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Huntingtin Bei handelt es sich um ein Gen mit Symbol HTT HD für Huntington disease oder IT15 für interesting transcript

Huntingtin

Bei Huntingtin handelt es sich um ein Gen mit Symbol HTT, HD (für Huntington disease) oder IT15 (für interesting transcript 15), das für das gleichnamige Protein kodiert. Dieses Protein bindet an viele Transkriptionsfaktoren und beeinflusst somit die Transkription. Mutationen dieses Gens und damit des Proteins werden für die Entstehung der Polyglutaminerkrankung Chorea Huntington verantwortlich gemacht.

Huntingtin
Kristallstrukturanalyse des N-Terminus von menschlichem Huntingtin

Vorhandene Strukturdaten: 2D3X, 2LD0, 2LD2, 3IO4, 3IO6, 3IOR, 3IOT, 3IOU, 3IOV, 3IOW, 3LRH, 4FE8, 4FEB, 4FEC, 4FED

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 348 Kilodalton / 3144 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Namen HTT HD, IT15
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 3064 15194
Ensembl ENSG00000197386 ENSMUSG00000029104
UniProt P42858 P42859
Refseq (mRNA) NM_002111 NM_010414
Refseq (Protein) NP_002102 NP_034544
Genlocus Chr 4: 3.07 – 3.24 Mb Chr 5: 34.76 – 34.91 Mb
PubMed-Suche 3064 15194

Expression und Struktur Bearbeiten

Das Huntingtin-Gen (HD) ist mit 180 kb relativ groß und umfasst 67 Exons, deren Größe zwischen 48 und 341 Basenpaaren (Durchschnitt: 138) schwankt. Es wird in allen Geweben exprimiert, am meisten jedoch im Gehirn mit den höchsten Konzentrationen im Kleinhirn, im Neocortex, im Striatum und im Hippocampus. Das gebildete Protein Huntingtin ist das einzige Genprodukt und hat eine Molekülmasse von ungefähr 350 Kilodalton.

Die glutaminreiche (polyQ) N-terminale Domäne des Proteins wird durch wiederholte Basentripletts CAG für Glutamin (Q) codiert, deren drei Nukleotide mehrfach gereiht aufeinanderfolgen (sogenannte trinucleotid repeats). In der Normalbevölkerung liegt die Anzahl solcher Wiederholungen in dem codierenden Sequenzabschnitt bei durchschnittlich 16–20, mit einer Schwankungsbreite zwischen 6 und 35. Bei 36 und mehr Wiederholungen kann die Chorea Huntington als Trinukleotiderkrankung in Erscheinung treten, bei über 40mal wiederholtem Glutamin wird die Krankheit regelmäßig manifest, bei über 60 Wiederholungen schon in frühem Lebensalter. Mit steigender Anzahl sinkt das Manifestationsalter. Bei PolyQ-Sequenzen zwischen 36 bis 39 ist die Penetranz unvollständig, die Krankheitssymptome treten verzögert oder gar nicht auf.

Das homologe Gen (Hdh) bei Mäusen liegt auf Chromosom 5, die codierende Sequenz stimmt zu 86 % mit der menschlichen DNA-Sequenz überein; die Aminosäuresequenz des gebildeten Proteins ist zu 91 % gleich der von Huntingtin beim Menschen. Doch wurden bei der Maus nicht mehr als sieben Wiederholungen der für Glutamin codierenden Tripletts gefunden, auch keine spontane, der Huntingtonschen Chorea gleichende Erkrankung.

Funktion Bearbeiten

Die genaue Funktion von Huntingtin ist unklar, es scheint aber eine wichtige Rolle besonders für die Gehirnzellen und die gesunde, pränatale Entwicklung des Gehirns einzunehmen. Folgende Aufgaben werden dem Huntingtin zugeschrieben: chemische Signaltransduktion, Transportfunktionen, Binden an andere Proteine für verschiedene Aufgaben und Schutz der Zelle vor Apoptose.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ Huntingtin. In: Online Mendelian Inheritance in Man. (englisch)
  2. ↑ UniProt P42858
  3. M. Futter, H. Diekmann, E. Schoenmakers, O. Sadiq, K. Chatterjee und D. C. Rubinsztein: Wild-type but not mutant huntingtin modulates the transcriptional activity of liver X receptors. In: Journal of medical genetics. 46. Jahrgang, Nr. 7, 2009, S. 438–446, doi:10.1136/jmg.2009.066399, PMID 19451134, PMC 2696822 (freier Volltext).
  4. C. M. Ambrose et al.: Structure and expression of the Huntington's disease gene: evidence against simple inactivation due to an expanded CAG repeat. In: Somatic cell and molecular genetics. 20. Jahrgang, Nr. 1, 1994, S. 27–38, PMID 8197474.
  5. A. T. Hoogeveen, R. Willemsen, N. Meyer, K. E. de Rooij, R. A. Roos, G. J. van Ommen und H. Galjaard: Characterization and localization of the Huntington disease gene product. In: Human Molecular Genetics. 2. Jahrgang, Nr. 12, 1993, S. 2069–2073, doi:10.1093/hmg/2.12.2069, PMID 8111375.
  6. E. B. Clabough: Huntington’s disease: the past, present, and future search for disease modifiers. In: Yale J. Biol. Med. Band 86, Nr. 2, 2013, S. 217–233. PMID 23766742
  7. F. O. Walker: Huntington’s disease. In: The Lancet. Band 369, Nummer 9557, Januar 2007, S. 218–228. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289. (Review).
  8. G. T. Barnes, M. P. Duyao, C. M. Ambrose, S. McNeil, F. Persichetti, J. Srinidhi, J. F. Gusella und M. E. MacDonald: Mouse Huntington's disease gene homolog (Hdh). In: Somatic cell und molecular genetics. 20. Jahrgang, Nr. 2, 1994, S. 87–97, PMID 8009370.
  9. HTT
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Veröffentlichungsdatum:
Bei Huntingtin handelt es sich um ein Gen mit Symbol HTT HD fur Huntington disease oder IT15 fur interesting transcript 15 das fur das gleichnamige Protein kodiert Dieses Protein bindet an viele Transkriptionsfaktoren und beeinflusst somit die Transkription Mutationen dieses Gens und damit des Proteins werden fur die Entstehung der Polyglutaminerkrankung Chorea Huntington verantwortlich gemacht 2 1 3 HuntingtinKristallstrukturanalyse des N Terminus von menschlichem HuntingtinVorhandene Strukturdaten 2D3X 2LD0 2LD2 3IO4 3IO6 3IOR 3IOT 3IOU 3IOV 3IOW 3LRH 4FE8 4FEB 4FEC 4FEDEigenschaften des menschlichen ProteinsMasse Lange Primarstruktur 348 Kilodalton 3144 Aminosauren 1 BezeichnerGen Namen HTT HD IT15Externe IDs OMIM 613004 UniProt P42858 MGI 96067VorkommenHomologie Familie HovergenOrthologeMensch HausmausEntrez 3064 15194Ensembl ENSG00000197386 ENSMUSG00000029104UniProt P42858 P42859Refseq mRNA NM 002111 NM 010414Refseq Protein NP 002102 NP 034544Genlocus Chr 4 3 07 3 24 Mb Chr 5 34 76 34 91 MbPubMed Suche 3064 15194Expression und Struktur BearbeitenDas Huntingtin Gen HD ist mit 180 kb relativ gross und umfasst 67 Exons deren Grosse zwischen 48 und 341 Basenpaaren Durchschnitt 138 schwankt 4 Es wird in allen Geweben exprimiert am meisten jedoch im Gehirn mit den hochsten Konzentrationen im Kleinhirn im Neocortex im Striatum und im Hippocampus 2 1 Das gebildete Protein Huntingtin ist das einzige Genprodukt und hat eine Molekulmasse von ungefahr 350 Kilodalton 5 Die glutaminreiche polyQ N terminale Domane des Proteins wird durch wiederholte Basentripletts CAG fur Glutamin Q codiert deren drei Nukleotide mehrfach gereiht aufeinanderfolgen sogenannte trinucleotid repeats In der Normalbevolkerung liegt die Anzahl solcher Wiederholungen in dem codierenden Sequenzabschnitt bei durchschnittlich 16 20 mit einer Schwankungsbreite zwischen 6 und 35 Bei 36 und mehr Wiederholungen kann die Chorea Huntington als Trinukleotiderkrankung in Erscheinung treten bei uber 40mal wiederholtem Glutamin wird die Krankheit regelmassig manifest bei uber 60 Wiederholungen schon in fruhem Lebensalter Mit steigender Anzahl sinkt das Manifestationsalter Bei PolyQ Sequenzen zwischen 36 bis 39 ist die Penetranz unvollstandig die Krankheitssymptome treten verzogert oder gar nicht auf 6 7 Das homologe Gen Hdh bei Mausen liegt auf Chromosom 5 die codierende Sequenz stimmt zu 86 mit der menschlichen DNA Sequenz uberein die Aminosauresequenz des gebildeten Proteins ist zu 91 gleich der von Huntingtin beim Menschen Doch wurden bei der Maus nicht mehr als sieben Wiederholungen der fur Glutamin codierenden Tripletts gefunden auch keine spontane der Huntingtonschen Chorea gleichende Erkrankung 8 Funktion BearbeitenDie genaue Funktion von Huntingtin ist unklar es scheint aber eine wichtige Rolle besonders fur die Gehirnzellen und die gesunde pranatale Entwicklung des Gehirns einzunehmen Folgende Aufgaben werden dem Huntingtin zugeschrieben chemische Signaltransduktion Transportfunktionen Binden an andere Proteine fur verschiedene Aufgaben und Schutz der Zelle vor Apoptose 9 Einzelnachweise Bearbeiten a b c Huntingtin In Online Mendelian Inheritance in Man englisch a b UniProt P42858 M Futter H Diekmann E Schoenmakers O Sadiq K Chatterjee und D C Rubinsztein Wild type but not mutant huntingtin modulates the transcriptional activity of liver X receptors In Journal of medical genetics 46 Jahrgang Nr 7 2009 S 438 446 doi 10 1136 jmg 2009 066399 PMID 19451134 PMC 2696822 freier Volltext C M Ambrose et al Structure and expression of the Huntington s disease gene evidence against simple inactivation due to an expanded CAG repeat In Somatic cell and molecular genetics 20 Jahrgang Nr 1 1994 S 27 38 PMID 8197474 A T Hoogeveen R Willemsen N Meyer K E de Rooij R A Roos G J van Ommen und H Galjaard Characterization and localization of the Huntington disease gene product In Human Molecular Genetics 2 Jahrgang Nr 12 1993 S 2069 2073 doi 10 1093 hmg 2 12 2069 PMID 8111375 E B Clabough Huntington s disease the past present and future search for disease modifiers In Yale J Biol Med Band 86 Nr 2 2013 S 217 233 PMID 23766742 F O Walker Huntington s disease In The Lancet Band 369 Nummer 9557 Januar 2007 S 218 228 doi 10 1016 S0140 6736 07 60111 1 PMID 17240289 Review G T Barnes M P Duyao C M Ambrose S McNeil F Persichetti J Srinidhi J F Gusella und M E MacDonald Mouse Huntington s disease gene homolog Hdh In Somatic cell und molecular genetics 20 Jahrgang Nr 2 1994 S 87 97 PMID 8009370 HTT Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Huntingtin amp oldid 234837077