Markus Ralser

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Markus Ralser (* 3. April 1980 in Sterzing, Italien) ist ein italienischer Biologe. Sein Hauptforschungsinteresse gilt dem Stoffwechsel von Mikroorganismen und der Hochdurchsatz-Proteomik.

Markus Ralser, 2022

Leben und Werk

Ralser ist seit 2019 Leiter des Instituts für Biochemie an der Charité, Berlin, Deutschland; sowie seit 2022 als Gruppenleiter an der Universität Oxford, Großbritannien.

Er studierte Genetik und Molekularbiologie an der Universität Salzburg, Österreich. Er promovierte 2006 am Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik in Berlin, Deutschland, über neurodegenerative Erkrankungen. Er wurde dann Postdoktorand an der Vrije Universiteit Amsterdam, Niederlande, wo er begann, sich mit der Massenspektrometrie zu beschäftigen. Er kehrte 2007 an das MPI für molekulare Genetik zurück und wurde Junior-Gruppenleiter, wechselte aber 2011 mit seiner Gruppe an die Universität Cambridge, Großbritannien. Danach zog er erneut um und wurde 2013 Gruppenleiter am neu eröffneten Francis Crick Institute in London, Großbritannien (seit 2019 Senior Group Leader). 2022 zog seine Gruppe nach Oxford.

Forschung

Die beiden Forschungsgruppen Ralsers verwenden LC-MS zur Analyse des Proteoms und Metaboloms von Mikroorganismen. Der wichtigste Modellorganismus ist die Backhefe (Saccharomyces cerevisiae), aber auch andere Arten wie der pathogene Pilz Candida albicans und die Spalthefe Schizosaccharomyces pombe werden verwendet.

Das Ralser-Labor verwendet nicht nur LC-MS, sondern entwickelt auch neuartige LC-MS-Methoden und Protokolle, die die Nachweisgenauigkeit, die Geschwindigkeit und den Durchsatz verbessern. Als Spezialist für die datenunabhängige Erfassung (sog. DIA) hat die Gruppe in Zusammenarbeit mit dem MS-Hersteller SCIEX die Scanning-SWATH-MS und die Zeno-SWATH-MS entwickelt. Beide Methoden verbessern die 2012 in der Schweiz entwickelte SWATH-MS erheblich. Die Gruppe entwickelte außerdem eine Akquisitionsmethode, DIA-NN, die neuronale Netze verwendet. Aber Proteine und Metaboliten sind nicht der einzige Schwerpunkt: 2022 entwickelte das Labor ein Protokoll für die genaue Quantifizierung von DNA-Methylierung mit LC-MS.

Zu den wichtigsten Forschungsthemen gehören:

• Metabolische Netzwerke innerhalb von Zellen.

• Der Austausch von Metaboliten zwischen Zellen. Die Gruppe fand heraus, dass Hefezellen es vorziehen, Metaboliten aus der äußeren Umgebung (dem Exometabolom) aufzunehmen, anstatt ihre eigenen zu produzieren, und dass diese Zellen in einer Gemeinschaft nicht-autonom überleben können, so dass sie zum Überleben gegenseitig von anderen Mitgliedern der Gemeinschaft abhängig sind.

• Die Biochemie der konkurrierenden Reaktionen innerhalb der Zellen. Die Gruppe erstellte ein Enzym-Hemmungsnetzwerk auf Genomebene beim Menschen und zeigte, dass die Kompartimentierung in Eukaryoten dazu beiträgt, das Ausmaß der Selbsthemmung zu verringern.

• Die Rolle, Funktion und Regulierung von Stoffwechselgenen. Dies wird durch die Analyse des Proteoms und Metaboloms in einer genomweiten Sammlung von Hefegen-Deletionsstämmen erreicht.

• Mikrobielle Zytogenetik. Die Gruppe fand heraus, dass Aneuploidie (anormale Chromosomenzahl) in Hefe durch einen Mechanismus des Dosisausgleichs toleriert wird: Die Expression von Genen auf aneuploiden Chromosomen wird so angepasst, dass eine normale Menge an Protein produziert wird.

• Stoffwechselbezogene Schutzmechanismen gegen oxidativen Stress. Die Gruppe fand u. a. heraus, dass Methionin, ein bekanntes Antioxidans, über den Pentosephosphatweg vor oxidativem Stress schützt. Zuvor hatte Ralser herausgefunden, dass Zellen dynamisch zwischen Glykolyse und Pentosephosphatweg wechseln, um die antioxidative Maschinerie mit Elektronen zu versorgen—ein Mechanismus, der als Übergang zwischen Glykolyse und Pentosephosphatweg bekannt ist und heute als erster zellulärer Anti-Stress-Mechanismus bei allen Arten gilt.

• Die Evolution des zentralen Kohlenstoffstoffwechsels und nicht-enzymatische Reaktionen im Zellstoffwechsel. Die Gruppe fand heraus, dass Schlüsselreaktionen der Glykolyse, des Pentosephosphatwegs und der Gluconeogenese spontan und ohne Enzymkatalyse ablaufen können, und zwar unter den Umgebungsbedingungen, die vor Milliarden von Jahren auf der Erde herrschten.

• Stoffwechselmechanismen der Resistenz gegen Antimykotika.

Während der COVID-19-Pandemie entwickelte die Ralser-Gruppe einen Proteomk-Panel-Assay zur Bewertung des Schweregrads der Krankheit und zur Vorhersage des Verlaufs. Der Assay quantifiziert 50 Peptide, die von 30 Proteinen aus dem Blutplasma des Patienten stammen. Das Labor fand heraus, dass diese Proteine als Marker dienen können: Ihre Häufigkeit korreliert stark mit dem Schweregrad und dem Ausgang von COVID-19. Der Test kann in einem klinischen Routinelabor durchgeführt werden und ist inzwischen kommerziell erhältlich.

Bis Januar 2023 hat Ralser fast 200 von Experten begutachtete Artikel veröffentlicht, die mehr als 13.000 Mal zitiert wurden.

Preise

• BioMed Central Research Award, Biology (2007)
• Wellcome Beit Prize (2011)
• South Tyrolean Science Award (2014)
• Colworth Medal of the Biochemical Society, UK (2017)
• Starling Medal of the Endocrinological Society, UK (2019)
• EMBO Gold Medal (2020)

Weblinks

• Internetauftritt der Ralser-Gruppe

Einzelnachweise

1. Institute of Biochemistry. In: Charitė - Universitätsmedizin Berlin. 3. Januar 2023; abgerufen im 1. Januar 1. 
2. The Ralser Lab. In: Francis Crick Institute. Abgerufen am 3. Januar 2023. 
3. Christoph B. Messner, Vadim Demichev, Nic Bloomfield, Jason S. L. Yu, Matthew White, Marco Kreidl, Anna-Sophia Egger, Anja Freiwald, Gordana Ivosev, Fras Wasim, Aleksej Zelezniak, Linda Jürgens, Norbert Suttorp, Leif Erik Sander, Florian Kurth, Kathryn S. Lilley, Michael Mülleder, Stephen Tate, Markus Ralser: Ultra-fast proteomics with Scanning SWATH. In: Nature Biotechnology. Band 39, Nr. 7, Juli 2021, ISSN 1087-0156, S. 846–854, doi:10.1038/s41587-021-00860-4, PMID 33767396. 
4. Ziyue Wang, Michael Mülleder, Ihor Batruch, Anjali Chelur, Kathrin Textoris-Taube, Torsten Schwecke, Johannes Hartl, Jason Causon, Jose Castro-Perez, Vadim Demichev, Stephen Tate, Markus Ralser: High-throughput proteomics of nanogram-scale samples with Zeno SWATH DIA. Biochemistry, 14. April 2022, doi:10.1101/2022.04.14.488299. 
5. Ludovic C. Gillet, Pedro Navarro, Stephen Tate, Hannes Röst, Nathalie Selevsek, Lukas Reiter, Ron Bonner, Ruedi Aebersold: Targeted Data Extraction of the MS/MS Spectra Generated by Data-independent Acquisition: A New Concept for Consistent and Accurate Proteome Analysis. In: Molecular & Cellular Proteomics. Band 11, Nr. 6, Juni 2012, S. O111.016717, doi:10.1074/mcp.O111.016717, PMID 22261725, PMC 3433915 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 20. Januar 2023]). 
6. Vadim Demichev, Christoph B. Messner, Spyros I. Vernardis, Kathryn S. Lilley, Markus Ralser: DIA-NN: neural networks and interference correction enable deep proteome coverage in high throughput. In: Nature Methods. Band 17, Nr. 1, Januar 2020, ISSN 1548-7091, S. 41–44, doi:10.1038/s41592-019-0638-x, PMID 31768060, PMC 6949130 (freier Volltext). 
7. Sreejith Jayasree Varma, Enrica Calvani, Nana-Maria Grüning, Christoph B Messner, Nicholas Grayson, Floriana Capuano, Michael Mülleder, Markus Ralser: Global analysis of cytosine and adenine DNA modifications across the tree of life. In: eLife. Band 11, 28. Juli 2022, ISSN 2050-084X, S. e81002, doi:10.7554/eLife.81002, PMID 35900202, PMC 9333990 (freier Volltext). 
8. Markus Ralser, Sreejith J. Varma, Richard A. Notebaart: The evolution of the metabolic network over long timelines. In: Current Opinion in Systems Biology. Band 28, Dezember 2021, S. 100402, doi:10.1016/j.coisb.2021.100402 (elsevier.com [abgerufen am 20. Januar 2023]). 
9. Kate Campbell, Jakob Vowinckel, Michael Mülleder, Silke Malmsheimer, Nicola Lawrence, Enrica Calvani, Leonor Miller-Fleming, Mohammad T Alam, Stefan Christen, Markus A Keller, Markus Ralser: Self-establishing communities enable cooperative metabolite exchange in a eukaryote. In: eLife. Band 4, 26. Oktober 2015, ISSN 2050-084X, S. e09943, doi:10.7554/eLife.09943, PMID 26499891, PMC 4695387 (freier Volltext). 
10. Mohammad Tauqeer Alam, Viridiana Olin-Sandoval, Anna Stincone, Markus A. Keller, Aleksej Zelezniak, Ben F. Luisi, Markus Ralser: The self-inhibitory nature of metabolic networks and its alleviation through compartmentalization. In: Nature Communications. Band 8, Nr. 1, 10. Juli 2017, ISSN 2041-1723, S. 16018, doi:10.1038/ncomms16018, PMID 28691704, PMC 5508129 (freier Volltext). 
11. Michael Mülleder, Enrica Calvani, Mohammad Tauqeer Alam, Richard Kangda Wang, Florian Eckerstorfer, Aleksej Zelezniak, Markus Ralser: Functional Metabolomics Describes the Yeast Biosynthetic Regulome. In: Cell. Band 167, Nr. 2, Oktober 2016, S. 553–565.e12, doi:10.1016/j.cell.2016.09.007, PMID 27693354, PMC 5055083 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 20. Januar 2023]). 
12. Christoph B. Messner, Vadim Demichev, Julia Muenzner, Simran Aulakh, Annika Röhl, Lucía Herrera-Domínguez, Anna-Sophia Egger, Stephan Kamrad, Oliver Lemke, Enrica Calvani, Michael Mülleder, Kathryn S. Lilley, Georg Kustatscher, Markus Ralser: The Proteomic Landscape of Genome-Wide Genetic Perturbations. Systems Biology, 18. Mai 2022, doi:10.1101/2022.05.17.492318. 
13. Julia Muenzner, Pauline Trébulle, Federica Agostini, Christoph B. Messner, Martin Steger, Andrea Lehmann, Elodie Caudal, Anna-Sophia Egger, Fatma Amari, Natalie Barthel, Matteo De Chiara, Michael Mülleder, Vadim Demichev, Gianni Liti, Joseph Schacherer, Toni Gossmann, Judith Berman, Markus Ralser: The natural diversity of the yeast proteome reveals chromosome-wide dosage compensation in aneuploids. Systems Biology, 8. April 2022, doi:10.1101/2022.04.06.487392. 
14. Kate Campbell, Jakob Vowinckel, Markus A. Keller, Markus Ralser: Methionine Metabolism Alters Oxidative Stress Resistance via the Pentose Phosphate Pathway. In: Antioxidants & Redox Signaling. Band 24, Nr. 10, April 2016, ISSN 1523-0864, S. 543–547, doi:10.1089/ars.2015.6516, PMID 26596469, PMC 4827311 (freier Volltext). 
15. Markus Ralser, Mirjam M C Wamelink, Simone Latkolik, Erwin E W Jansen, Hans Lehrach, Cornelis Jakobs: Metabolic reconfiguration precedes transcriptional regulation in the antioxidant response. In: Nature Biotechnology. Band 27, Nr. 7, Juli 2009, ISSN 1087-0156, S. 604–605, doi:10.1038/nbt0709-604. 
16. Markus A Keller, Gabriel Piedrafita, Markus Ralser: The widespread role of non-enzymatic reactions in cellular metabolism. In: Current Opinion in Biotechnology. Band 34, August 2015, S. 153–161, doi:10.1016/j.copbio.2014.12.020, PMID 25617827, PMC 4728180 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 20. Januar 2023]). 
17. Markus A Keller, Alexandra V Turchyn, Markus Ralser: Non‐enzymatic glycolysis and pentose phosphate pathway‐like reactions in a plausible A rchean ocean. In: Molecular Systems Biology. Band 10, Nr. 4, April 2014, ISSN 1744-4292, S. 725, doi:10.1002/msb.20145228, PMID 24771084, PMC 4023395 (freier Volltext). 
18. Christoph B. Messner, Paul C. Driscoll, Gabriel Piedrafita, Michael F. L. De Volder, Markus Ralser: Nonenzymatic gluconeogenesis-like formation of fructose 1,6-bisphosphate in ice. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 114, Nr. 28, 11. Juli 2017, ISSN 0027-8424, S. 7403–7407, doi:10.1073/pnas.1702274114, PMID 28652321, PMC 5514728 (freier Volltext). 
19. Jason S. L. Yu, Clara Correia-Melo, Francisco Zorrilla, Lucia Herrera-Dominguez, Mary Y. Wu, Johannes Hartl, Kate Campbell, Sonja Blasche, Marco Kreidl, Anna-Sophia Egger, Christoph B. Messner, Vadim Demichev, Anja Freiwald, Michael Mülleder, Michael Howell, Judith Berman, Kiran R. Patil, Mohammad Tauqeer Alam, Markus Ralser: Microbial communities form rich extracellular metabolomes that foster metabolic interactions and promote drug tolerance. In: Nature Microbiology. Band 7, Nr. 4, 21. März 2022, ISSN 2058-5276, S. 542–555, doi:10.1038/s41564-022-01072-5, PMID 35314781, PMC 8975748 (freier Volltext). 
20. Ziyue Wang, Adam Cryar, Oliver Lemke, Pinkus Tober-Lau, Daniela Ludwig, Elisa Theresa Helbig, Stefan Hippenstiel, Leif-Erik Sander, Daniel Blake, Catherine S. Lane, Rebekah L. Sayers, Christoph Mueller, Johannes Zeiser, StJohn Townsend, Vadim Demichev, Michael Mülleder, Florian Kurth, Ernestas Sirka, Johannes Hartl, Markus Ralser: A multiplex protein panel assay for severity prediction and outcome prognosis in patients with COVID-19: An observational multi-cohort study. In: eClinicalMedicine. Band 49, Juli 2022, S. 101495, doi:10.1016/j.eclinm.2022.101495, PMID 35702332, PMC 9181834 (freier Volltext) – (elsevier.com [abgerufen am 20. Januar 2023]). 
21. Markus Ralser. In: Google Scholar. Abgerufen am 20. Januar 2023. 
22. BMC Research Awards. In: BioMed Central. Abgerufen am 3. Januar 2023 (englisch). 
23. Grants awarded: Wellcome-Beit Prize. In: The Wellcome Trust. Abgerufen am 3. Januar 2023. 
24. Wissenschafts- und Forschungspreis an Ralser und Kustatscher überreicht. In: Autonome Provinz Bozen – Südtirol. 5. Dezember 2014; abgerufen im 1. Januar 1. 
25. Crick researcher awarded the Colworth Medal. In: The Francis Crick Institute. 30. März 2016; abgerufen im 1. Januar 1. 
26. Sarah-Maria Fendt and Markus Ralser awarded EMBO Gold Medal 2020. In: EMBO. 14. Oktober 2020; abgerufen im 1. Januar 1.