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6 Thioguanin Tioguanin INN 6 TG Handelsname Lanvis Hersteller GlaxoSmithKline ist ein Analogon der Nukleinbase Guanin un

6-Thioguanin

6-Thioguanin (Tioguanin (INN), (6-TG) (Handelsname: Lanvis, Hersteller: GlaxoSmithKline)), ist ein Analogon der Nukleinbase Guanin und ein Arzneistoff, der als Zytostatikum in der Chemotherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen verwendet wird. 6-Thioguanin gehört zur Gruppe der Antimetaboliten.

Strukturformel
Allgemeines
Name 6-Thioguanin
Andere Namen
  • Tioguanin (INN)
  • 6-TG
  • 2-Amino-3,7-dihydropurin-6-thion
  • 2-Amino-6-mercaptopurin
  • 2-Aminopurin-6-thiol
  • 2-Aminopurin-6(1H)-thion
Summenformel C5H5N5S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01BB03

Wirkstoffklasse

Zytostatikum

Wirkmechanismus

Purinanalogon

Eigenschaften
Molare Masse 167,2 g·mol−1
Schmelzpunkt

>360 °C

Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 301
P: 301+310
Toxikologische Daten

160 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)

Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Eigenschaften Bearbeiten

Die Verbindung ist ein fahlgelbes, kristallines Pulver ohne Eigengeruch. 6-Thioguanin ist ein Thio-Analogon der natürlich vorkommenden Purinbase Guanin.

Guanin Thioguanin

Wirkungsmechanismus Bearbeiten

6-Thioguanin konkurriert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRTase). Durch die HGPRTase wird 6-Thioguanin in 6-Thioguanylphosphat (TGMP) umgewandelt. Hohe Konzentrationen von TGMP werden intrazellulär akkumuliert und behindern an mehreren Stellen die Synthese von Guanin-Nukleotiden. Die Purin-Biosynthese wird durch eine Inhibition des Enzyms Glutamin-5-phosphoribosylpyrophosphat-Amidotransferase gestört. TGMP blockiert auch die Umwandlung von Inosinphosphat zu Xanthinphosphat durch Konkurrenz um das Enzym Inosinphosphatdehydrogenase.

Thioguanylphosphat (TGMP) wird durch Phosphorylierung zu Di- und Triphosphaten umgewandelt: Thioguanindiphosphat (TGDP) und Thioguanintriphosphat (TGTP). Gleichzeitig werden auch 2-Desoxyribosyl-Analoge durch die gleichen Enzyme gebildet, welche auch die Guanin-Nukleotide verstoffwechseln. Die Thioguanin-Nukleotide werden anschließend über Phosphodiesterverbindungen in die DNA und RNA eingebaut. Hier wirken sie als „falsches“ Nukleotid und interferieren mit der DNA-Replikation.

Zusammenfassend wirkt 6-Thioguanin über eine Inhibition der Purin-Biosynthese, durch Inhibition der Umwandlung von Purin-Nukleotiden und durch Einbau in die DNA und RNA im Sinne einer „sequentiellen“ Blockade der Synthese und Verwertung der Purin-Nukleotide. Thioguanin wirkt spezifisch in der S-Phase des Zellzyklus; bei ruhenden Zellen (G1-Phase des Zellzyklus) wirkt 6-Thioguanin nicht.

Eine zusätzliche Wirkung entstammt dem Einbau von 6-Thioguanin in die RNA. Hier ergibt sich ein veränderter RNA-Strang, der durch die Ribosomen nicht mehr abgelesen werden kann. Somit entfällt die Produktion (Synthese) des durch die so veränderte RNA ursprünglich codierten Proteins.

Pharmakokinetik und Metabolisierung Bearbeiten

Eine einzelne perorale Dosis von 6-Thioguanin wird nur sehr unvollständig und mit interindividuell hoher Variabilität aufgenommen. Die Bioverfügbarkeit von 6-Thioguanin beläuft sich im Mittel auf 30 % (Spanne 14–46 %). Die maximale Konzentration im Plasma nach einer einzelnen Dosis peroral wird nach 8 Stunden erreicht.

6-Thioguanin wird in die DNA und RNA menschlicher Knochenmarkzellen eingebaut. Studien mit radioaktiv markiertem 6-Thioguanin zeigten, dass 5 Tagesdosen 6-Thioguanin zu einer 100-fach höheren Anreicherung von 6-Thioguanin in der DNA und RNA führten als eine einzelne Tagesgabe 6-Thioguanin. Bei 5 Tagesdosen 6-Thioguanin wird 50 % bis fast 100 % aller Guanin-Nukleotide durch 6-Thioguanin ersetzt. 6-Thioguanin selbst kann nach aktuellem Wissensstand die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. 6-Thioguanin konnte im Liquor cerebrospinalis (Nervenwasser) nicht nachgewiesen werden, wie auch die strukturell eng verwandte Substanz 6-Mercaptopurin nicht in das Gehirn eindringen kann.

Die Plasmahalbwertzeit von 6-Thioguanin ist sehr kurz. Grund hierfür ist die schnelle Aufnahme von 6-Thioguanin in die Zellen sowie die schnelle Einschleusung von 6-Thioguanin in die Auf- und Abbaustoffwechselwege von Purinen. Die Metabolite von 6-Thioguanin können daher auch nachgewiesen werden, wenn 6-Thioguanin aus dem Plasma eliminiert ist.

6-Thioguanin wird vorwiegend über die Nieren im Urin ausgeschieden. Es findet sich allerdings kaum unverändertes 6-Thioguanin im Urin; vielmehr ist 2-Amino-6-methylthiopurin als Metabolit von 6-Thioguanin nachzuweisen. Die mediane Plasmahalbwertzeit von 6-Thioguanin wird mit 80 Minuten (bei einer Spanne von 25 bis 240 Minuten) angegeben.

6-Thioguanin wird auf zwei Wegen metabolisiert. Ein Abbauweg ist die Desaminierung durch Guanase zu 6-Thioxanthin, welches nur minimale antineoplastische Aktivität hat. Dieser Stoffwechselpfad hängt nicht von der Effektivität der Xanthinoxidase ab, so dass Allopurinol als Hemmstoff der Xanthinoxidase nicht wie beim Mercaptopurin den Abbau von 6-Thioguanin blockiert. Ein weiterer Abbauweg ist die Methylierung von 6-Thioguanin zu 2-Amino-6-methylthiopurin, welches minimal antineoplastisch wirksam und deutlich weniger toxisch als 6-Thioguanin ist. Auch dieser Abbauweg ist unabhängig von der Enzymaktivität der Xanthinoxidase.

Wechselwirkungen Bearbeiten

6-Thioguanin ist kreuzresistent mit Mercaptopurin. Krebserkrankungen, welche auf eine Behandlung mit Mercaptopurin nicht ansprechen, sprechen auch auf Thioguanin nicht an.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Busulfan tritt vermehrt Hepatotoxizität in Form von Leberschäden, Ösophagusvarizen und portaler Hypertension auf (schwere Leberschädigung). Der Mechanismus hierfür ist unbekannt.

Im Gegensatz zu Mercaptopurin wird der Abbau von 6-Thioguanin durch Allopurinol nicht behindert.

Anwendungsgebiet(e) Bearbeiten

Erwachsene Bearbeiten

Kinder und Jugendliche Bearbeiten

Verabreichung Bearbeiten

6-Thioguanin wird peroral verabreicht (als Tablette).

Gegenanzeigen Bearbeiten

Nebenwirkungen Bearbeiten

Literatur Bearbeiten

Weblinks Bearbeiten

Commons: 6-Thioguanin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Datenblatt 6-Thioguanin bei Alfa Aesar, abgerufen am 19. März 2019 (PDF) (JavaScript erforderlich).
  2. ↑ Datenblatt 6-Thioguanine bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 19. März 2019 (PDF).
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Veröffentlichungsdatum:
6 Thioguanin Tioguanin INN 6 TG Handelsname Lanvis Hersteller GlaxoSmithKline ist ein Analogon der Nukleinbase Guanin und ein Arzneistoff der als Zytostatikum in der Chemotherapie zur Behandlung von Krebserkrankungen verwendet wird 6 Thioguanin gehort zur Gruppe der Antimetaboliten StrukturformelAllgemeinesName 6 ThioguaninAndere Namen Tioguanin INN 6 TG 2 Amino 3 7 dihydropurin 6 thion 2 Amino 6 mercaptopurin 2 Aminopurin 6 thiol 2 Aminopurin 6 1H thionSummenformel C5H5N5SExterne Identifikatoren DatenbankenCAS Nummer 154 42 7EG Nummer 205 827 2ECHA InfoCard 100 005 299PubChem 2723601ChemSpider 2005804DrugBank DB00352Wikidata Q385347ArzneistoffangabenATC Code L01BB03Wirkstoffklasse ZytostatikumWirkmechanismus PurinanalogonEigenschaftenMolare Masse 167 2 g mol 1Schmelzpunkt gt 360 C 1 2 SicherheitshinweiseBitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht fur Arzneimittel Medizinprodukte Kosmetika Lebensmittel und Futtermittel beachtenGHS Gefahrstoffkennzeichnung 2 GefahrH und P Satze H 301P 301 310 2 Toxikologische Daten 160 mg kg 1 LD50 Maus oral 2 Soweit moglich und gebrauchlich werden SI Einheiten verwendet Wenn nicht anders vermerkt gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen Inhaltsverzeichnis 1 Eigenschaften 2 Wirkungsmechanismus 3 Pharmakokinetik und Metabolisierung 4 Wechselwirkungen 5 Anwendungsgebiet e 5 1 Erwachsene 5 2 Kinder und Jugendliche 6 Verabreichung 7 Gegenanzeigen 8 Nebenwirkungen 9 Literatur 10 Weblinks 11 EinzelnachweiseEigenschaften BearbeitenDie Verbindung ist ein fahlgelbes kristallines Pulver ohne Eigengeruch 6 Thioguanin ist ein Thio Analogon der naturlich vorkommenden Purinbase Guanin nbsp nbsp Guanin ThioguaninWirkungsmechanismus Bearbeiten6 Thioguanin konkurriert mit Hypoxanthin und Guanin um das Enzym Hypoxanthin Guanin Phosphoribosyltransferase HGPRTase Durch die HGPRTase wird 6 Thioguanin in 6 Thioguanylphosphat TGMP umgewandelt Hohe Konzentrationen von TGMP werden intrazellular akkumuliert und behindern an mehreren Stellen die Synthese von Guanin Nukleotiden Die Purin Biosynthese wird durch eine Inhibition des Enzyms Glutamin 5 phosphoribosylpyrophosphat Amidotransferase gestort TGMP blockiert auch die Umwandlung von Inosinphosphat zu Xanthinphosphat durch Konkurrenz um das Enzym Inosinphosphatdehydrogenase Thioguanylphosphat TGMP wird durch Phosphorylierung zu Di und Triphosphaten umgewandelt Thioguanindiphosphat TGDP und Thioguanintriphosphat TGTP Gleichzeitig werden auch 2 Desoxyribosyl Analoge durch die gleichen Enzyme gebildet welche auch die Guanin Nukleotide verstoffwechseln Die Thioguanin Nukleotide werden anschliessend uber Phosphodiesterverbindungen in die DNA und RNA eingebaut Hier wirken sie als falsches Nukleotid und interferieren mit der DNA Replikation Zusammenfassend wirkt 6 Thioguanin uber eine Inhibition der Purin Biosynthese durch Inhibition der Umwandlung von Purin Nukleotiden und durch Einbau in die DNA und RNA im Sinne einer sequentiellen Blockade der Synthese und Verwertung der Purin Nukleotide Thioguanin wirkt spezifisch in der S Phase des Zellzyklus bei ruhenden Zellen G1 Phase des Zellzyklus wirkt 6 Thioguanin nicht Eine zusatzliche Wirkung entstammt dem Einbau von 6 Thioguanin in die RNA Hier ergibt sich ein veranderter RNA Strang der durch die Ribosomen nicht mehr abgelesen werden kann Somit entfallt die Produktion Synthese des durch die so veranderte RNA ursprunglich codierten Proteins Pharmakokinetik und Metabolisierung BearbeitenEine einzelne perorale Dosis von 6 Thioguanin wird nur sehr unvollstandig und mit interindividuell hoher Variabilitat aufgenommen Die Bioverfugbarkeit von 6 Thioguanin belauft sich im Mittel auf 30 Spanne 14 46 Die maximale Konzentration im Plasma nach einer einzelnen Dosis peroral wird nach 8 Stunden erreicht 6 Thioguanin wird in die DNA und RNA menschlicher Knochenmarkzellen eingebaut Studien mit radioaktiv markiertem 6 Thioguanin zeigten dass 5 Tagesdosen 6 Thioguanin zu einer 100 fach hoheren Anreicherung von 6 Thioguanin in der DNA und RNA fuhrten als eine einzelne Tagesgabe 6 Thioguanin Bei 5 Tagesdosen 6 Thioguanin wird 50 bis fast 100 aller Guanin Nukleotide durch 6 Thioguanin ersetzt 6 Thioguanin selbst kann nach aktuellem Wissensstand die Blut Hirn Schranke nicht uberwinden 6 Thioguanin konnte im Liquor cerebrospinalis Nervenwasser nicht nachgewiesen werden wie auch die strukturell eng verwandte Substanz 6 Mercaptopurin nicht in das Gehirn eindringen kann Die Plasmahalbwertzeit von 6 Thioguanin ist sehr kurz Grund hierfur ist die schnelle Aufnahme von 6 Thioguanin in die Zellen sowie die schnelle Einschleusung von 6 Thioguanin in die Auf und Abbaustoffwechselwege von Purinen Die Metabolite von 6 Thioguanin konnen daher auch nachgewiesen werden wenn 6 Thioguanin aus dem Plasma eliminiert ist 6 Thioguanin wird vorwiegend uber die Nieren im Urin ausgeschieden Es findet sich allerdings kaum unverandertes 6 Thioguanin im Urin vielmehr ist 2 Amino 6 methylthiopurin als Metabolit von 6 Thioguanin nachzuweisen Die mediane Plasmahalbwertzeit von 6 Thioguanin wird mit 80 Minuten bei einer Spanne von 25 bis 240 Minuten angegeben 6 Thioguanin wird auf zwei Wegen metabolisiert Ein Abbauweg ist die Desaminierung durch Guanase zu 6 Thioxanthin welches nur minimale antineoplastische Aktivitat hat Dieser Stoffwechselpfad hangt nicht von der Effektivitat der Xanthinoxidase ab so dass Allopurinol als Hemmstoff der Xanthinoxidase nicht wie beim Mercaptopurin den Abbau von 6 Thioguanin blockiert Ein weiterer Abbauweg ist die Methylierung von 6 Thioguanin zu 2 Amino 6 methylthiopurin welches minimal antineoplastisch wirksam und deutlich weniger toxisch als 6 Thioguanin ist Auch dieser Abbauweg ist unabhangig von der Enzymaktivitat der Xanthinoxidase Wechselwirkungen Bearbeiten6 Thioguanin ist kreuzresistent mit Mercaptopurin Krebserkrankungen welche auf eine Behandlung mit Mercaptopurin nicht ansprechen sprechen auch auf Thioguanin nicht an Bei gleichzeitiger Anwendung von Busulfan tritt vermehrt Hepatotoxizitat in Form von Leberschaden Osophagusvarizen und portaler Hypertension auf schwere Leberschadigung Der Mechanismus hierfur ist unbekannt Im Gegensatz zu Mercaptopurin wird der Abbau von 6 Thioguanin durch Allopurinol nicht behindert Anwendungsgebiet e BearbeitenErwachsene Bearbeiten Akute lymphoblastische Leukamie Akute myeloische Leukamie Chronische myeloische Leukamie PsoriasisKinder und Jugendliche Bearbeiten Akute lymphoblastische Leukamie Akute myeloische LeukamieVerabreichung Bearbeiten6 Thioguanin wird peroral verabreicht als Tablette Gegenanzeigen BearbeitenSchwangerschaft StillzeitNebenwirkungen BearbeitenLeukopenie und Neutropenie gleichzeitig Thrombopenie Anamie Lebertoxizitat Lebernekrose und Lebervenenverschlusserkrankung veno occlusive disease VOD Appetitlosigkeit Ubelkeit und ErbrechenLiteratur BearbeitenGertrude B Elion George H Hitchings The Synthesis of 6 Thioguanine J Am Chem Soc 1955 77 6 S 1676 1676 doi 10 1021 ja01611a082 Tohru Ueda Kazunobu Miura Tsuguo Kasai Synthesis of 6 Thioguanine and 2 6 Diaminopurine Nucleosides and Nucleotides from Adenine Counterparts via a Facile Rearrangement in the Base Portion Nucleosides and Nucleotides XIX Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1978 26 7 S 2122 2127 doi 10 1248 cpb 26 2122 Pashna N Munshi Martin Lubin Joseph R Bertino 6 Thioguanine A Drug With Unrealized Potential for Cancer Therapy The Oncologist 2014 19 7 S 760 765 doi 10 1634 theoncologist 2014 0178 Weblinks Bearbeiten nbsp Commons 6 Thioguanin Sammlung von Bildern Videos und Audiodateien Information der British Columbia Cancer Agency zu Thioguanin Umfassende klinisch orientierte Monographie zur Thioguanin Stand 1 Marz 2007 frei zuganglich ch oddb org Fachinformation zu Thioguanin frei zuganglich US amerikanische Packungsbeilage Memento vom 18 Januar 2009 im Internet Archive frei zuganglich Einzelnachweise Bearbeiten Datenblatt 6 Thioguanin bei Alfa Aesar abgerufen am 19 Marz 2019 PDF JavaScript erforderlich a b c d Datenblatt 6 Thioguanine bei Sigma Aldrich abgerufen am 19 Marz 2019 PDF Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten Abgerufen von https de wikipedia org w index php title 6 Thioguanin amp oldid 212369655