Ezetimib

Ezetimib ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der 2-Azetidinone und hemmt die Resorption des Cholesterins am Bürstensaum der Zottenzellen des Dünndarms.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Ezetimib
Andere Namen	(3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-on (IUPAC)
Summenformel	C24H21F2NO3
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 163222-33-1 EG-Nummer (Listennummer) 682-606-0 ECHA-InfoCard 100.207.996 PubChem 150311 ChemSpider 132493 DrugBank DB00973 Wikidata Q417997
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C10AX09, C10BA10
Wirkstoffklasse	Cholesterol-Resorptionshemmer
Eigenschaften
Molare Masse	409,43 g·mol^−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	164–166 °C
Löslichkeit	1 mg·l^−1 in Wasser
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung H- und P-Sätze H: 410 P: ?
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Seit 2002 wird er in Deutschland unter dem Handelsnamen Ezetrol (Hersteller: MSD Sharp & Dohme/Essex) zur Behandlung von Hypercholesterinämien vermarktet.

Synthese

Für die Herstellung von Ezetimib sind verschiedene Synthesewege entwickelt worden. Eine im Schering-Plough Research Institute entwickelte Synthese geht von kommerziell erhältlichem 3-(S)-Hydroxy-γ-butyrolacton als Chiral-Pool-Baustein aus.

Synthese von Ezetimib

Im zentralen ersten Schritt wird durch Zugabe von Lithiumdiisopropylamid bei −35 °C in einem Gemisch aus Dimethylpropylenharnstoff und Dimethylformamid das Dianion des Lactons erzeugt. Durch weitere Zugabe eines arylsubstituierten Imins bildet sich in guter Ausbeute und hoher Enantio- und Diastereoselektivität das trans-Lactam. Im nächsten Schritt wird die Diol-Seitenkette durch Oxidation mit Natriumperiodat in den Aldehyd überführt. Der Aldehyd wird mit 4-Fluoracetophenon unter Zugabe von Lithiumdiisopropylamid in einer Mukaiyama-Aldolreaktion in ein Hydroxyketon überführt. Durch Dehydratisierung mit p-Toluolsulfonsäure entsteht ein Enon. Dieses wird über ein Corey-Bakshi-Shibata-Reduktion in den chiralen Alkohol überführt. Nach Entfernung der Schutzgruppe des Phenols entsteht im letzten Schritt das Zielprodukt Ezetimib.

Anwendungsgebiete

Laut Fachinformation ist Ezetimib für folgende Anwendungsgebiete zugelassen:

• Primäre Hypercholesterinämie

• Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

• Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)

Pharmakologische Eigenschaften

Ezetimib inaktiviert vollständig den Cholesterol-Transporter NPC1L1. Der Wirkstoff wird im Dünndarm durch UDP-Glucuronosyltransferasen in sein β-Glucuronid umgewandelt, welches die Resorption von Cholesterin noch stärker hemmt als Ezetimib selbst. Das Glucuronid wird im Dünndarm resorbiert und gelangt mit der Galle wieder zurück in den Dünndarm (Enterohepatischer Kreislauf). Dadurch wird über die Nahrung zugeführtes (exogenes) ebenso wie das über die Galle ausgeschiedene (biliär endogene) Cholesterin zu 50 % weniger über den Dünndarm aufgenommen. Über eine Erhöhung der endogenen Cholesterinproduktion in der Leber reduziert sich der Effekt letztlich auf eine max. 20%ige Senkung der Serumspiegel des LDL-Cholesterins.

Bei einer gleichzeitigen Senkung der Triglyzerid-Spiegel um 5,7 % und einer nur schwach ausgeprägten Erhöhung der HDL-Konzentration ist die Wirkung somit geringer als nach Gabe von Statinen, so dass Ezetimib bislang nur als Reservemedikament bei einer Unverträglichkeit der Statine oder Resorptionshemmern wie Colestyramin zu sehen ist. Allerdings führt die Kombination mit Statinen zu einer weiteren signifikanten Senkung der LDL-Werte als Surrogatparameter für schwerwiegende Herz-Kreislauferkrankungen.

Klinische Angaben

Besondere Patientengruppen

Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine klinischen Daten vor.

Eine 12-fache Erhöhung des Plasmaspiegels von Ezetimib wurde nach gleichzeitiger Einnahme von Ciclosporin bei einem nierentransplantierten Patienten mit sehr stark eingeschränkter Nierenfunktion beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Ezetimib bei einer Monotherapie sind Magen-Darm-Beschwerden, Müdigkeit und Kopfschmerzen. Zudem sind allergische Reaktionen und Transaminasenanstiege möglich.

Die Nebenwirkungen der Simvastatin/Ezetimib-Kombination bewegten sich auf dem Niveau der Simvastatin-Monotherapie, jedoch wurden in der SEAS-Studie vermehrt Krebsfälle unter Ezetimib gesehen.

Wechselwirkungen

Bei Patienten, die gleichzeitig Ezetimib und einen der Blutgerinnungshemmer Warfarin oder Fluindion einnehmen, wurden Erhöhungen der INR festgestellt, welche die Gerinnungsneigung des Blutes angibt. Warfarin und Fluindion gehören zur Wirkstoffklasse der Vitamin-K-Antagonisten (VKA), ebenso wie das in Deutschland verbreitetere Phenprocoumon (Handelsname u. a. Marcumar). Grund für diese Wechselwirkung ist wahrscheinlich die Hemmung des Lipidtransporters NPC1L1 durch Ezetimib. Da NPC1L1 auch die Vitamin-K-Aufnahme reguliert, kann es bei Einsatz von Ezetimib zu Wechselwirkungen mit Vitamin-K-Antagonisten kommen.

Bei Patienten, die Ezetimib und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden.

Studien

Direkt nach der Markteinführung von Ezetimib (Handelsname Ezetrol) im November 2002 wurde Ezetimib seitens des Arzneimitteltelegrammes wie folgt bewertet:

• Ezetimib senkt das Serumcholesterin durch Hemmung der Cholesterinabsorption aus dem Darm mit einem Wirkmechanismus, der sich von bisherigen Lipidsenkern unterscheidet.
• Langzeitstudien zu klinischem Nutzen und Sicherheit fehlen.
• Bei den seltenen familiären Formen der Hypercholesterinämie und Sitosterinämie könnte sich für Ezetimib ein Reservestatus ergeben. Der therapeutische Stellenwert für diese Patientengruppe bleibt aber in weiteren Studien mit klinisch relevanten Endpunkten zu klären.

Bis 2010 lagen keine Studien vor, die die Verminderung von Krankheitshäufigkeit und Sterblichkeit zeigen konnten. Keine veröffentlichte Studie lief länger als drei Monate, untersucht wurden nur indirekte Krankheitszeichen (Surrogatparameter) wie Blutwerte oder die Dicke der Schlagaderwand (Intima-Media-Dicke). Ein Beispiel ist die EASE-Studie (Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness) an 3030 bisher unzureichend behandelten Patienten: Für sechs Wochen erhielten 2010 von ihnen Statin plus Ezitimib bzw. 1020 Statin plus Placebo. Es kam zu einer signifikanten Senkung des LDL-Cholesterins um 26 % gegenüber 3 %. Behandlungsziel war ein LDL-Cholesterinwert von 95 mg/dl. Mit Placebo erreichten das 21 %, mit Ezetimib 71 %.

In dem Abschlussbericht, den das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen am 12. September 2011 dem G-BA vorgelegt hat (8 Jahre und 10 Monate nach der Einführung von Ezetimib auf den deutschen Markt), lautet das Fazit wie im Vorbericht: „Es gibt keinen Beleg für einen Nutzen oder einen Schaden einer Behandlung von Patienten mit Hypercholesterinämie mit Ezetimib im Vergleich zu einer Behandlung mit Placebo. Dies gilt sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie. Für die Monotherapie lagen keine Studien vor.“ Des Weiteren enthielt der Bericht Folgendes: „Hohe Cholesterinwerte im Blut gelten als ein Risikofaktor für Herzinfarkte und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Allerdings bedeutet das nicht zwangsläufig, dass jedes Medikament, das die Cholesterinwerte senkt, auch Herzinfarkten vorbeugen kann […] Insbesondere fehlen Belege, dass Patientinnen und Patienten einen höheren Nutzen haben, wenn sie Ezetimib zusätzlich zu Statinen zur Herzinfarktvorbeugung einnehmen.“

Die Publikation der ENHANCE-Studie wurde lange verzögert. Auf öffentlichen und politischen Druck hin wurden am 14. Januar 2008 einige Resultate der ENHANCE-Studie durch die Ezetimib-Hersteller in den USA vorveröffentlicht: Beim Primärendpunkt – der Intima-Media-Dicke – gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Simvastatin/ Ezetimib und Simvastatin allein. Nur eine größere Senkung des LDL Spiegels gegenüber der Simvastatin Monotherapie wurde erreicht; diese war allerdings kein erstrangiges Studienziel.

Eine Langzeitstudie zur Beurteilung der Sicherheit und des Langzeitnutzens, die IMPROVE-IT–Studie (Beginn: Oktober 2005) wurde 2015 abgeschlossen. Es handelte sich um eine doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie an 18.144 über 50-jährigen Hochrisikopatienten aus 39 Ländern. Die Studienteilnehmer hatten zu Beginn der Studie keine Hypercholesterinämie, ihr LDL-Cholesterin musste zwischen 50 und 125 mg/dl liegen. Die Ergänzung der Statin-Therapie nach einem akuten Koronarsyndrom durch den Wirkstoff Ezetimib senkte den LDL-Wert der Patienten zusätzlich um bis zu 23 %. Bei der Sterblichkeit der Studienteilnehmer brachte Ezetimib keinen Vorteil, die Inzidenzrate für den kardiovaskulären Tod, für den nichttödlichen Herzinfarkt, für die erneute Hospitalisierung wegen instabiler Angina, für die Revaskularisation sowie für den nichttödlichen Schlaganfall sank zusammen signifikant um 6,4 % im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Österreich

In Österreich werden die Kosten der Verordnung von den Krankenkassen übernommen, sofern unter laufender Statintherapie bei Patienten mit klinisch manifester Arteriosklerose (KHK) und/oder Diabetes mellitus das LDL höher als 113 mg/dl bleibt.

Handelsnamen

Ezetrol (D, A, CH)

Kombinationspräparate

• mit Simvastatin: Inegy (D, A, CH), Goltor (D)
• mit Atorvastatin: Atozet (D, A, CH, J), Tioblis (D), Atorimib (D), Ezeato (A)
• mit Rosuvastatin: Ezehron Duo (D), Antilia (D)
• mit Bempedoinsäure: Nustendi (EU), Nexlizet (USA)

Weblinks

• Alfred Klement: Neues Therapieprinzip bei KHK: Cholesterol-Resorptionshemmung mit Ezetrol®. In: Österreichische Apotheker-Zeitung. 59. Jahrgang, Nr. 2, 12. Januar 2005, S. 69–70 (apoverlag.at [PDF; 1,9 MB; abgerufen am 8. September 2010]). 
• Schlüsselprotein für Wirkmechanismus von Ezetimib entdeckt. In: Journal Med, Infos für Ärzte. rs media GmbH, 22. März 2004, abgerufen am 8. September 2010 (Quelle: MSD). 

Einzelnachweise

1. The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 668.
2. K. Takács-Novák, M. Urac, P. Horváth, G. Völgyi, B. D. Anderson, A. Avdeef: Equilibrium solubility measurement of compounds with low dissolution rate by Higuchi’s Facilitated Dissolution Method. A validation study. In: Eur. J. Pharm. Sci. 106, 2017, S. 133–144, doi:10.1016/j.ejps.2017.05.064.
3. Vorlage:CL Inventory/nicht harmonisiertFür diesen Stoff liegt noch keine harmonisierte Einstufung vor. Wiedergegeben ist eine von einer Selbsteinstufung durch Inverkehrbringer abgeleitete Kennzeichnung von (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one im Classification and Labelling Inventory der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA), abgerufen am 10. Februar 2020.
4. Guangzhong Wu, YeeShing Wong, Xing Chen, Zhixian Ding: A Novel One-Step Diastereo- and Enantioselective Formation of -Azetidinones and Its Application to the Total Synthesis of Cholesterol Absorption Inhibitors. In: The Journal of Organic Chemistry, 64, 1999, S. 3714–3718. doi:10.1021/jo990428k.
5. Eintrag zu Ezetinib. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 1. Juli 2019.
6. Ezetimib (Ezetrol®) - Information der KBV im Rahmen des § 73 (8). (PDF; 221 kB) In: Wirkstoff Aktuell 03/2003 (aktualisiert). KBV in Kooperation mit der AkdÄ, 1. November 2005, S. 2, abgerufen am 8. September 2010: „„Zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine klinischen Daten vor““ .
7. Ezetimib – Anwendung, Wirkung, Nebenwirkungen | Gelbe Liste. In: Gelbe Liste Online. Abgerufen am 20. Juni 2019. 
8. Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie. 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 150.
9. John J.P. Kastelein u. a.: Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. In: N Engl J Med. Nr. 358, 2008, S. 1431–1443 (Artikel). 
10. Richard Peto u. a.: Analyses of Cancer Data from Three Ezetimibe Trials. In: N Engl J Med. 2008 (Artikel). 
11. Fachinformation Ezetimib. Abgerufen am 12. August 2022. 
12. Tappei Takada, Yoshihide Yamanashi, Kentaro Konishi, Takehito Yamamoto, Yu Toyoda: NPC1L1 is a key regulator of intestinal vitamin K absorption and a modulator of warfarin therapy. In: Science Translational Medicine. Band 7, Nr. 275, 18. Februar 2015, S. 275ra23, doi:10.1126/scitranslmed.3010329, PMID 25696002. 
13. Arzneimitteltelegramm. Nr. 11, 2002, Neu auf dem Markt, Cholesterinsenker Ezetemib (Ezetrol).
14. Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in Anlage IV: Therapiehinweis zu Ezetimib vom 17. Dezember 2009. In: Gemeinsamer Bundesausschuss (Hrsg.): Deutsches Ärzteblatt. Band 107, Nr. 15, 16. April 2010, S. A-725 (aerzteblatt.de [PDF; 87 kB; abgerufen am 8. September 2010]): „Studien, die Effekte auf die Mortalität oder Morbidität untersuchten, sind zu Ezetimib nicht publiziert“ 
15. Große Studie bestätigt Nutzen von Ezetimib. In: Ärzte Zeitung. 12. März 2004, abgerufen am 8. September 2010: „Kein Patient war mit dieser Therapie, gemessen an den in den US-Leitlinien empfohlenen Zielwerten für die Cholesterinsenkung, zu Studienbeginn befriedigend eingestellt“ .
16. Ezetimib bei Hypercholesterinämie. IQWiG, Kurzfassung Abschlussbericht, Version 1.0 (18. Juli 2011).
17. Lipidsenker Ezetimib versagt in Endpunkt-Studie. Deutsches Ärzteblatt online, 15. Januar 2008.
18. Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals Provides Results of the ENHANCE Trial. Pressemitteilung, 14. Januar 2008.
19. IMPROVE-IT Studie bestätigt niedriges LDL-Cholesterin als ein Schlüsselfaktor in der Prävention kardiovaskulärer Ereignisse
20. Ezetimib: Erster Beleg für kardiovaskuläre Protektion durch umstrittenen Lipidsenker

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