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Tyrosinkinase Src Die auch c Src zusammengesetztes Akronym aus cellular und sarcoma ist ein körpereigenes Protein aus de

Tyrosinkinase Src

Die Tyrosinkinase Src (auch c-Src: zusammengesetztes Akronym aus cellular und sarcoma) ist ein körpereigenes Protein aus der Familie der Tyrosinkinasen, das im Cytosol der Zelle vorliegt. c-Src ist das Genprodukt des gleichnamigen Protoonkogens SRC, d. h. einer Vorstufe eines potenziell krebsauslösenden Genprodukts und gilt als das bestuntersuchte Protoonkogen überhaupt. c-Src wurde in den 1970er Jahren von J. Michael Bishop, Harold E. Varmus und Mitarbeitern als das zelleigene Homolog des Onkogens v-Src des Rous-Sarkom-Virus entdeckt. Damit lieferten sie wichtige Erkenntnisse über die Entstehung von Krebs durch fehlgeleitete körpereigene Auslöser wofür sie 1989 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhielten. c-Src war auch der erste Vertreter der Tyrosinkinasen, der identifiziert werden konnte.

Tyrosinkinase Src
Bändermodell von c-Src nach PDB 1FMK
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 536 AS; 60 kDa
Bezeichner
Gen-Namen SRC ; c-Src; SRC1; AVS
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.7.10.2, Tyrosinkinase
Reaktionsart Phosphorylierung
Substrat Tyrosin
Produkte Phosphotyrosin
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Übergeordnetes Taxon Wirbeltiere
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 6714 20779
Ensembl ENSG00000197122 ENSMUSG00000027646
UniProt P12931 P05480
Refseq (mRNA) NM_005417 NM_001025395
Refseq (Protein) NP_005408 NP_001020566
Genlocus Chr 20: 37.34 – 37.41 Mb Chr 2: 157.42 – 157.47 Mb
PubMed-Suche 6714 20779

c-Src ist gleichzeitig der Prototyp der Kinasen der Src-Familie zu der auch Lyn, Fyn, Lck, Hck, Fgr, Blk, Yrk und c-Yes zählen.

Biochemie Bearbeiten

Struktur Bearbeiten

C-Src ist ein cytosolisches Protein, das mit der Zellmembran assoziiert vorliegt und durch ein Gen auf dem Chromosom 20 Genlocus q12-q13 codiert wird. c-Src besteht aus 4 sogenannten Src-Homologiedomänen (SH1-4). Die SH1-Domäne trägt sowohl die für die Autophosphorylierung und somit für die Funktion von c-Src essenziellen Tyrosingruppen als auch die Kinasefunktion. Die Domänen SH2 und SH3 beinhalten Bindungsstellen für einen im C-Terminus von c-Src enthaltenen Phosphotyrosin-Rest bzw. eine nahe der SH1-Domäne liegende Polyprolinstruktur. SH2 und SH3 sind zusammen mit dem C-Terminus für die Regulation von c-Src verantwortlich. Die SH4-Domäne beinhaltet Myristoylierungsstellen und ist somit für die Verankerung in der Zellmembran verantwortlich. Die erste Sequenz von src wurde 1980 von Armin P. Czernilofsky et al. veröffentlicht und die Tyrosin Phosphorylierungsstellen von v-src und c-src wurden 1981 von J.E. Smart und A. P. Czernilofsky et al. bestimmt.

Aktivierung und Regulierung Bearbeiten

Die Aktivität von c-Src wird hauptsächlich durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung eines Tyrosinrests im C-Terminus (Y530) reguliert. Phosphorylierung dieses Tyrosinrests führt zu einer Anbindung der SH2-Domäne an den C-Terminus und sekundär zu einer Anbindung von SH3 an die Kinase-tragende SH1-Domäne. Durch die Anbindung von SH3 an SH1 wird die Kinasefunktion gehemmt, womit c-Src in einem inaktiven Zustand vorliegt. Da der viralen v-Src der C-Terminus einschließlich des für die Inaktivierung essenziellen Tyrosinrests fehlt, liegt diese in einem daueraktiven (konstitutiv-aktiv) Zustand vor.

Die Proteinkinasen CSK und CHK führen über eine Phosphorylierung des C-terminalen Tyrosins zu einer Inaktivierung von c-Src. Dem gegenüber können Protein-Tyrosinphosphatasen c-Src über eine Dephosphorylierung dieser Tyrosingruppe aktivieren. Zusätzlich kann c-Src unabhängig vom Phosphorylierungszustand durch kompetitive Anbindung von Interaktionspartnern, wie z. B. Fak und Cas, an die Phosphotyrosin-Bindungsstelle der SH2-Domäne oder die Polyprolin-Bindungsstelle der SH3-Domäne aktiviert werden. Über diesen Mechanismus können auch aktivierte Rezeptor-Tyrosinkinasen c-Src aktivieren.

Funktion Bearbeiten

C-Src ist eine Proteinkinase, die zahlreiche weitere Proteine aktivieren kann. Zu den Substraten von c-Src zählen insbesondere Fokale Adhäsionsproteine, Adaptorproteine und Transkriptionsfaktoren. Da wichtige Signalmoleküle, wie z. B. Fak, Cas, Fish, Cortactin, p120 Catenin, RhoGAP, RRAS, JNK und STAT3, mittelbar oder unmittelbar durch c-Src aktiviert werden, nimmt c-Src eine Schlüsselrolle in der intrazellulären Signaltransduktion ein.

Src-Inhibitor Bearbeiten

Src-Inhibitoren werden bei der Therapie von Tumoren verwendet.

Literatur Bearbeiten

  • G. S. Martin: The hunting of the Src. In: Nature reviews. Molecular cell biology Band 2, Nummer 6, Juni 2001, S. 467–475. doi:10.1038/35073094. PMID 11389470. (Review).
  • A. Aleshin, R. S. Finn: SRC: a century of science brought to the clinic. In: Neoplasia. Band 12, Nummer 8, August 2010, S. 599–607, ISSN 1476-5586. PMID 20689754. PMC 2915404 (freier Volltext).
  • N. A. Chatzizacharias, G. P. Kouraklis, C. T. Giaginis, S. E. Theocharis: Clinical significance of Src expression and activity in human neoplasia. In: Histology and histopathology. Band 27, Nummer 6, Juni 2012, S. 677–692, ISSN 1699-5848. PMID 22473690.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Stehelin D., Varmus H.E., Bishop J.M., Vogt P.K. (1976). DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature 260: 170-173.
  2. Nature Vol 287, pp 198-203, 1980
  3. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 78, pp 6013-6017, 1981)
  4. Brown M.T., Cooper J.A. (1996). Regulation, substrates and functions of src. Biochim. Biophys. Acta 1287:121-149.
  5. Courtneidge S.A. (2003). Isolation of novel Src substrates. Biochem. Soc. Trans. 31:25-28.

Weblinks Bearbeiten

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Veröffentlichungsdatum:
Die Tyrosinkinase Src auch c Src zusammengesetztes Akronym aus cellular und sarcoma ist ein korpereigenes Protein aus der Familie der Tyrosinkinasen das im Cytosol der Zelle vorliegt c Src ist das Genprodukt des gleichnamigen Protoonkogens SRC d h einer Vorstufe eines potenziell krebsauslosenden Genprodukts und gilt als das bestuntersuchte Protoonkogen uberhaupt c Src wurde in den 1970er Jahren von J Michael Bishop Harold E Varmus und Mitarbeitern als das zelleigene Homolog des Onkogens v Src des Rous Sarkom Virus entdeckt 1 Damit lieferten sie wichtige Erkenntnisse uber die Entstehung von Krebs durch fehlgeleitete korpereigene Ausloser wofur sie 1989 den Nobelpreis fur Physiologie oder Medizin erhielten c Src war auch der erste Vertreter der Tyrosinkinasen der identifiziert werden konnte Tyrosinkinase SrcBandermodell von c Src nach PDB 1FMKEigenschaften des menschlichen ProteinsMasse Lange Primarstruktur 536 AS 60 kDaBezeichnerGen Namen SRC c Src SRC1 AVSExterne IDs OMIM 124095 UniProt P12931EnzymklassifikationEC Kategorie 2 7 10 2 TyrosinkinaseReaktionsart PhosphorylierungSubstrat TyrosinProdukte PhosphotyrosinVorkommenHomologie Familie HovergenUbergeordnetes Taxon WirbeltiereOrthologeMensch HausmausEntrez 6714 20779Ensembl ENSG00000197122 ENSMUSG00000027646UniProt P12931 P05480Refseq mRNA NM 005417 NM 001025395Refseq Protein NP 005408 NP 001020566Genlocus Chr 20 37 34 37 41 Mb Chr 2 157 42 157 47 MbPubMed Suche 6714 20779c Src ist gleichzeitig der Prototyp der Kinasen der Src Familie zu der auch Lyn Fyn Lck Hck Fgr Blk Yrk und c Yes zahlen Inhaltsverzeichnis 1 Biochemie 1 1 Struktur 1 2 Aktivierung und Regulierung 1 3 Funktion 2 Src Inhibitor 3 Literatur 4 Einzelnachweise 5 WeblinksBiochemie BearbeitenStruktur Bearbeiten C Src ist ein cytosolisches Protein das mit der Zellmembran assoziiert vorliegt und durch ein Gen auf dem Chromosom 20 Genlocus q12 q13 codiert wird c Src besteht aus 4 sogenannten Src Homologiedomanen SH1 4 Die SH1 Domane tragt sowohl die fur die Autophosphorylierung und somit fur die Funktion von c Src essenziellen Tyrosingruppen als auch die Kinasefunktion Die Domanen SH2 und SH3 beinhalten Bindungsstellen fur einen im C Terminus von c Src enthaltenen Phosphotyrosin Rest bzw eine nahe der SH1 Domane liegende Polyprolinstruktur SH2 und SH3 sind zusammen mit dem C Terminus fur die Regulation von c Src verantwortlich Die SH4 Domane beinhaltet Myristoylierungsstellen und ist somit fur die Verankerung in der Zellmembran verantwortlich Die erste Sequenz von src wurde 1980 von Armin P Czernilofsky et al veroffentlicht 2 und die Tyrosin Phosphorylierungsstellen von v src und c src wurden 1981 von J E Smart und A P Czernilofsky et al bestimmt 3 Aktivierung und Regulierung Bearbeiten Die Aktivitat von c Src wird hauptsachlich durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung eines Tyrosinrests im C Terminus Y530 reguliert Phosphorylierung dieses Tyrosinrests fuhrt zu einer Anbindung der SH2 Domane an den C Terminus und sekundar zu einer Anbindung von SH3 an die Kinase tragende SH1 Domane Durch die Anbindung von SH3 an SH1 wird die Kinasefunktion gehemmt womit c Src in einem inaktiven Zustand vorliegt Da der viralen v Src der C Terminus einschliesslich des fur die Inaktivierung essenziellen Tyrosinrests fehlt liegt diese in einem daueraktiven konstitutiv aktiv Zustand vor Die Proteinkinasen CSK und CHK fuhren uber eine Phosphorylierung des C terminalen Tyrosins zu einer Inaktivierung von c Src Dem gegenuber konnen Protein Tyrosinphosphatasen c Src uber eine Dephosphorylierung dieser Tyrosingruppe aktivieren Zusatzlich kann c Src unabhangig vom Phosphorylierungszustand durch kompetitive Anbindung von Interaktionspartnern wie z B Fak und Cas an die Phosphotyrosin Bindungsstelle der SH2 Domane oder die Polyprolin Bindungsstelle der SH3 Domane aktiviert werden Uber diesen Mechanismus konnen auch aktivierte Rezeptor Tyrosinkinasen c Src aktivieren Funktion Bearbeiten C Src ist eine Proteinkinase die zahlreiche weitere Proteine aktivieren kann Zu den Substraten von c Src zahlen insbesondere Fokale Adhasionsproteine Adaptorproteine und Transkriptionsfaktoren 4 5 Da wichtige Signalmolekule wie z B Fak Cas Fish Cortactin p120 Catenin RhoGAP RRAS JNK und STAT3 mittelbar oder unmittelbar durch c Src aktiviert werden nimmt c Src eine Schlusselrolle in der intrazellularen Signaltransduktion ein Src Inhibitor BearbeitenSrc Inhibitoren werden bei der Therapie von Tumoren verwendet Literatur BearbeitenG S Martin The hunting of the Src In Nature reviews Molecular cell biology Band 2 Nummer 6 Juni 2001 S 467 475 doi 10 1038 35073094 PMID 11389470 Review A Aleshin R S Finn SRC a century of science brought to the clinic In Neoplasia Band 12 Nummer 8 August 2010 S 599 607 ISSN 1476 5586 PMID 20689754 PMC 2915404 freier Volltext N A Chatzizacharias G P Kouraklis C T Giaginis S E Theocharis Clinical significance of Src expression and activity in human neoplasia In Histology and histopathology Band 27 Nummer 6 Juni 2012 S 677 692 ISSN 1699 5848 PMID 22473690 Einzelnachweise Bearbeiten Stehelin D Varmus H E Bishop J M Vogt P K 1976 DNA related to the transforming gene s of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA Nature 260 170 173 Nature Vol 287 pp 198 203 1980 Proc Natl Acad Sci USA Vol 78 pp 6013 6017 1981 Brown M T Cooper J A 1996 Regulation substrates and functions of src Biochim Biophys Acta 1287 121 149 Courtneidge S A 2003 Isolation of novel Src substrates Biochem Soc Trans 31 25 28 Weblinks BearbeitenJennifer McDowall Interpro Protein Of The Month SRC proto oncogene tyrosine protein kinase engl Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Tyrosinkinase Src amp oldid 204004012