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Funktionelle Selektivität bezeichnet in der Pharmakologie das Phänomen dass biologisch wirksame Substanzen Wirkstoffe Li

Funktionelle Selektivität

Funktionelle Selektivität bezeichnet in der Pharmakologie das Phänomen, dass biologisch wirksame Substanzen (Wirkstoffe, Liganden) nach deren Bindung an einen Rezeptor bevorzugt einen von mehreren möglichen Signaltransduktionswegen aktivieren können. Dieses Phänomen kann prinzipiell an allen Rezeptoren beobachtet werden, die mindestens zwei verschiedene Signaltransduktionswege gekoppelt sind. Funktionelle Selektivität konnte für verschiedene Liganden an nukleären Hormonrezeptoren und G-Protein-gekoppelten Rezeptoren beobachtet werden.

Die Beobachtung einer funktionellen Selektivität eines Liganden kann dabei kausal auf die Unterschiedlichkeit der untersuchten Effekte (z. B. schnell oder langsam einsetzende Effekte), unterschiedlich starke Expression und Aktivität des Rezeptorproteins oder auf Eigenschaften des Liganden selbst zurückgeführt werden. Im letzteren Fall spricht man auch von biased agonism, agonist-selective trafficking of stimulus oder ligand-selective agonism.

Rezeptor-Oligomere Bearbeiten

Ein Grund für die Erscheinung der funktionellen Selektivität liegt in der Diversität der Aggregationsformen von Rezeptoren. Physische Interaktionen von Rezeptorproteinen mit weiteren Proteinen können Konformationsänderungen der Tertiärgestalt des Rezeptors verursachen. Diese Änderung der Gesamtgestalt eines Rezeptors wiederum kann sich auf die Affinität zu G-Proteinen und auf die übrige Signaltransduktion auswirken. Ein Beispiel für diese Rezeptor-Protein-Interaktionen sind Rezeptor-Oligomere. Beispiele für das selektive Ansprechen von Signalwegen in Abhängigkeit vom Ansprechen unterschiedlicher Rezeptoraggregate sind bekannt. So führt die Stimulation des 5-HT2A-Protomers im 5-HT2A-mGlu2-Rezeptorkomplex zu psychedelischen Effekten, die bei alleiniger Stimulation des monomeren 5-HT2A-Rezeptors nicht auftreten; entsprechend sind unterschiedliche G-Proteine involviert. Diese funktionelle Selektivität ist auch der Grund, weshalb der endogene Transmitter Serotonin Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation auslöst aber nicht psychedelisch wirkt. Lisurid, das sich am 5-HT2AR-Monomer als Agonist verhält, antagonisiert kompetitiv Effekte von LSD und dürfte daher als Protomer-Antagonist des 5-HT2A-mGluR-Heteromers zu betrachten sein. Darüber hinaus können Wirkstoffe den Aggregationsstatus von Rezeptoren beeinflussen. Die ligandinduzierte Änderung der Rezeptortertiärstruktur kann sich auf die Rezeptor-Rezeptor-Affinität auswirken und kann dabei Assoziation oder Dissoziation von Rezeptoren bzw. Protomeren befördern. Die Antidepressiva Desipramin and Citalopram befördern die Heteromerisierung von Sst5- mit Dopamin-D2-Rezeptoren, wobei der zugrundeliegende Mechanismus noch unbekannt bleibt, da diese Wirkstoffe keine klassischen Bindungspartner dieser Rezeptoren sind. Im genannten Beispiel verändern sich mit verändertem Aggregationsgrad auch die Signalwege.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. J. D. Urban u. a.: Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (1) 2007, S. 1–13. PMID 16803859.
  2. T. Kenakin: Functional selectivity through protean and biased agonism: who steers the ship? In: Molecular Pharmacology. 72 (6) 2007, S. 1393–1401. PMID 17901198.
  3. R. Rozenfeld, L. A. Devi: Exploring a role for heteromerization in GPCR signalling specificity. In: Biochem J. Band 433, Nr. 1, 2011, S. 11–18, doi:10.1042/BJ20100458, PMID 21158738, PMC 3115900 (freier Volltext) – (englisch, biochemj.org).
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  5. J. L. Moreno u. a.: Identification of Three Residues Essential for 5-Hydroxytryptamine 2A-Metabotropic Glutamate 2 (5-HT2A•mGlu2) Receptor Heteromerization and Its Psychoactive Behavioral Function. In: J Biol Chem. Band 287, 2012, S. 44301. PMID 23129762.
  6. J. L. Moreno, T. Holloway, L. Albizu; S. C. Sealfon, J. González-Maeso: Metabotropic glutamate mGlu2 receptor is necessary for the pharmacological and behavioral effects induced by hallucinogenic 5-HT2A receptor agonists. In: Neurosci. Lett. Band 493, Nr. 3, 2011, S. 76–79, doi:10.1016/j.neulet.2011.01.046, PMID 21276828, PMC 3064746 (freier Volltext).
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  8. J. González-Maeso, R. L. Ang, T. Yuen u. a.: Identification of a serotonin/glutamate receptor complex implicated in psychosis. In: Nature. Band 452, Nr. 7183, 2008, S. 93–97, doi:10.1038/nature06612, PMID 18297054, PMC 2743172 (freier Volltext).
  9. J. González-Maeso u. a.: Hallucinogens recruit specific cortical 5-HT(2A) receptor-mediated signaling pathways to affect behavior. In: Neuron. Band 53, 2007, S. 439. PMID 17270739.
  10. K. Szafran, S. Lukasiewicz, A. Faron-Górecka u. a.: Antidepressant drugs promote the heterodimerization of the dopamine D2 and somatostatin Sst5 receptors - fluorescence in vitro studies. In: Pharmacol Rep. Band 64, Nr. 5, 2012, S. 1253–1258, PMID 23238481 (englisch, krakow.pl [PDF]).

Literatur Bearbeiten

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  • E. Goupil, S. A. Laporte, T. E. Hébert: Functional selectivity in GPCR signaling: understanding the full spectrum of receptor conformations. In: Mini Rev Med Chem. Band 12, 2012, S. 817. PMID 22681252
  • G. J. Digby, P. J. Conn, C. W. Lindsley: Orthosteric- and allosteric-induced ligand-directed trafficking at GPCRs. In: Curr Opin Drug Discov Devel. Band 13, 2010, S. 587. PMID 20812150
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Funktionelle Selektivitat bezeichnet in der Pharmakologie das Phanomen dass biologisch wirksame Substanzen Wirkstoffe Liganden nach deren Bindung an einen Rezeptor bevorzugt einen von mehreren moglichen Signaltransduktionswegen aktivieren konnen 1 Dieses Phanomen kann prinzipiell an allen Rezeptoren beobachtet werden die mindestens zwei verschiedene Signaltransduktionswege gekoppelt sind Funktionelle Selektivitat konnte fur verschiedene Liganden an nuklearen Hormonrezeptoren und G Protein gekoppelten Rezeptoren beobachtet werden Die Beobachtung einer funktionellen Selektivitat eines Liganden kann dabei kausal auf die Unterschiedlichkeit der untersuchten Effekte z B schnell oder langsam einsetzende Effekte unterschiedlich starke Expression und Aktivitat des Rezeptorproteins oder auf Eigenschaften des Liganden selbst zuruckgefuhrt werden 2 Im letzteren Fall spricht man auch von biased agonism agonist selective trafficking of stimulus oder ligand selective agonism Rezeptor Oligomere BearbeitenEin Grund fur die Erscheinung der funktionellen Selektivitat liegt in der Diversitat der Aggregationsformen von Rezeptoren Physische Interaktionen von Rezeptorproteinen mit weiteren Proteinen konnen Konformationsanderungen der Tertiargestalt des Rezeptors verursachen Diese Anderung der Gesamtgestalt eines Rezeptors wiederum kann sich auf die Affinitat zu G Proteinen und auf die ubrige Signaltransduktion auswirken Ein Beispiel fur diese Rezeptor Protein Interaktionen sind Rezeptor Oligomere 3 4 Beispiele fur das selektive Ansprechen von Signalwegen in Abhangigkeit vom Ansprechen unterschiedlicher Rezeptoraggregate sind bekannt So fuhrt die Stimulation des 5 HT2A Protomers im 5 HT2A mGlu2 Rezeptorkomplex zu psychedelischen Effekten die bei alleiniger Stimulation des monomeren 5 HT2A Rezeptors nicht auftreten entsprechend sind unterschiedliche G Proteine involviert 5 6 7 8 Diese funktionelle Selektivitat ist auch der Grund weshalb der endogene Transmitter Serotonin Vasokonstriktion und Thrombozytenaggregation auslost aber nicht psychedelisch wirkt Lisurid das sich am 5 HT2AR Monomer als Agonist verhalt antagonisiert kompetitiv Effekte von LSD und durfte daher als Protomer Antagonist des 5 HT2A mGluR Heteromers zu betrachten sein 9 Daruber hinaus konnen Wirkstoffe den Aggregationsstatus von Rezeptoren beeinflussen Die ligandinduzierte Anderung der Rezeptortertiarstruktur kann sich auf die Rezeptor Rezeptor Affinitat auswirken und kann dabei Assoziation oder Dissoziation von Rezeptoren bzw Protomeren befordern Die Antidepressiva Desipramin and Citalopram befordern die Heteromerisierung von Sst5 mit Dopamin D2 Rezeptoren wobei der zugrundeliegende Mechanismus noch unbekannt bleibt da diese Wirkstoffe keine klassischen Bindungspartner dieser Rezeptoren sind Im genannten Beispiel verandern sich mit verandertem Aggregationsgrad auch die Signalwege 10 Einzelnachweise Bearbeiten J D Urban u a Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology In Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 320 1 2007 S 1 13 PMID 16803859 T Kenakin Functional selectivity through protean and biased agonism who steers the ship In Molecular Pharmacology 72 6 2007 S 1393 1401 PMID 17901198 R Rozenfeld L A Devi Exploring a role for heteromerization in GPCR signalling specificity In Biochem J Band 433 Nr 1 2011 S 11 18 doi 10 1042 BJ20100458 PMID 21158738 PMC 3115900 freier Volltext englisch biochemj org J Gonzalez Maeso S C Sealfon Functional selectivity in GPCR heterocomplexes In Mini Rev Med Chem Band 12 2012 S 851 PMID 22681249 J L Moreno u a Identification of Three Residues Essential for 5 Hydroxytryptamine 2A Metabotropic Glutamate 2 5 HT2A mGlu2 Receptor Heteromerization and Its Psychoactive Behavioral Function In J Biol Chem Band 287 2012 S 44301 PMID 23129762 J L Moreno T Holloway L Albizu S C Sealfon J Gonzalez Maeso Metabotropic glutamate mGlu2 receptor is necessary for the pharmacological and behavioral effects induced by hallucinogenic 5 HT2A receptor agonists In Neurosci Lett Band 493 Nr 3 2011 S 76 79 doi 10 1016 j neulet 2011 01 046 PMID 21276828 PMC 3064746 freier Volltext I Raote A Bhattacharya M M Panicker Serotonin 2A 5 HT2A Receptor Function Ligand Dependent Mechanisms and Pathways In A Chattopadhyay Hrsg Serotonin Receptors in Neurobiology CRC Press 2007 Kapitel 6 PMID 21204452 J Gonzalez Maeso R L Ang T Yuen u a Identification of a serotonin glutamate receptor complex implicated in psychosis In Nature Band 452 Nr 7183 2008 S 93 97 doi 10 1038 nature06612 PMID 18297054 PMC 2743172 freier Volltext J Gonzalez Maeso u a Hallucinogens recruit specific cortical 5 HT 2A receptor mediated signaling pathways to affect behavior In Neuron Band 53 2007 S 439 PMID 17270739 K Szafran S Lukasiewicz A Faron Gorecka u a Antidepressant drugs promote the heterodimerization of the dopamine D2 and somatostatin Sst5 receptors fluorescence in vitro studies In Pharmacol Rep Band 64 Nr 5 2012 S 1253 1258 PMID 23238481 englisch krakow pl PDF Literatur BearbeitenS Maudsley S A Patel S S Park L M Luttrell B Martin Functional signaling biases in G protein coupled receptors Game Theory and receptor dynamics In Mini Rev Med Chem Band 12 2012 S 831 PMID 22681251 E Goupil S A Laporte T E Hebert Functional selectivity in GPCR signaling understanding the full spectrum of receptor conformations In Mini Rev Med Chem Band 12 2012 S 817 PMID 22681252 G J Digby P J Conn C W Lindsley Orthosteric and allosteric induced ligand directed trafficking at GPCRs In Curr Opin Drug Discov Devel Band 13 2010 S 587 PMID 20812150 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Funktionelle Selektivitat amp oldid 224222074