Bedingungen wie oxidativer Stress die GAPDH-Funktion und führen zu Zellalterung und Tod. Darüber hinaus wird durch die Entfernung von GAPDH eine Seneszenz in Tumorzellen induziert, was eine neuartige Therapiestrategie zur Kontrolle des Tumorwachstums darstellt.

Neurodegenerative Erkrankung

GAPDH ist an mehreren neurodegenerativen Krankheiten und Störungen beteiligt, hauptsächlich durch Wechselwirkungen mit anderen Proteinen, die für diese Krankheit oder Störung spezifisch sind. Diese Wechselwirkungen können nicht nur den Energiestoffwechsel, sondern auch andere GAPDH-Funktionen beeinflussen. Beispielsweise könnten GAPDH-Wechselwirkungen mit dem β-Amyloid-Precursor-Protein (BetaAPP) die Funktion des Cytoskeletts oder des Membrantransports beeinträchtigen, während Wechselwirkungen mit Huntingtin die Funktion der Apoptose, des nukleären tRNA-Transports, der DNA-Replikation und der DNA-Reparatur beeinträchtigen könnten. Darüber hinaus wurde über die nukleäre Translokation (Transport durch die Kernporen des Zellkerns) von GAPDH bei der Parkinson-Krankheit (PD) berichtet und mehrere anti-apoptotische PD-Medikamente wie Rasagilin wirken, indem sie die nukleäre Translokation von GAPDH verhindern. Es wird vermutet, dass der Hypometabolismus (erniedrigte Stoffwechselrate) einen Beitrag zur Parkinson-Krankheit leistet. Die genauen Mechanismen, die der Beteiligung von GAPDH an neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen, müssen jedoch noch geklärt werden. Der SNP rs3741916 im 5′-UTR des GAPDH-Gens kann mit der late-onset Alzheimer-Krankheit assoziiert sein.

Gene, Proteine und Metaboliten sind zu den jeweiligen Artikeln in Wikipedia, WikiPathways oder Entrez Gene verlinkt.

 

 

 

 

 

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Glycolyse und Gluconeogenese: WikiPathways.org

Weblinks

Wikibooks: Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase – Lern- und Lehrmaterialien

Wikibooks: Glycolyse – Lern- und Lehrmaterialien

Einzelnachweise

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