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Herbert Remmer 6 Marz 1919 in Berlin 23 Juni 2003 in Freiburg im Breisgau war ein deutscher Arzt Pharmakologe und Toxikologe Besonders bekannt wurde er als einer der Entdecker der Enzyminduktion durch Pharmaka 1 2 und als durch seine Wissenschaft legitimierter Streiter fur eine gesundere Welt 3 Herbert Remmer 1965 Inhaltsverzeichnis 1 Leben 2 Forschung 2 1 Fruhe Werke 2 2 Enzyminduktion 3 Fur eine gesundere Welt 4 Schuler 5 Der Mensch Herbert Remmer 6 Anerkennung 7 Werke Auswahl 8 EinzelnachweiseLeben BearbeitenRemmer war das einzige Kind des Inhabers eines Delikatessengeschafts am Berliner Gendarmenmarkt Nach dem Besuch des vom Jesuitenorden getragenen Canisius Kollegs Berlin und der Abiturprufung 1937 studierte er an der Friedrich Wilhelms Universitat Berlin ein Semester Volkswirtschaft und anschliessend Medizin 1944 legte er das medizinische Staatsexamen ab und ein Jahr spater wurde er mit einer am Berliner Pharmakologischen Institut bei Wolfgang Heubner angefertigten Dissertation Die Umwandlung des roten Blutfarbstoffes durch Nitrite zum Dr med promoviert In den Sanitatsdienst berufen leistete er die Medizinalassistentenzeit im Lazarett des Sankt Gertrauden Krankenhauses in Berlin Wilmersdorf ab Im November 1945 erhielt er durch Vermittlung von Heubners Mitarbeiter Hans Herken eine Assistentenstelle am Pharmakologischen Institut das aus dem kriegszerstorten Gebaude in der Dorotheenstrasse in die Garystrasse in Berlin Dahlem umgezogen war Nach der Grundung der Freien Universitat Berlin wurde aus dem Dahlemer Institut deren Pharmakologisches Institut das Heubner bis zu seiner Emeritierung 1953 leitete Herken wurde Heubners Nachfolger 4 Mit Herken erforschte Remmer wie die Not der Zeit es nahelegte die Entstehung und Behandlung von Hungerodemen Gegenstand seiner Habilitationsschrift von 1950 Veranderungen der Plasmaproteine bei unzureichender Eiweissernahrung Im selben Jahr heiratete er Ingeborg geb Flemming die er im Lazarett als Medizinstudentin und Krankenschwester kennengelernt hatte Aus der Ehe gingen zwei Tochter und ein Sohn hervor nbsp Herbert und Ingeborg Remmer 20001954 bis 1955 fuhrte ein Studienaufenthalt Remmer zu David Shemin 1911 1991 an der Columbia University in New York der die Biosynthese des Hams und seiner Bestandteile der Porphyrine untersuchte Zuruck in Berlin fand er zu dem Thema seiner Zukunft der Induktion der fremdstoffmetabolisierenden Cytochrom P450 Enzyme durch Pharmaka insbesondere Arzneistoffe Die erste einschlagige Publikation stammt aus dem Jahr 1957 5 Besonders fruchtbar wurde 1963 eine Zusammenarbeit mit dem Anatomen Hans Joachim Merker von der Forschungsabteilung fur Elektronenmikroskopie der Freien Universitat und 1964 ein Forschungsaufenthalt bei dem Biochemiker Ronald Winfield Estabrook 1926 an der University of Pennsylvania in Philadelphia 1964 ubernahm Remmer als Nachfolger von Paul Pulewka das Institut fur Toxikologie der Eberhard Karls Universitat Tubingen in der Tubinger Wilhelmstrasse Er leitete es 22 Jahre und machte es zu einem internationalen Zentrum der Toxikologie und biochemischen Pharmakologie Nach der Emeritierung 1986 zog er nach Ebnet einem ostlichen Stadtteil von Freiburg im Breisgau wo er bis zu seinem Tod in der Steinhalde 95 lebte Er ist auf dem Friedhof Bergacker in Freiburg Littenweiler bestattet Forschung BearbeitenFruhe Werke Bearbeiten Remmers Doktorarbeit entstammte einem Hauptforschungsgebiet Wolfgang Heubners der Frage wie Chemikalien das Hamoglobin zu Methamoglobin oxidieren In der Doktorarbeit ging es um die Methamoglobinbildung durch Nitrit Ionen Vor Remmer hatten schon Robert Havemann und Friedrich Jung am Pharmakologischen Institut zu diesem Thema experimentiert und die Veroffentlichung erschien unter Jungs und Remmers Namen 6 In Dahlem nutzte Remmer die Erfahrungen aus seiner Doktorarbeit um die ebenfalls schon von Havemann benutzte Hamoglobinmessung mittels Umwandlung in Methamoglobincyanid weiterzuentwickeln 7 Die Methode ist heute klinischer Standard Die Forschung uber Hungerodeme und ihre Behandlung blieb Episode Enzyminduktion Bearbeiten Herken und seine Gruppe interessierten sich fur Faktoren die die Wirkstarke und Wirkdauer eines Arzneistoffs bestimmten etwa Hormone oder eine Vorbehandlung mit demselben oder einem anderen nicht hormonellen Arzneistoff Remmers erste einschlagige Publikation beginnt Seit der Jahrhundertwende ist bekannt dass nebennierenlose Tiere gegen Wirkungen zahlreicher Pharmaka empfindlicher sind als normale In der Tat dauerte bei nebennierenlosen Ratten eine Narkose mit dem Barbiturat Hexobarbital Evipan langer als normal und umgekehrt wurde die Narkose durch Gabe des Nebennierenrindenhormons Cortison verkurzt Remmer ging aber weiter und klarte die Ursache Cortison steigerte und Mangel an dem Hormon verminderte die Fahigkeit der Leber Hexobarbital zu oxidieren und damit abzubauen Das liess sich sowohl bei lebenden Versuchstieren als auch in homogenisiertem Lebergewebe und zwar den sogenannten Mikrosomen nachweisen Soweit der Einfluss von Hormonen In der Einleitung zu Remmers erster grosser Arbeit uber den Einfluss einer nicht hormonellen Vorbehandlung heisst es Auf einem ganz anderen Wege als durch Cortison konnte ein weit starkerer Effekt auf die Aktivitat der Mikrosomen erzielt werden Bei der Testung einer Reihe von Verbindungen von denen bekannt ist dass sie eine Gewohnung hervorrufen stellte sich heraus dass Luminal Phenobarbital auf enzymatische Prozesse in den Mikrosomen so wirkt dass der Abbau verschiedener Pharmaka erheblich beschleunigt wird So steigerte Phenobarbital wie Cortison den oxidativen Abbau von Hexobarbital und spiegelbildlich zur Steigerung der des Abbaus verminderte sich die Dauer einer Hexobarbital Narkose 8 Es war eine bahnbrechende Arbeit Trotzdem wurde sie von Naunyn Schmiedebergs Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie zunachst abgelehnt und das obwohl sie zusatzlich zur Enzyminduktion durch Phenobarbital berichtete dass Morphin gegen alle Erwartung keine Enzyminduktion bewirkte 9 Die abgelehnte Fassung ist in Kurzform in der Zeitschrift Klinische Wochenschrift uberliefert 10 Unabhangig von Remmer und ungefahr gleichzeitig hat die Gruppe von Allan H Conney 1930 an der University of Wisconsin Madison spater an den National Institutes of Health in Bethesda Maryland Enzyminduktion durch Pharmaka entdeckt zuerst durch karzinogene polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe 11 Das Besondere an Remmers Ansatz war dass er die Parallele zwischen beschleunigtem Abbau und verkurzter Wirkung nachwies und damit eine fundamentale Ursache der in pharmakologischer Fachsprache so genannten Gewohnung an Pharmaka oder Toleranzentwicklung identifizierte 12 In rascher Folge zeigte sich dann dass wie nach Behandlung mit Cortison die Vermehrung der Oxidationsaktivitat auch in den Lebermikrosomen nachweisbar war dass nicht nur Phenobarbital sondern auch zahlreiche andere Pharmaka Enzyminduktoren waren etwa das Antidiabetikum Tolbutamid das Antituberkulotikum Rifampicin und die Insektizide g Hexachlorcyclohexan und DDT dass nicht nur der Abbau von Hexobarbital sondern auch der Abbau zahlreicher anderer Pharmaka beschleunigt wurde dass die Mikrosomen deren Enzymaktivitat vermehrt war aus dem glatten endoplasmatischen Retikulum der Leberzellen stammten dass der Gehalt der Leber an einem bestimmten Protein des glatten endoplasmatischen Retikulums namlich der Gehalt an Cytochrom P450 aus heutiger Sicht der Gehalt an den Enzymen der Cytochrom P450 Familie stark vermehrt war dass das Mehr an Cytochrom P450 Enzymen auf eine Steigerung ihrer Neusynthese zuruckzufuhren war und nicht auf eine Verminderung ihres Abbaus und dass nicht nur die Neusynthese von Cytochrom P450 Enzymen sondern auch die Neusynthese anderer Enzyme durch Pharmaka induziert werden konnte etwa der Glucuronosyltransferasen 13 nbsp Vermehrung des glatten endoplasmatischen Retikulums seR in der Leberzelle einer Phenobarbital behandelten Ratte rechts links Leberzelle einer unbehandelten Ratte 14 15 In Zusammenarbeit mit Hans Joachim Merker hat Remmer die Vermehrung des glatten endoplasmatischen Retikulums 1963 elektronenmikroskopisch sichtbar gemacht 14 16 It must have been a thrilling moment when Remmer first saw under the microscope what so far he had only conceptualized from test tube measurements 15 Mit der Identifizierung der Rolle der Cytochrom P450 Enzyme bei der Enzyminduktion ist auch ihre Rolle bei der Biotransformation von Pharmaka generell erstmals erkannt worden 17 Remmer zog aus seinen Tierversuchen Nutzen fur die Klinik Seine Tubinger Gruppe entwickelte eine Methode durch Nadelbiopsien Enzymaktivitaten in der menschlichen Leber zu messen 18 So fand er zum Beispiel dass Rifampicin wie im Tierexperiment auch beim Menschen Cytochrom P450 Enzyme induzierte Bei Rifampicin behandelten Patienten war der Cytochrom P450 Gehalt der Leber dreifach erhoht und die Oxidation des Estrogens Ethinylestradiol siebenfach beschleunigt This explains several clinical observations of a high incidence of pregnancies in women treated with rifampicin who used contraceptice formulations 19 Medizinisch bedeutsam genug Enzyminduktion verminderte die Wirksamkeit einer hormonellen Empfangnisverhutung Die Bedeutung des Abbaus der Biotransformation von Pharmaka und damit der Enzyminduktion fur unsere Auseinandersetzung mit unserer chemischen Umwelt allgemein und fur die Arzneitherapie speziell ist schwer zu uberschatzen 20 Fur eine gesundere Welt BearbeitenIn den spateren Tubinger und den Freiburger Jahren wuchs Remmers Bestreben aus seiner Grundlagenforschung Konsequenzen abzuleiten Das zeigen die Titel einiger Veroffentlichungen die fur eine fachubergreifende Leserschaft bestimmt waren 1979 Die Induktion fremdstoffabbauender Enzyme und ihre Bedeutung fur Therapie und Toxikologie 1980 Do liver protective drugs exist 1981 Lungenkrebs durch Passivrauchen 1981 Ist eine Krebspravention moglich 1981 Arzneimittelwechselwirkungen Die Ursachen und die Moglichkeit ihrer Verhinderung 1981 Die problematische Wirkungsweise von Leberschutzstoffen 1982 Was spricht denn nun eigentlich gegen die Zigarette 1982 Verbesserung der Lebensqualitat durch Vermeidung von Gesundheitsschaden 1984 Ist Krebs vermeidbar 1985 Formaldehyd Krebsverdachtig 1985 Diathylenglykol im Wein Weniger ein toxikologisches als ein kriminelles Problem 1985 Passivrauch am Arbeitsplatz Gesundheitsschadlich oder nicht 1986 Gesundheitliche Gefahren durch Aktiv und Passivrauchen Bedeutung fur Gynakologie und Geburtshilfe 1987 Passively inhaled tobacco smoke a challenge to toxicology and preventive medicine 1987 Tabakrauch der fur den Menschen gefahrlichste Schadstoff in der Luft unserer Umwelt 1991 Smokers can cope better with passive smoke than non smokers 1999 Der Schutz des Rauchers Eine moralische Verpflichtung der DGPT Sein Hauptanliegen war der Schutz der Aktiv und noch mehr der Passivraucher Der Aktivraucher inhaliert den Hauptstromrauch der Passivraucher den Nebenstromrauch und den vom Raucher wieder exhalierten Hauptstromrauch Von vielen Bestandteilen des Rauchs zum Beispiel vom Nicotin nimmt der Passivraucher geringere Mengen auf als der Aktivraucher Trotzdem erhoht auch Passivrauchen das Krebsrisiko Remmer schlug zwei mogliche Grunde vor Erstens enthalt der Nebenstromrauch hohe Konzentrationen an karzinogenen Nitrosaminen Zweitens meinte er inhaliere der Passivraucher nur geringe Mengen an Enzyminduktoren weniger als der Aktivraucher Der Aktivraucher entgifte daher einen Teil der Karzinogene im Tabakrauch durch Enzyminduktion der Passivraucher nicht 21 Als Mitglied einer Arbeitsgruppe Krebsgefahrdung durch Rauchen beim damaligen Ministerium fur Jugend Familie Frauen und Gesundheit lernte Remmer die Bestrebungen der Tabakindustrie kennen die innerministerielle und offentliche Diskussion zu beeinflussen Einen besonders gewichtigen Einfluss in dieser Arbeitsgruppe hatten Wissenschaftler vom Forschungsrat Rauchen und Gesundheit mit dessen Prasidenten Prof Klaus Thurau 1928 und seinem Sekretar Prof Adlkofer Der letztere dominierte in diesem Beratergremium Seinem Geschick erlag sogar der vorsitzende Ministerialbeamte dem verborgen blieb dass Prof Adlkofer als Angestellter des Verbandes der Deutschen Cigarettenindustrie tatig war Der Autor muss eingestehen dass er die Taktik der Verunsicherung der Mitglieder durch breite Diskussion sekundarer Probleme auch erst spat durchschaute Sei diente dazu von den immensen Gefahren denen der Zigarettenraucher ausgesetzt ist abzulenken In seiner letzten Publikation der dieses Zitat entnommen ist mahnte Remmer die Deutsche Gesellschaft fur Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie sie konne sich der moralischen Pflicht fur den Schutz der Raucher einzutreten nicht entziehen wenn sie ihre Aufgabe glaubwurdig wahrnehmen wolle 22 Die durch ein US amerikanisches Gerichtsurteil 1998 erzwungene Offenlegung der Usancen der Tabakindustrie 23 24 im Jahr 2006 hat Remmer nicht mehr erlebt In den 1980er Jahren hatte er Adlkofer nach der Unterstutzung einer Arbeit uber Karzinogene im Tabakrauch gefragt Daraus wurde nichts 1988 schrieb er Adlkofer Retrospektiv bin ich Ihnen sogar dankbar dass Sie sich damals nicht meldeten denn dadurch habe ich mein Gewissen nicht mit Forschungsgeldern belastet deren Annahme ich heute bereuen wurde 25 Schuler BearbeitenZahlreiche Tubinger Schuler Remmers erhielten verantwortliche Positionen in Forschung und deutschem Gesundheitswesen Dazu gehoren Erich Pfaff 1934 2014 habilitiert 1973 spater Professor am Tubinger Toxikologischen Institut Hartmut Frank 1943 habilitiert 1986 spater Lehrstuhlinhaber fur Umweltchemie und Okotoxikologie der Universitat Bayreuth Helmut Greim 1935 habilitiert 1970 spater Direktor des Instituts fur Toxikologie der Gesellschaft fur Strahlen und Umweltforschung sowie Lehrstuhlinhaber fur Toxikologie und Umwelthygiene der Technischen Universitat Munchen Rainer Schuppel 1935 habilitiert 1970 spater Professor fur Pharmakologie der Technischen Universitat Braunschweig Karl Walter Bock 1935 habilitiert 1973 spater Professor in Gottingen und ab 1987 Nachfolger Remmers im Tubinger Toxikologischen Institut Ursula Breyer Pfaff 1937 habilitiert 1972 spater Professorin am Tubinger Toxikologischen Institut Hermann Bolt 1943 habilitiert 1974 spater Direktor des Instituts fur Arbeitsphysiologie der Universitat Dortmund Hermann Kappus 1944 habilitiert 1978 spater Professor an der Hautklinik der Charite Michael Schwenk 1945 habilitiert 1984 spater am Landesgesundheitsamt Baden Wurttemberg Herbert Krell 1947 1997 habilitiert 1987 spater in der Klinik fur Innere Medizin der Universitat Jena Gunther Schmalzing 1950 habilitiert 1987 spater Leiter der Abteilung Molekulare Pharmakologie der RWTH Aachen Der Mensch Herbert Remmer BearbeitenNach dem Zeugnis seiner Freunde 3 war Remmer stolz auf seine Forschung zitierte aber gern aus Iphigenie auf Tauris Das Wenige verschwindet leicht dem Blick der vorwarts sieht wie viel noch ubrig bleibt Gasten zeigte er mit Begeisterung Tubingen und Umgebung Schloss Hohentubingen Schloss Lichtenstein und Bebenhausen und erzahlte dabei Geschichten Who could tell a joke or story as well as Herbert Remmer 26 Zwei seiner Geschichten beide von seinen amerikanischen Freunden festgehalten stehen in der Diskussion zu diesem Artikel Sein religioser Glaube war Remmer wichtig Bis zu seinem Tod gehorte er dem katholischen Bund Neudeutschland an Was er als Naturwissenschaftler entdeckte legte fur ihn die Existenz Gottes nah Dabei kritisierte er hierin dem in der Tubinger Nachbarschaft wohnenden Hans Kung nah manche Massnahmen der romisch katholischen Kirche In seiner Ansprache an die Deutsche Pharmakologische Gesellschaft anlasslich der Verleihung der Ehrenmitgliedschaft am 12 Juli 1999 in Berlin hat er sich selbst uber seine Weltsicht geaussert Ein Auszug aus der Ansprache steht ebenfalls in der Diskussion zu diesem Artikel Er beschreibt darin wie er in seiner Freiburger Zeit Albert Schweitzer aus dem nahen Elsass als sein spirituelles Vorbild entdeckte Anerkennung Bearbeiten1972 erhielt Remmer den Preis der Feldberg Foundation 1976 den Paul Martini Preis 1982 den Lucie Bolte Preis und 1985 die Schmiedeberg Plakette die hochste wissenschaftliche Auszeichnung der Deutschen Gesellschaft fur Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie 1999 wurde er auch Ehrenmitglied dieser Gesellschaft Er war Ehrendoktor der Universitat Turku in Finnland Werke Auswahl BearbeitenGemeinsam mit H Herken Uber die Veranderungen der Serumeiweisskorper bei Odemerkrankheiten In Dtsch Gesundheitswesen 1 1946 S 683 687 mit H Herken Beitrag zur Pathogenese des Eiweissmangelodems In Klinische Wochenschrift 24 25 1947 S 469 477 mit K Ibe und G Neuhaus Die akute Doridenvergiftung In Internist 2 1961 S 247 260 Bekampfung von Schlafstorungen In Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft fur Innere Medizin Springer 1965 S 850 865 mit J Schenkman R W Estabrook H Sasame J Gillette S Narasimulu D Y Cooper und O Rosenthal Drug interaction with hepatic microsomal cytochrome In Mol Pharm 2 1966 S 187 190 mit Friedrich Bar Wolfgang Bruns Hans Jurgen Hapke Dietrich Henschler Otto Rudolf Klimmer Wolfgang Wirth u a Denkschrift Toxikologie Deutsche Forschungsgemeinschaft Harold Boldt Verlag Boppard 1975 Einzelnachweise Bearbeiten Helmut Greim Review of the career of Professor Dr Herbert Remmer In Drug Metabolism Reviews 36 2004 S 407 415 Publikationsliste Publications of Prof Dr med Dr med h c Herbert Remmer In Drug Metabolism Reviews 36 2004 S 417 435 a b R W Estabrook Hrsg Herbert Remmer Prof em Dr Dr h c 6 3 1919 23 6 2003 In Sonderheft Drug Metabolism Reviews 36 Heft 3 amp 4 2004 Hans Herken Die Berliner Pharmakologie in der Nachkriegszeit Springer Verlag Berlin 1999 ISBN 3 540 64885 2 H Remmer Der Einfluss von Steroidhormonen auf den Abbau von Evipan bei der Ratte In Naunyn Schmiedebergs Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie 232 1957 S 268 269 F Jung H Remmer Uber die Umsetzung zwischen Nitrit und Hamoglobin In Naunyn Schmiedebergs Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie 206 1948 S 459 474 J Meyer Wilmes Herbert Remmer during the early fifties as seen by a doctoral fellow In Drug Metabolism Reviews 36 2004 S 443 445 H Remmer Der beschleunigte Abbau von Pharmaka in den Lebermikrosomen unter dem Einfluss von Luminal In Naunyn Schmiedebergs Archiv fur experimentelle Pathologie und Pharmakologie 235 1959 S 279 290 Klaus Starke A history of Naunyn Schmiedeberg s Archives of Pharmacology In Naunyn Schmiedeberg s Archives of Pharmacology 358 1998 S 1 109 hier Seite 68 H Remmer R Alsleben Die Aktivierung der Entgiftung in den Lebenmikrosomen wahrend der Gewohnung In Klinische Wochenschrift 36 1958 S 332 333 Allan H Conney Induction of drug metabolizing enzymes a path to the discovery of multiple cytochromes P450 In Annual Review of Pharmacology 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