www.wikidata.de-de.nina.az

PEGylierung Bei der sogenannten werden biopharmazeutische Wirkstoffe oder Diagnostika mit Polyethylenglycol PEG chemisch

PEGylierung

Bei der sogenannten PEGylierung werden biopharmazeutische Wirkstoffe oder Diagnostika mit Polyethylenglycol (PEG) chemisch verbunden (konjugiert). Dabei werden kettenförmige Strukturen an den Wirkstoff oder das Diagnostikum angehängt, die diesen bzw. dieses nahezu vollständig umhüllen und somit zuverlässig gegen den vorzeitigen Abbau durch Antikörper oder körpereigene Enzyme, beispielsweise Proteasen, schützen. Durch diese „Maskierung“ kann der Wirkstoff (oder das Diagnostikum) Angriffen durch das Immunsystem und enzymatischen Abbauprozessen standhalten, ungehindert an seinen Bestimmungsort gelangen und seine therapeutische Wirkung effizient entfalten. Insbesondere bei biopharmazeutischen Wirkstoffen ist die PEGylierung ein sehr effizientes Verfahren zu einer wesentlichen Verringerung der Immunogenität, zu einer signifikant höheren Proteasestabilität und einer deutlich verlangsamten renalen Ausscheidung (über die Niere).

Wirkungsmechanismus Bearbeiten

In den 1970er Jahren entwickelten Davis, Abuchowski u. a. die Methode zur Konjugation von Polyethylenglycol (PEG) mit Proteinen. Das Verfahren ist heute Stand der Technik und wird bei einer Vielzahl von biopharmazeutischen Wirkstoffen und Diagnostika sowohl in der Produktion, als auch in Forschung und Entwicklung verwendet. PEGyliert werden dabei im Wesentlichen Peptide, Protein und Antikörper und deren Fragmente sowie Aptamere. Die PEGylierung erhöht dabei die Sicherheit und Effizienz dieser Therapeutika. Die PEGylierung ändert die physikochemischen Eigenschaften, wie beispielsweise die Konformation, die elektrostatischen Bindungskräfte und die Hydrophilie. Diese physikalischen und chemischen Änderungen erhöhen die systemische Retention des Therapeutikums. Ebenso können die Bindungsaffinität des Therapeutikums an Zellrezeptoren und die Wirkstoffaufnahme und -verteilung erheblich beeinflusst werden.

Vorteile der PEGylierung Bearbeiten

Die PEGylierung erhöht die Molekülmasse des Wirkstoffes und kann einige signifikante pharmakologische Vorteile gegenüber dem unmodifizierten Wirkstoff implizieren:

  • erhöhte Wirkstofflöslichkeit,
  • Verlängerung der Zeiträume zwischen der Applizierung des Wirkstoffes ohne Reduzierung der Effizienz und mit meist geringeren toxischen Nebenwirkungen,
  • verlängerte Verweilzeit im Körper des Patienten, das heißt eine größere Area under the curve,
  • erhöhte Wirkstoffstabilität,
  • besseren Schutz gegen den Abbau durch Proteasen.

Kommerziell gesehen hat die PEGylierung ebenfalls Vorteile. So können neben der Entwicklung patientenfreundlicherer Darreichungsformen und Dosierungen auch die Patentlaufzeiten älterer Wirkstoffpatente durch neue Patente verlängert werden.

PEGylierte Pharmazeutika Bearbeiten

Der klinische Nutzen der PEGylierung ist allgemein anerkannt. Adagen, eine PEGylierte bovine Adenosin-Deaminase (ADAR = Adenosine Deaminase Acting on RNA), hergestellt von Enzon Pharmaceuticals Inc. (USA), war das erste PEGylierte Protein, welches im März 1990 von der FDA zugelassen wurde. Seit der Einführung von Adagen hat eine Anzahl PEGylierter Proteine und Peptide die Zulassung erhalten und eine Vielzahl befindet sich in klinischen Studien oder im Entwicklungsstadium. Einige ausgewählte Beispiele:

Die PEGylierung Bearbeiten

Der erste Schritt zur PEGylierung ist die Funktionalisierung des Polyethylengylcol-Moleküls an beiden Enden. Polyethylenglycole, die an beiden Molekülenden mit der gleichen funktionellen Gruppe aktiviert sind, heißen „homobifunktional“. Bei der Funktionalisierung mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen spricht man von „heterobifunktional“ oder „heterofunktional“. Die funktionellen Gruppen sind so aktiviert, dass sie das PEG an das gewünschte Zielmolekül chemisch binden.

Die Wahl der funktionellen Gruppen an den Enden des PEG ist davon abhängig, welche reaktiven Gruppen das Zielmolekül hat, an welches das PEG gekoppelt werden soll. Bei Proteinen sind die typischen Bindungsstellen die reaktiven Aminosäuren Lysin, Cystein, Histidin, Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Serin, Threonin, Tyrosin, das heißt im Wesentlichen endständige Amino- oder Carboxygruppen.

Die Technik der ersten Generation der PEGylierung nutzte dabei generell Verbindungen aus, die mit den Hydroxygruppen des PEGs reagieren, wie beispielsweise Carbonsäureanhydride oder Carbonsäurechloride. In der zweiten Generation der PEGylierungschemie werden leistungsfähigere funktionelle Gruppen wie beispielsweise Aldehyde oder Ester für die Konjugation mit dem entsprechenden Biomolekül eingesetzt.

Durch die Weiterentwicklung und Verbreitung der PEGylierung ist der Bedarf an heterobifunktionalen PEGs für die Konjugation gestiegen. Diese PEGs sind sehr nützlich, um zwei Entitäten miteinander zu verbinden, wenn ein hydrophiler biokompatibler Spacer benötigt wird. Bevorzugte Endgruppen sind Maleimide, Vinylsulfonate, Amine, Carboxygruppen und NHS-Ester.

Die Verfolgung der Bioverfügbarkeit des PEGylierten Wirkstoffs baut auf den immunchemischen Nachweis des Polyethylenglycols, genauer der endständigen Methoxygruppe, denn Antikörper erkennen das PEGylierte Molekül selbst kaum.

Literaturhinweise Bearbeiten

  • Abuchowski, McCoy, Palczuk, van Es und Davis: Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase. In: J Biol Chem 252/1977, S. 3582–6, PMID 16907 (freier Volltext).
  • Conan Fee: Size-exclusion reaction chromatography (SERC): A new technique for protein PEGylation. In: Biotechnology and Bioengineering 82/2003, S. 200–6.
  • Fee, Alstine: PEG-proteins: Reaction engineering and separation issues. In: Chemical Engineering Science 61/2006, S. 924–39, doi:10.1016/j.ces.2005.04.040.
  • Kodera, Matsushima u. a.: Pegylation of proteins and bioactive substances for medical and technical applications. In: Progress in Polymer Science 23/1998, S. 1233–71, doi:10.1016/S0079-6700(97)00033-6.
  • Morar u. a.: PEGylation of Proteins: A Structural Approach. In: Biopharm International 19/2006, S. 34 (online, freier Volltext).
  • Roberts u. a.: Chemistry for peptide and protein PEGylation. In: Advanced Drug Delivery Reviews 54/2002, S. 459-76, PMID 12052709.
  • Veronese: Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions. In: Biomaterials 22/2001, S. 405–17, PMID 11214751.
  • Veronese, Harris: Introduction and overview of peptide and protein pegylation. In: Advanced Drug Delivery Reviews 54/2002, S. 453–6, PMID 12052707.
  • Veronese, Pasut: PEGylation, successful approach to drug delivery. In: Drug Discovery Today 10/2005, S. 1451–8, doi:10.1016/S1359-6446(05)03575-0, PMID 16243265.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. PEGylation (englisch). Celares.com, abgerufen am 9. Juli 2013.
  2. Gianfranco Pasut, Francesco M. Veronese: PEGylation, successful approach to drug delivery. Drug Discovery Today, Vol. 10, Iss. 21, 1. November 2005, S. 1451–1458; doi:10.1016/S1359-6446(05)03575-0
  3. (Memento vom 4. Dezember 2008 im Internet Archive)
  4. Sensitive Detection of PEG-ylated Biopharmaceuticals with Anti-PEG RabMAb. (Memento vom 22. Juli 2012 im Webarchiv archive.today) Biomol.de, abgerufen am 31. August 2011.
  5. Anti-PEG Webportal
wikipedia, wiki, deutsches, deutschland, buch, bücher, bibliothek artikel lesen, herunterladen kostenlos kostenloser herunterladen, MP3, Video, MP4, 3GP, JPG, JPEG, GIF, PNG, Bild, Musik, Lied, Film, Buch, Spiel, Spiele
Veröffentlichungsdatum:
Bei der sogenannten PEGylierung werden biopharmazeutische Wirkstoffe oder Diagnostika mit Polyethylenglycol PEG chemisch verbunden konjugiert Dabei werden kettenformige Strukturen an den Wirkstoff oder das Diagnostikum angehangt die diesen bzw dieses nahezu vollstandig umhullen und somit zuverlassig gegen den vorzeitigen Abbau durch Antikorper oder korpereigene Enzyme beispielsweise Proteasen schutzen Durch diese Maskierung kann der Wirkstoff oder das Diagnostikum Angriffen durch das Immunsystem und enzymatischen Abbauprozessen standhalten ungehindert an seinen Bestimmungsort gelangen und seine therapeutische Wirkung effizient entfalten 1 2 Insbesondere bei biopharmazeutischen Wirkstoffen ist die PEGylierung ein sehr effizientes Verfahren zu einer wesentlichen Verringerung der Immunogenitat zu einer signifikant hoheren Proteasestabilitat und einer deutlich verlangsamten renalen Ausscheidung uber die Niere Inhaltsverzeichnis 1 Wirkungsmechanismus 2 Vorteile der PEGylierung 3 PEGylierte Pharmazeutika 4 Die PEGylierung 5 Literaturhinweise 6 EinzelnachweiseWirkungsmechanismus BearbeitenIn den 1970er Jahren entwickelten Davis Abuchowski u a die Methode zur Konjugation von Polyethylenglycol PEG mit Proteinen Das Verfahren ist heute Stand der Technik und wird bei einer Vielzahl von biopharmazeutischen Wirkstoffen und Diagnostika sowohl in der Produktion als auch in Forschung und Entwicklung verwendet PEGyliert werden dabei im Wesentlichen Peptide Protein und Antikorper und deren Fragmente sowie Aptamere Die PEGylierung erhoht dabei die Sicherheit und Effizienz dieser Therapeutika Die PEGylierung andert die physikochemischen Eigenschaften wie beispielsweise die Konformation die elektrostatischen Bindungskrafte und die Hydrophilie Diese physikalischen und chemischen Anderungen erhohen die systemische Retention des Therapeutikums Ebenso konnen die Bindungsaffinitat des Therapeutikums an Zellrezeptoren und die Wirkstoffaufnahme und verteilung erheblich beeinflusst werden Vorteile der PEGylierung BearbeitenDie PEGylierung erhoht die Molekulmasse des Wirkstoffes und kann einige signifikante pharmakologische Vorteile gegenuber dem unmodifizierten Wirkstoff implizieren erhohte Wirkstoffloslichkeit Verlangerung der Zeitraume zwischen der Applizierung des Wirkstoffes ohne Reduzierung der Effizienz und mit meist geringeren toxischen Nebenwirkungen verlangerte Verweilzeit im Korper des Patienten das heisst eine grossere Area under the curve erhohte Wirkstoffstabilitat besseren Schutz gegen den Abbau durch Proteasen Kommerziell gesehen hat die PEGylierung ebenfalls Vorteile So konnen neben der Entwicklung patientenfreundlicherer Darreichungsformen und Dosierungen auch die Patentlaufzeiten alterer Wirkstoffpatente durch neue Patente verlangert werden PEGylierte Pharmazeutika BearbeitenDer klinische Nutzen der PEGylierung ist allgemein anerkannt Adagen eine PEGylierte bovine Adenosin Deaminase ADAR Adenosine Deaminase Acting on RNA hergestellt von Enzon Pharmaceuticals Inc USA war das erste PEGylierte Protein welches im Marz 1990 von der FDA zugelassen wurde Seit der Einfuhrung von Adagen hat eine Anzahl PEGylierter Proteine und Peptide die Zulassung erhalten und eine Vielzahl befindet sich in klinischen Studien oder im Entwicklungsstadium Einige ausgewahlte Beispiele Peginterferon a 2a PEGyliertes a Interferon zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und Hepatitis C Hoffmann La Roche 3 Peginterferon a 2b PEGyliertes a Interferon zur Behandlung der chronischen Hepatitis C Schering Plough Enzon Pegaspargase PEGylierte L Asparaginase zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukamie fur Patienten die eine Uberempfindlichkeit gegenuber der unmodifizierten L Asparaginase aufweisen Enzon Pegfilgrastim Rekombinanter PEGylierter humaner Granulocyte Colony Stimulating Factor G CSF zur Behandlung von Neutropenie nach einer Chemotherapie gegen Krebs Amgen Doxil ein PEGyliertes Liposom welches Doxorubicin enthalt und fur die Chemotherapie von Krebs eingesetzt wird Sequus CERA Continuous Erythropoiesis Receptor Activator ein PEGyliertes Erythropoetin EPO Seit 2007 zugelassenes EPO Praparat Mircera Hoffmann La Roche Pegaptanib PEGylated aptamer inhibitor ein PEGyliertes anti VEGF Aptamer zur Behandlung der feuchten altersabhangigen Makula Degeneration AMD Die PEGylierung BearbeitenDer erste Schritt zur PEGylierung ist die Funktionalisierung des Polyethylengylcol Molekuls an beiden Enden Polyethylenglycole die an beiden Molekulenden mit der gleichen funktionellen Gruppe aktiviert sind heissen homobifunktional Bei der Funktionalisierung mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen spricht man von heterobifunktional oder heterofunktional Die funktionellen Gruppen sind so aktiviert dass sie das PEG an das gewunschte Zielmolekul chemisch binden Die Wahl der funktionellen Gruppen an den Enden des PEG ist davon abhangig welche reaktiven Gruppen das Zielmolekul hat an welches das PEG gekoppelt werden soll Bei Proteinen sind die typischen Bindungsstellen die reaktiven Aminosauren Lysin Cystein Histidin Arginin Asparaginsaure Glutaminsaure Serin Threonin Tyrosin das heisst im Wesentlichen endstandige Amino oder Carboxygruppen Die Technik der ersten Generation der PEGylierung nutzte dabei generell Verbindungen aus die mit den Hydroxygruppen des PEGs reagieren wie beispielsweise Carbonsaureanhydride oder Carbonsaurechloride In der zweiten Generation der PEGylierungschemie werden leistungsfahigere funktionelle Gruppen wie beispielsweise Aldehyde oder Ester fur die Konjugation mit dem entsprechenden Biomolekul eingesetzt Durch die Weiterentwicklung und Verbreitung der PEGylierung ist der Bedarf an heterobifunktionalen PEGs fur die Konjugation gestiegen Diese PEGs sind sehr nutzlich um zwei Entitaten miteinander zu verbinden wenn ein hydrophiler biokompatibler Spacer benotigt wird Bevorzugte Endgruppen sind Maleimide Vinylsulfonate Amine Carboxygruppen und NHS Ester Die Verfolgung der Bioverfugbarkeit des PEGylierten Wirkstoffs baut auf den immunchemischen Nachweis des Polyethylenglycols genauer der endstandigen Methoxygruppe 4 denn Antikorper erkennen das PEGylierte Molekul selbst kaum 5 Literaturhinweise BearbeitenAbuchowski McCoy Palczuk van Es und Davis Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase In J Biol Chem 252 1977 S 3582 6 PMID 16907 freier Volltext Conan Fee Size exclusion reaction chromatography SERC A new technique for protein PEGylation In Biotechnology and Bioengineering 82 2003 S 200 6 Fee Alstine PEG proteins Reaction engineering and separation issues In Chemical Engineering Science 61 2006 S 924 39 doi 10 1016 j ces 2005 04 040 Kodera Matsushima u a Pegylation of proteins and bioactive substances for medical and technical applications In Progress in Polymer Science 23 1998 S 1233 71 doi 10 1016 S0079 6700 97 00033 6 Morar u a PEGylation of Proteins A Structural Approach In Biopharm International 19 2006 S 34 online freier Volltext Roberts u a Chemistry for peptide and protein PEGylation In Advanced Drug Delivery Reviews 54 2002 S 459 76 PMID 12052709 Veronese Peptide and protein PEGylation a review of problems and solutions In Biomaterials 22 2001 S 405 17 PMID 11214751 Veronese Harris Introduction and overview of peptide and protein pegylation In Advanced Drug Delivery Reviews 54 2002 S 453 6 PMID 12052707 Veronese Pasut PEGylation successful approach to drug delivery In Drug Discovery Today 10 2005 S 1451 8 doi 10 1016 S1359 6446 05 03575 0 PMID 16243265 Einzelnachweise Bearbeiten PEGylation englisch Celares com abgerufen am 9 Juli 2013 Gianfranco Pasut Francesco M Veronese PEGylation successful approach to drug delivery Drug Discovery Today Vol 10 Iss 21 1 November 2005 S 1451 1458 doi 10 1016 S1359 6446 05 03575 0 Pegasys von Roche ein pegyliertes Interferon Memento vom 4 Dezember 2008 im Internet Archive Sensitive Detection of PEG ylated Biopharmaceuticals with Anti PEG RabMAb Memento vom 22 Juli 2012 im Webarchiv archive today Biomol de abgerufen am 31 August 2011 Anti PEG Webportal Abgerufen von https de wikipedia org w index php title PEGylierung amp oldid 222989093