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Fläche unter der Kurve Die 1 englisch Area Under the Curve kurz AUC entspricht mathematisch dem bestimmten Integral und

Fläche unter der Kurve

Die Fläche unter der Kurve (englisch Area Under the Curve, kurz: AUC) entspricht mathematisch dem bestimmten Integral und ist eine elementare Anwendung der Integralrechnung.

AUC als bestimmtes Integral der Funktion f(x) im Intervall [a|b]

Naturwissenschaften Bearbeiten

Der Begriff hat in den meisten Naturwissenschaften keine Anwendung gefunden, obwohl vielfach bestimmte Integrale verwendet werden (so ist beispielsweise die zurückgelegte Strecke das Integral der Geschwindigkeit über der Zeit) und ist auf die Pharmakokinetik begrenzt. In diesem Teilbereich der Pharmakologie wurde der Begriff als „Prinzip der korrespondierenden Flächen“ von Dost eingeführt.

Medizin/Pharmakokinetik Bearbeiten

Die intravenöse Bioverfügbarkeit ist per definitionem 100 %. Sind die AUCs bei beiden Applikationsarten gleich, entspricht daher die orale Bioverfügbarkeit ebenfalls 100 %.

In der Medizin und Pharmakologie bezeichnet Area under the curve (AUC) die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve eines Pharmakons im Blut. Sie ist die Größe, durch welche die Bioverfügbarkeit eines Pharmakons ausgedrückt wird. Die deutschsprachige Entsprechung „Fläche unter der Kurve“ hat sich in der Fachliteratur nicht durchgesetzt.

Man misst dazu die Konzentration des Arzneimittels in bestimmten Zeitintervallen im Blut nach Verabreichung. Für ein oral verabreichtes Medikament hat die aus der Messung resultierende Konzentrations-Zeit-Kurve einen typischen Verlauf, der sich aus der Geschwindigkeit des Übergangs des Arzneistoffs in den systemischen Blutkreislauf und aus der Kinetik des Ausscheidens zusammensetzt (blaue Fläche in der Abbildung, siehe auch Bateman-Funktion). Bei intravenöser Verabreichung ergibt sich eine Konzentrations-Zeit-Kurve, die praktisch nur durch die Ausscheidungskinetik bestimmt ist (rote Fläche).

Der Wert der AUC [Einheit: (Masse/Volumen)×Zeit] ist proportional der bioverfügbaren Menge des Arzneimittels, d. h. des Anteils an der insgesamt verabreichten Dosis (D), die in den Blutkreislauf kommt, unabhängig von der Applikationsart. Für einen intravenös verabreichten Stoff ist die Bioverfügbarkeit (F) per Definition 100 %. Ist bei oraler Gabe eines Medikaments die AUC gleich groß wie bei intravenöser Gabe, beträgt die Bioverfügbarkeit auch 100 %, ist sie geringer, ist auch die Bioverfügbarkeit entsprechend geringer.

Berechnung aus Parametern eines pharmakokinetischen Modells Bearbeiten

Am Beispiel der Bateman-Funktion (Konzentrationen nach oraler Verabreichung im Einkompartimentmodell)

ergibt sich die AUC durch Integration nach der Zeit.

Jedes lineare Kompartimentsystem lässt sich auch empirisch als eine Summe von Exponentialtermen darstellen.

Generell gilt dabei

Lineare Trapezregel Bearbeiten

Zwischen den gemessenen Konzentrationen wird linear interpoliert; die AUC bis zum letzten Messzeitpunkt wird durch die Summation der Flächen von Trapezen approximiert.

Mit Hilfe der geschätzten Eliminationskonstanten wird die Restfläche berechnet.

Die Konzentration beim letzten Abnahmezeitpunkt ist in der Regel wegen der Nähe zur analytischen Bestimmungsgrenze mit der größten Messunsicherheit behaftet. Eine alternative Methode der Restflächenberechnung verwendet daher anstatt der letzten gemessenen Konzentration ihren Schätzwert .

Log-lineare Trapezregel Bearbeiten

Da die Konzentrationen im Bereich der Elimination einem exponentiellen Verlauf folgen, werden bei Anwendung der linearen Trapezregel die Teilflächen nach dem Zeitpunkt der maximalen Konzentration systematisch überschätzt. Abhilfe schafft die logarithmische Interpolation.

Die Methode ist allerdings bei oder nicht anwendbar (in diesen Fällen wird die entsprechende Teilfläche linear berechnet). Zur Vermeidung von Rundungsfehlern sollte die Methode bei ebenfalls in diesem Intervall durch die lineare Methode ersetzt werden. In der Praxis wird oft auch eine Kombination beider Methoden verwendet, wobei bei ansteigenden oder gleichbleibenden Konzentration die lineare Trapezregel und bei abnehmenden die log-lineare angewendet wird.

Alternative Verfahren Bearbeiten

Andere Methoden der numerischen Integration wie etwa die Simpsonregel, kubische Splines und Lagrange-Polynome haben sich in der pharmakokinetischen Praxis nicht durchgesetzt und sind in kommerziellen Softwarepaketen nicht verfügbar.

Psychologische Diagnostik Bearbeiten

Der Parameter Area under the curve (AUC) wird in der Psychologischen Diagnostik verwendet um bspw. die Wahrscheinlichkeit bestimmter Score-Intervalle bei einem psychometrischen Test zu bestimmen, als Effektgrösse bei ROC-Analysen, zur Bestimmung der Trennschärfe, der diskriminativen Validität eines Instruments etc.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Lothar Sachs, Jürgen Hedderich: Angewandte Statistik: Methodensammlung mit R. 8., überarb. und erg. Auflage. Springer Spektrum, Berlin/Heidelberg 2018, ISBN 978-3-662-56657-2, S. 669.
  2. ↑ K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann und K. Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage. München, Elsevier 2009. ISBN 978-3-437-42522-6
  3. Wolfgang A. Knorre: Pharmakokinetik. Theoretische Grundlagen und praktische Anwendungen. Friedr. Vieweg und Sohn, Braunschweig/Wiesbaden 1981, ISBN 3-528-06862-0.
  4. L. Dettli, J.W. Faigle, H. Hess, G.F. Kahl, F. Langenbucher, J. Meier, E. Mutschler, E. Nüesch, H. Rettig: Biopharmazie. Theorie und Praxis der Pharmakokinetik. Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York 1981, ISBN 3-13-603101-6.
  5. Ernst Glaser: Pharmakokinetik. Grundlagen, lineare Modelle, Rechenverfahren, Auswertemethoden. pmi-Verlag, Frankfurt am Main 1985, ISBN 3-89119-011-5.
  6. K. C. Yeh, K. C. Kwan: A Comparison of Numerical Integrationg Algorithms by Trapezoidal, Lagrange, and Spline Approximation. In: Journal of Pharmacokinetics and Biopharmarmaceutics. Band 6, Nr. 1, 1978, S. 79–89, doi:10.1007/BF01066064 (englisch).
  7. K. C. Yeh, R. D. Small: Pharmacokinetic evaluation of stable piecewise cubic polynomials as numerical integration functions. In: Journal of Pharmacokinetics and Biopharmarmaceutics. Band 16, Nr. 6, 1989, S. 721–740, doi:10.1007/BF01062126 (englisch).
  8. Robert D. Purves: Optimum Numerical Integration Methods for Estimation of Area-Under-the-Curve (AUC) and Area-under-the-Moment-Curve (AUMC). In: Journal of Pharmacokinetics and Biopharmarmaceutics. Band 20, Nr. 3, 1992, S. 211–226, doi:10.1007/BF01062525 (englisch).
  9. Lothar Sachs, Jürgen Hedderich: Angewandte Statistik: Methodensammlung mit R. 8., überarb. und erg. Auflage. Springer Spektrum, Berlin/Heidelberg 2018, ISBN 978-3-662-56657-2, S. 566.

Literatur Bearbeiten

  • Aktories, Förstermann, Hofmann (Hrsg.): Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie (begründet von Forth, Henschler, Rummel). 9. Auflage 2004, Elsevier Urban & Fischer Verlag, ISBN 978-3-437-42521-9
  • Johan Gabrielsson, Dan Weiner: Pharmacokinetic & Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts and Applications. 4. Auflage. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm 2007, ISBN 978-91-976510-0-4, 2.8 Non-Compartmental Analysis, S. 161–180 (englisch).
  • Milo Gibaldi, Donald Perrier: Pharmacokinetics. In: Drugs and the Pharmaceutical Sciences. 2. Auflage. Volume 15. Marcel Dekker, Inc., New York, Basel 1982, ISBN 0-8247-1042-8, Kap. 11, S. 409–417 (englisch).
  • Günther Pabst: Parameters for Compartment-free Pharmacokinetics. Standardisation of Study Design, Data Analysis and Reporting. Hrsg.: Willi Cawello. Shaker Verlag, Aachen 1999, ISBN 3-8265-4767-5, 5. Area under the concentration-time curve, S. 65–80 (englisch).
  • Malcolm Rowland, Thomas N. Tozer: Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications. 4. Auflage. Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business, Baltimore, Philadelphia 2010, ISBN 978-0-7817-5009-7, Appendix A, S. 687–690 (englisch).
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Die Flache unter der Kurve 1 englisch Area Under the Curve kurz AUC entspricht mathematisch dem bestimmten Integral und ist eine elementare Anwendung der Integralrechnung AUC als bestimmtes Integral der Funktion f x im Intervall a b Inhaltsverzeichnis 1 Naturwissenschaften 2 Medizin Pharmakokinetik 2 1 Berechnung aus Parametern eines pharmakokinetischen Modells 2 2 Lineare Trapezregel 2 3 Log lineare Trapezregel 2 4 Alternative Verfahren 3 Psychologische Diagnostik 4 Einzelnachweise 5 LiteraturNaturwissenschaften BearbeitenDer Begriff hat in den meisten Naturwissenschaften keine Anwendung gefunden obwohl vielfach bestimmte Integrale verwendet werden so ist beispielsweise die zuruckgelegte Strecke das Integral der Geschwindigkeit uber der Zeit und ist auf die Pharmakokinetik begrenzt In diesem Teilbereich der Pharmakologie wurde der Begriff als Prinzip der korrespondierenden Flachen von Dost eingefuhrt 2 Medizin Pharmakokinetik Bearbeiten nbsp Die intravenose Bioverfugbarkeit ist per definitionem 100 Sind die AUCs bei beiden Applikationsarten gleich entspricht daher die orale Bioverfugbarkeit ebenfalls 100 In der Medizin und Pharmakologie bezeichnet Area under the curve AUC die Flache unter der Konzentrations Zeit Kurve eines Pharmakons im Blut Sie ist die Grosse durch welche die Bioverfugbarkeit eines Pharmakons ausgedruckt wird 2 Die deutschsprachige Entsprechung Flache unter der Kurve hat sich in der Fachliteratur nicht durchgesetzt 3 4 5 Man misst dazu die Konzentration des Arzneimittels in bestimmten Zeitintervallen im Blut nach Verabreichung Fur ein oral verabreichtes Medikament hat die aus der Messung resultierende Konzentrations Zeit Kurve einen typischen Verlauf der sich aus der Geschwindigkeit des Ubergangs des Arzneistoffs in den systemischen Blutkreislauf und aus der Kinetik des Ausscheidens zusammensetzt blaue Flache in der Abbildung siehe auch Bateman Funktion Bei intravenoser Verabreichung ergibt sich eine Konzentrations Zeit Kurve die praktisch nur durch die Ausscheidungskinetik bestimmt ist rote Flache Der Wert der AUC Einheit Masse Volumen Zeit ist proportional der bioverfugbaren Menge des Arzneimittels d h des Anteils an der insgesamt verabreichten Dosis D die in den Blutkreislauf kommt unabhangig von der Applikationsart Fur einen intravenos verabreichten Stoff ist die Bioverfugbarkeit F per Definition 100 Ist bei oraler Gabe eines Medikaments die AUC gleich gross wie bei intravenoser Gabe betragt die Bioverfugbarkeit auch 100 ist sie geringer ist auch die Bioverfugbarkeit entsprechend geringer F 100 A U C p o D i v A U C i v D p o displaystyle F 100 cdot frac AUC po cdot D iv AUC iv cdot D po nbsp Berechnung aus Parametern eines pharmakokinetischen Modells Bearbeiten Am Beispiel der Bateman Funktion Konzentrationen nach oraler Verabreichung im Einkompartimentmodell C t f D V k a k a k e l e k e l t e k a t displaystyle C t frac fD V frac k a k a k el left e k el t e k a t right nbsp ergibt sich die AUC durch Integration nach der Zeit A U C 0 0 C t d t f D V k a k a k e l 1 k e l 1 k a f D V k e l displaystyle AUC 0 infty int limits 0 infty C t dt frac fD V frac k a k a k el left frac 1 k el frac 1 k a right frac fD Vk el nbsp Jedes lineare Kompartimentsystem lasst sich auch empirisch als eine Summe von Exponentialtermen darstellen C t i 1 n A i e B i t displaystyle C t sum i 1 n A i cdot e B i t nbsp Generell gilt dabei A U C 0 0 C t d t i 1 n A i B i displaystyle AUC 0 infty int limits 0 infty C t dt sum i 1 n frac A i B i nbsp Lineare Trapezregel Bearbeiten Zwischen den gemessenen Konzentrationen wird linear interpoliert die AUC bis zum letzten Messzeitpunkt t n displaystyle t n nbsp wird durch die Summation der Flachen von Trapezen approximiert A U C 0 t n 1 2 i 1 n 1 t i 1 t i C i C i 1 displaystyle AUC 0 t n approx frac 1 2 sum i 1 n 1 t i 1 t i C i C i 1 nbsp Mit Hilfe der geschatzten Eliminationskonstanten k e l displaystyle widehat k el nbsp wird die Restflache A U C t n displaystyle AUC t n infty nbsp berechnet A U C 0 A U C 0 t n C n k e l displaystyle AUC 0 infty approx AUC 0 t n frac C n widehat k el nbsp Die Konzentration beim letzten Abnahmezeitpunkt ist in der Regel wegen der Nahe zur analytischen Bestimmungsgrenze mit der grossten Messunsicherheit behaftet Eine alternative Methode der Restflachenberechnung verwendet daher anstatt der letzten gemessenen Konzentration C n displaystyle C n nbsp ihren Schatzwert C n displaystyle widehat C n nbsp Log lineare Trapezregel Bearbeiten Da die Konzentrationen im Bereich der Elimination einem exponentiellen Verlauf folgen werden bei Anwendung der linearen Trapezregel die Teilflachen nach dem Zeitpunkt der maximalen Konzentration systematisch uberschatzt Abhilfe schafft die logarithmische Interpolation A U C 0 t n i 1 n 1 t i 1 t i C i 1 C i ln C i 1 C i displaystyle AUC 0 t n approx sum i 1 n 1 t i 1 t i frac C i 1 C i ln frac C i 1 C i nbsp Die Methode ist allerdings bei C i 0 displaystyle C i 0 nbsp oder C i 1 C i displaystyle C i 1 C i nbsp nicht anwendbar in diesen Fallen wird die entsprechende Teilflache linear berechnet Zur Vermeidung von Rundungsfehlern sollte die Methode bei 0 999 lt C i 1 C i lt 1 001 displaystyle 0 999 lt frac C i 1 C i lt 1 001 nbsp ebenfalls in diesem Intervall durch die lineare Methode ersetzt werden In der Praxis wird oft auch eine Kombination beider Methoden verwendet wobei bei ansteigenden oder gleichbleibenden Konzentration die lineare Trapezregel und bei abnehmenden die log lineare angewendet wird Alternative Verfahren Bearbeiten Andere Methoden 6 7 8 der numerischen Integration wie etwa die Simpsonregel kubische Splines und Lagrange Polynome haben sich in der pharmakokinetischen Praxis nicht durchgesetzt und sind in kommerziellen Softwarepaketen nicht verfugbar Psychologische Diagnostik BearbeitenDer Parameter Area under the curve AUC wird in der Psychologischen Diagnostik verwendet um bspw die Wahrscheinlichkeit bestimmter Score Intervalle bei einem psychometrischen Test zu bestimmen als Effektgrosse bei ROC Analysen 9 zur Bestimmung der Trennscharfe der diskriminativen Validitat eines Instruments etc Einzelnachweise Bearbeiten Lothar Sachs Jurgen Hedderich Angewandte Statistik Methodensammlung mit R 8 uberarb und erg Auflage Springer Spektrum Berlin Heidelberg 2018 ISBN 978 3 662 56657 2 S 669 a b K Aktories U Forstermann F Hofmann und K Starke Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie 10 Auflage Munchen Elsevier 2009 ISBN 978 3 437 42522 6 Wolfgang A Knorre Pharmakokinetik Theoretische Grundlagen und praktische Anwendungen Friedr Vieweg und Sohn Braunschweig Wiesbaden 1981 ISBN 3 528 06862 0 L Dettli J W Faigle H Hess G F Kahl F Langenbucher J Meier E Mutschler E Nuesch H Rettig Biopharmazie Theorie und Praxis der Pharmakokinetik Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 1981 ISBN 3 13 603101 6 Ernst Glaser Pharmakokinetik Grundlagen lineare Modelle Rechenverfahren Auswertemethoden pmi Verlag Frankfurt am Main 1985 ISBN 3 89119 011 5 K C Yeh K C Kwan A Comparison of Numerical Integrationg Algorithms by Trapezoidal Lagrange and Spline Approximation In Journal of Pharmacokinetics and Biopharmarmaceutics Band 6 Nr 1 1978 S 79 89 doi 10 1007 BF01066064 englisch K C Yeh R D Small Pharmacokinetic evaluation of stable piecewise cubic polynomials as numerical integration functions In Journal of Pharmacokinetics and Biopharmarmaceutics Band 16 Nr 6 1989 S 721 740 doi 10 1007 BF01062126 englisch Robert D Purves Optimum Numerical Integration Methods for Estimation of Area Under the Curve AUC and Area under the Moment Curve AUMC In Journal of Pharmacokinetics and Biopharmarmaceutics Band 20 Nr 3 1992 S 211 226 doi 10 1007 BF01062525 englisch Lothar Sachs Jurgen Hedderich Angewandte Statistik Methodensammlung mit R 8 uberarb und erg Auflage Springer Spektrum Berlin Heidelberg 2018 ISBN 978 3 662 56657 2 S 566 Literatur BearbeitenAktories Forstermann Hofmann Hrsg Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie begrundet von Forth Henschler Rummel 9 Auflage 2004 Elsevier Urban amp Fischer Verlag ISBN 978 3 437 42521 9 Johan Gabrielsson Dan Weiner Pharmacokinetic amp Pharmacodynamic Data Analysis Concepts and Applications 4 Auflage Swedish Pharmaceutical Press Stockholm 2007 ISBN 978 91 976510 0 4 2 8 Non Compartmental Analysis S 161 180 englisch Milo Gibaldi Donald Perrier Pharmacokinetics In Drugs and the Pharmaceutical Sciences 2 Auflage Volume 15 Marcel Dekker Inc New York Basel 1982 ISBN 0 8247 1042 8 Kap 11 S 409 417 englisch Gunther Pabst Parameters for Compartment free Pharmacokinetics Standardisation of Study Design Data Analysis and Reporting Hrsg Willi Cawello Shaker Verlag Aachen 1999 ISBN 3 8265 4767 5 5 Area under the concentration time curve S 65 80 englisch Malcolm Rowland Thomas N Tozer Clinical Pharmacokinetics Concepts and Applications 4 Auflage Lippincott Williams amp Wilkins a Wolters Kluwer business Baltimore Philadelphia 2010 ISBN 978 0 7817 5009 7 Appendix A S 687 690 englisch Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Flache unter der Kurve amp oldid 196666206