Metabotroper Glutamatrezeptor 1

Metabotroper Glutamatrezeptor 1 (mGluR1) ist ein aus dem Gen GRM1 translatiertes Protein der Klasse C der G-Protein-gekoppelten-Rezeptoren. Gemeinsam mit dem metabotropen Glutamatrezeptor 5 bildet er die Gruppe I der metabotropen Glutamatrezeptoren.

Metabotroper Glutamatrezeptor Typ 1
Bänder des inaktiven Homodimers nach PDB 7dgd
Andere Namen	mGluR1, mGlu1R
Vorhandene Strukturdaten: PDB 3KS9, PDB 4OR2, PDB 1ISR, PDB 1ISS, PDB 1EWK, PDB 1EWT
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	1.194 Aminosäuren, 132.357 Da
Isoformen	1a, 1b, 1c, 1d, 1e
Bezeichner
Externe IDs	GeneCards: GRM1 UniProt: Q13255
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Orthologe
Mensch	Hausmaus
Entrez	2911	14816
Ensembl	ENSG00000152822	ENSMUSG00000019828
UniProt	Q13255	P97772
Refseq (mRNA)	NM_001278064.1	NM_001114333.2
Refseq (Protein)	NP_001264993.1	NP_001107805.1
Genlocus
PubMed-Suche	2911	14816

Eigenschaften

Der erregende Neurotransmitter Glutamat bindet an die orthosterische Agonistenbindungsstelle des Rezeptors (die Bindungsstelle des natürlichen Agonisten Glutamat) und induziert bzw. stabilisiert dabei eine Konformation der Protein-Tertiärstruktur, die die Kopplung von G-Proteinen (G_q/11, G_s und G_i/o) begünstigt und so die Signaltransduktion bewirkt. In Folge werden die sekundären Botenstoffe IP₃ und Diacylglycerol (DAG) gebildet und Calciumionen aus dem endoplasmatischen Retikulum ins Cytosol ausgeschüttet. DAG aktiviert die Proteinkinase C. Im Gegensatz zu ionotropen Rezeptoren schaltet der metabotrope Rezeptor relativ langsam (im Zeitmaß von Millisekunden).

Der metabotrope Glutamatrezeptor 1 befindet sich im zentralen Nervensystem an vielen Synapsen, am höchsten ist seine Expression an der Parallelfasersynapse der Purkinjezellen im Kleinhirn. Das C-terminale Ende des Proteins ist verantwortlich für seine Lokalisation. In dieser Region der Proteinstruktur gibt es Domänen, die den Rezeptor im Dendriten binden. Diese Domänen kommen in der Struktur von mGluR1 redundant vor. Für seine postsynaptische Lokalisation dagegen ist z. B. die Bindungsstelle für das postsynaptische Protein Homer zuständig.

Der Rezeptor vermittelt unter anderem die Langzeit-Potenzierung im Hippocampus und die Langzeit-Depression im Cerebellum. Vermutlich ist er, wie auch der metabotrope Glutamatrezeptor 4, am Umami-Geschmack auf der Zunge beteiligt.

Struktur

Der metabotrope Glutamatrezeptor Typ 1 wurde als erster Vertreter seiner Rezeptorfamilie im Jahr 1991 erstmals beschrieben. Seine dreidimensionale Struktur wurde in voller Länge elektronenmikroskopisch bestimmt und im Jahr 2021 veröffentlicht. Mangels geeigneter Verfahren waren zuvor lediglich Domänen (EZD und TMD) strukturell isoliert erfasst worden. Wie andere metabotrope Rezeptoren ist mGluR1 ein Membranprotein. Die Isoformen 1a-1d besitzen je sieben α-helicale Transmembran-Domänen; die kürzeste Isoform 1e hingegen keine.

Im gesunden menschlichen Gewebe kommen GPCRs der Klasse C als konstitutive Homo- oder Heterodimere vor, indem sie über intermolekulare Disulfidbrücken innerhalb der N-terminalen extrazellulären Domäne (EZD) miteinander (kovalent) verbunden sind und vom endoplasmatischen Retikulum als Funktionseinheiten an die Zellmembran sezerniert werden. Die Kombinationsbandbreite der Heteromerisierung ist durch Varianz der Verteilung der Thiolstellen (Cysteine) im Proteinstrang der Rezeptortypen und der damit einhergehenden intermolekularen Nichtkomplementarität, begrenzt. Es existieren Homodimere identischer Rezeptoren, Homodimere von Spleißvarianten, familieneigene Heterodimere mit dem metabotropen Glutamatrezeptor 5, nicht jedoch mit Glutamatrezeptoren der Gruppen II und III. Möglich ist die familienfremde Heteromerisierung mit weiteren Rezeptoren der Klasse C (C-GPCR), so etwa mit dem calciumsensitiven Rezeptor. Die Dimerisierungsmöglichkeiten sind weder beschränkt auf die Disulfidbrücken noch auf eine einzelne Bindungsstelle. Klassenfremd ist der Rezeptor mGluR1-Adenosin1R. Die Aufklärung dreidimensionaler Strukturen des mGluR1, aber auch weiterer mGlu Rezeptortypen, für unterschiedliche Funktionszustände bieten Einblicke in den dynamischen Aktivierungsprozess dieser Rezeptoren.

Im Gegensatz zu GPCR anderer Klassen befindet sich die orthosterische Bindungsstelle in der Venusfliegenfallendomäne, eine allosterische Bindungsstelle in der 7TM-Domäne. Es ist mindestens eine weitere allosterische Bindungsstelle des mGluR1 bekannt.

Liganden

Selektive Liganden des mGluR1

Quisqualat, Dihydroxyphenylglycin (DHPG) und 1-Amino-1,3-dicarboxycyclopentan (ACPD) sind funktionell selektive mGlur1-Agonisten. Ein Inhibitor des metabotropen Glutamatrezeptors 1 ist LY341495, dessen Bindungsstelle teilweise mit der von Glutamat überlappt. Ein allosterischer Inhibitor ist FITM (4-fluor-N-(4-(6-(isopropylamino)pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl)-N-methylbenzamid), das in einer Bindungstasche nahe der Transmembranhelix bindet.

Weitere Liganden des mGluR1 sind:

• JNJ-16259685: hochaffiner selektiver nichtkompetitiver Antagonist
• R-214,127: hochaffiner selektiver allosterischer Antagonist
• YM-202,074: hochaffiner selektiver allosterischer Antagonist
• YM-230,888: hochaffiner selektiver allosterischer Antagonist
• YM-298,198: selektiver nichtkompetitiver Antagonist
• FTIDC: hochaffiner selektiver allosterischer Antagonist
• A-841,720: selektiver nichtkompetitiver Antagonist; geringfügige Bindung an hmGluR5
• VU-71: Verstärker
• Fluorierte 9H-xanthen-9-carbonsäure-oxazol-2-yl-amide: oral verfügbare Verstärker
• Cyclothiazid: nichtselektiver nichtkompetitiver Antagonist

Literatur

• Katharine Herrick-Davis, Graeme Milligan, Giuseppe Di Giovanni: G-Protein-Coupled Receptor Dimers. Springer, 2017, ISBN 978-3-319-60174-8, S. 327–344.

Weblinks

• Eintrag bei IUPHAR

Einzelnachweise

1. GRM1 - Metabotropic glutamate receptor 1 precursor - Homo sapiens (Human) - GRM1 gene & protein. In: uniprot.org. 12. September 2018, abgerufen am 8. Oktober 2018 (englisch). 
2. Zhang J, Qu L, Wu L, Tang X, Luo F, Xu W, Xu Y, Liu ZJ, Hua T: Structural insights into the activation initiation of full-length mGlu1. In: Protein Cell. 12. Jahrgang, Nr. 8, 2021, S. 662–667, doi:10.1007/s13238-020-00808-5, PMID 33278019, PMC 8310541 (freier Volltext). 
3. K. Yasumatsu, T. Manabe, R. Yoshida, K. Iwatsuki, H. Uneyama, I. Takahashi, Y. Ninomiya: Involvement of multiple taste receptors in umami taste: analysis of gustatory nerve responses in metabotropic glutamate receptor 4 knockout mice. In: Journal of Physiology. Band 593, Nr. 4, Februar 2015, S. 1021–1034; doi:10.1113/jphysiol.2014.284703, PMC 4398535 (freier Volltext).
4. X. Li u. a.: Human receptors for sweet and umami taste. In: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99(7), 2002, S. 4692–4696. PMID 11917125. (PDF).
5. Houamed KM, Kuijper JL, Gilbert TL, et al: Cloning, expression, and gene structure of a G protein-coupled glutamate receptor from rat brain. In: Science. 252. Jahrgang, Nr. 5010, Mai 1991, S. 1318–21, PMID 1656524. 
6. Gama L, Wilt SG, Breitwieser GE: Heterodimerization of calcium sensing receptors with metabotropic glutamate receptors in neurons. In: J. Biol. Chem. 276. Jahrgang, Nr. 42, Oktober 2001, S. 39053–9, doi:10.1074/jbc.M105662200, PMID 11489900. 
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12. Lavreysen H, Wouters R, Bischoff F, Nóbrega Pereira S, Langlois X, Blokland S, Somers M, Dillen L, Lesage AS: JNJ16259685, a highly potent, selective and systemically active mGlu1 receptor antagonist. In: Neuropharmacology. 47. Jahrgang, Nr. 7, 2004, S. 961–72, doi:10.1016/j.neuropharm.2004.08.007, PMID 15555631. 
13. Lavreysen H, Janssen C, Bischoff F, Langlois X, Leysen JE, Lesage AS: [3H]R214127: a novel high-affinity radioligand for the mGlu1 receptor reveals a common binding site shared by multiple allosteric antagonists. In: Mol. Pharmacol. 63. Jahrgang, Nr. 5, 2003, S. 1082–93, doi:10.1124/mol.63.5.1082, PMID 12695537. 
14. Kohara A, Takahashi M, Yatsugi S, Tamura S, Shitaka Y, Hayashibe S, Kawabata S, Okada M: Neuroprotective effects of the selective type 1 metabotropic glutamate receptor antagonist YM-202074 in rat stroke models. In: Brain Res. 1191. Jahrgang, 2008, S. 168–79, doi:10.1016/j.brainres.2007.11.035, PMID 18164695. 
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16. Kohara A, Toya T, Tamura S, et al.: Radioligand binding properties and pharmacological characterization of 6-amino-N-cyclohexyl-N,3-dimethylthiazolo[3,2-a]benzimidazole-2-carboxamide (YM-298198), a high-affinity, selective, and noncompetitive antagonist of metabotropic glutamate receptor type 1. In: J. Pharmacol. Exp. Ther. 315. Jahrgang, Nr. 1, 2005, S. 163–9, doi:10.1124/jpet.105.087171, PMID 15976016. 
17. Suzuki G, Kimura T, Satow A, et al.: Pharmacological characterization of a new, orally active and potent allosteric metabotropic glutamate receptor 1 antagonist, 4-[1-(2-fluoropyridin-3-yl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-N-isopropyl-N-methyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxamide (FTIDC). In: J. Pharmacol. Exp. Ther. 321. Jahrgang, Nr. 3, 2007, S. 1144–53, doi:10.1124/jpet.106.116574, PMID 17360958. 
18. El-Kouhen O, Lehto SG, Pan JB, et al.: Blockade of mGluR1 receptor results in analgesia and disruption of motor and cognitive performances: effects of A-841720, a novel non-competitive mGluR1 receptor antagonist. In: Br. J. Pharmacol. 149. Jahrgang, Nr. 6, 2006, S. 761–74, doi:10.1038/sj.bjp.0706877, PMID 17016515, PMC 2014656 (freier Volltext). 
19. Vieira E, Huwyler J, Jolidon S, Knoflach F, Mutel V, Wichmann J: Fluorinated 9H-xanthene-9-carboxylic acid oxazol-2-yl-amides as potent, orally available mGlu1 receptor enhancers. In: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19. Jahrgang, Nr. 6, 2009, S. 1666–9, doi:10.1016/j.bmcl.2009.01.108, PMID 19233648. 
20. Surin A, Pshenichkin S, Grajkowska E, Surina E, Wroblewski JT: Cyclothiazide selectively inhibits mGluR1 receptors interacting with a common allosteric site for non-competitive antagonists. In: Neuropharmacology. 52. Jahrgang, Nr. 3, 2007, S. 744–54, doi:10.1016/j.neuropharm.2006.09.018, PMID 17095021, PMC 1876747 (freier Volltext).