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Anthracycline oder Anthrazykline sind eine aus Streptomyces Arten isolierte Stoffgruppe mit antibiotischen und antineopl

Anthracycline

Anthracycline oder Anthrazykline sind eine aus Streptomyces-Arten isolierte Stoffgruppe mit antibiotischen und antineoplastischen Wirkungen.

7,8,9,10-Tetrahydrotetracen-5,12-dion: Grundgerüst des Aglycons der Anthracycline

Chemisch handelt es sich um Glycoside mit einem Cyclohexan-anellierten Anthrachinon-Grundgerüst, dem 7,8,9,10-Tetrahydrotetracen-5,12-dion, als Aglycon. Neben weiteren Substituenten besitzen die Anthracycline mehrere Hydroxygruppen. Die glycosidische Bindung mit dem Kohlenhydrat befindet sich in vielen Fällen am D-Ring des Aglycons.

Sie sind verwandt mit den Angucyclinen, diese unterscheiden sich durch den im Winkel (lat.: angulus) am Anthrachinon anellierten Cyclohexan-Ring.

Anthracycline werden als Zytostatika in der Chemotherapie gegen verschiedene Krebsarten eingesetzt. Zu ihnen gehören z. B. Epirubicin, Idarubicin, Doxorubicin, Daunorubicin, Pirarubicin, Zorubicin, Aclarubicin und Caminomycin.

Geschichte Bearbeiten

Das erste Anthracyclin, Daunorubicin, wurde erstmals 1963 gleichzeitig in Italien (durch Farmitalia) und Frankreich (durch Rhône-Poulenc) aus Streptomyces peucetius isoliert. Eine zytotoxische Wirkung gegen Leukämiezellen wurde identifiziert. Doxorubicin wurde 1969 durch Farmitalia aus dem mutierten Stamm Streptomyces peucetius caesius isoliert und besaß eine zytotoxische Wirkung auch gegen solide Tumoren.

Biologische Bedeutung Bearbeiten

Anthracycline wirken unter anderem, indem sie an das Enzym Topoisomerase IIα binden. Topoisomerase IIα ist ein Schlüsselenzym der Zellteilung. Zudem interkalieren Anthracycline in die DNA und verhindern dadurch eine weitere Nukleinsäuresynthese. Ein weiterer Wirkmechanismus ist, dass durch Biotransformation freie Radikale entstehen, die Doppelstrangbrüche der DNA erzeugen können und zu DNA-Addukten führen. Auch lösen sich Histone von der DNA. Weiterhin können Anthracycline zu einer mangelnden Funktion der Mitochondrien führen. Ferner wird durch Bindung der Anthracycline an die Zellmembran deren Permeabilität und Fluidität erhöht, was zu vermehrtem Absterben der betroffenen Zelle führt.

Anthracycline greifen in grundlegende biochemische Reaktionsabläufe ein und beeinträchtigen Stoffwechselprozesse außer in tierischen Zellen auch bei Bakterien. Daraus resultiert eine antibiotische Wirkung. Daunorubicin etwa besitzt eine schwache Aktivität gegen gramnegative Bakterien, die nicht therapeutisch genutzt wird.

Kardiotoxizität Bearbeiten

Wegen des schnellen Wachstums von Krebszellen werden diese durch Anthracycline stärker gestört als gesunde Zellen. Allerdings werden auch gesunde Körperzellen angegriffen, was zu schweren, teilweise irreversiblen Nebenwirkungen wie Störungen des Knochenmarks und vor allem des Herzens führen kann. Es besteht die Gefahr der Kardiomyopathie mit irreversibler Herzinsuffizienz. Diese unerwünschte Wirkung erfolgt durch Hemmung der Topoisomerase IIβ, welche die einzige Topoisomerase in Herzmuskelzellen ist, und durch die Bildung von Radikalen in Herzmuskelzellen. Zur Minderung der Kardiotoxizität wurde der Eisen-Chelator Dexrazoxan entwickelt. Weiterhin mindern liposomale Arzneimittelformulierungen die Nebenwirkung. Eine geringere Infusionsrate führt zu niedrigeren Spitzenkonzentrationen in der linken Herzkammer.

Ein weiteres Problem in der Therapie mit Anthracylinen sind Resistenzen, die ein Tumor entwickeln kann. Ansätze zur strukturellen Veränderung der Anthracycline zur besseren Überwindung der Blut-Hirn-Schranke werden untersucht.

Literatur Bearbeiten

  • Anthracycline Chemistry and Biology I. Biological Occurence and Biosynthesis, Synthesis and Chemistry. In: Karsten Krohn (Hrsg.): Topics in Current Chemistry. Nr. 282. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-75814-3 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  • Anthracycline Chemistry and Biology II. Mode of Action, Clinical Aspects and New Drugs. In: Karsten Krohn (Hrsg.): Topics in Current Chemistry. Nr. 283. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-75812-9 (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  • Anke Kruger, Leszek Wojnowski: Kardiotoxizität von Anthrazyklinen – ein ungelöstes Problem, Deutsches Ärzteblatt, Jg. 103, Heft 37, 15. September 2006.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Hartmut Laatsch, Serge Fotso: Naturally Occurring Anthracyclines. In: Karsten Krohn (Hrsg.): Anthracycline Chemistry and Biology. Nr. I. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-75814-3, S. 4 ff. (eingeschränkte Vorschau in der Google-Buchsuche).
  2. ↑ Q. Ashton Acton: Anthracyclines—Advances in Research and Application: 2013 Edition. Scholarly Editions, 2013, ISBN 978-1-4816-7278-8, S. 23.
  3. Grein A, et al. Descrizione e classificazione di un attinomicete (Streptomyces peucetius sp. nova) produttore di una sostanza ad attivita antitumorale. Giorn. Microbiol. 11, 1963, S. 109–118.
  4. M. Dubost, P. Ganter, R. Maral, L. Ninet, S. Pinnert, J. Preudhomme, G. H. Werner: [A NEW ANTIBIOTIC WITH CYTOSTATIC PROPERTIES: RUBIDOMYCIN.] In: C. R. Hebd. Seances Acad. Sci., 257, 1963, S. 1813–1815; Digitalisat auf Gallica; PMID 14090569.
  5. R. B. Weiss: The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? In: Seminars in Oncology. Band 19, Nummer 6, Dezember 1992, S. 670–686, PMID 1462166.
  6. ↑ Jan H. M. Schellens: Cancer Clinical Pharmacology. OUP Oxford, 2005, ISBN 978-0-19-262966-1, S. 117–119.
  7. F. Arcamone, G. Cassinelli, G. Fantini, A. Grein, P. Orezzi, C. Pol, C. Spalla: Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, a new antitumor antibiotic from S. peucetius var. caesius. In: Biotechnology and Bioengineering. Band 11, Nummer 6, November 1969, S. 1101–1110, doi:10.1002/bit.260110607, PMID 5365804.
  8. Piccart-Gebhart, M. J. (2006): Anthracyclines and the tailoring of treatment for early breast cancer. In: N. Engl. J. Med. Bd. 354, S. 2177–2179; PMID 16707755.
  9. B. Pang, X. Qiao, L. Janssen, A. Velds, T. Groothuis, R. Kerkhoven, M. Nieuwland, H. Ovaa, S. Rottenberg, O. van Tellingen, J. Janssen, P. Huijgens, W. Zwart, J. Neefjes: Drug-induced histone eviction from open chromatin contributes to the chemotherapeutic effects of doxorubicin. In: Nature Communications. Band 4, 2013, S. 1908, doi:10.1038/ncomms2921, PMID 23715267, PMC 3674280 (freier Volltext).
  10. A. Mordente, E. Meucci, A. Silvestrini, G. E. Martorana, B. Giardina: Anthracyclines and mitochondria. In: Advances in Experimental Medicine and Biology. Band 942, 2012, S. 385–419, doi:10.1007/978-94-007-2869-1_18, PMID 22399433.
  11. T. Dingermann, Karl Hiller, G. Schneider, I. Zündorf: Schneider Arzneidrogen. 5. Auflage. Elsevier, 2004. S. 584 ff.
  12. T. K. Sethi, B. Basdag, N. Bhatia, J. Moslehi, N. M. Reddy: Beyond Anthracyclines: Preemptive Management of Cardiovascular Toxicity in the Era of Targeted Agents for Hematologic Malignancies. In: Current Hematologic Malignancy Reports. Band 12, Nummer 3, Juni 2017, S. 257–267, doi:10.1007/s11899-017-0369-y, PMID 28233150.
  13. S. Zhang, X. Liu, T. Bawa-Khalfe, L. S. Lu, Y. L. Lyu, L. F. Liu, E. T. Yeh: Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity. In: Nature Medicine. Band 18, Nummer 11, November 2012, S. 1639–1642, doi:10.1038/nm.2919, PMID 23104132.
  14. A. Mordente, E. Meucci, G. E. Martorana, D. Tavian, A. Silvestrini: Topoisomerases and Anthracyclines: Recent Advances and Perspectives in Anticancer Therapy and Prevention of Cardiotoxicity. In: Current Medicinal Chemistry. Band 24, Nummer 15, 2017, S. 1607–1626, doi:10.2174/0929867323666161214120355, PMID 27978799.
  15. D. W. Edwardson, R. Narendrula, S. Chewchuk, K. Mispel-Beyer, J. P. Mapletoft, A. M. Parissenti: Role of Drug Metabolism in the Cytotoxicity and Clinical Efficacy of Anthracyclines. In: Current Drug Metabolism. Band 16, Nummer 6, 2015, S. 412–426, PMID 26321196, PMC 5398089 (freier Volltext).
  16. E. C. van Dalen, H. N. Caron, H. O. Dickinson, L. C. Kremer: Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. In: The Cochrane Database of Systematic Reviews. Nummer 6, Juni 2011, S. CD003917, doi:10.1002/14651858.CD003917.pub4, PMID 21678342.
  17. E. A. Forssen, Z. A. Tökes: In vitro and in vivo studies with adriamycin liposomes. In: Biochemical and Biophysical Research Communications. Band 91, Nummer 4, Dezember 1979, S. 1295–1301, PMID 526304.
  18. G. Minotti, P. Menna, E. Salvatorelli, G. Cairo, L. Gianni: Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. In: Pharmacological Reviews. Band 56, Nummer 2, Juni 2004, S. 185–229, doi:10.1124/pr.56.2.6, PMID 15169927.
  19. ↑ M. da Ros, A. L. Iorio, M. Lucchesi, A. Stival, M. de Martino, I. Sardi: The Use of Anthracyclines for Therapy of CNS Tumors. In: Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. Band 15, Nummer 6, 2015, S. 721–727, PMID 25846760, PMC 4997942 (freier Volltext).

Weblinks Bearbeiten

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Anthracycline oder Anthrazykline sind eine aus Streptomyces Arten isolierte Stoffgruppe mit antibiotischen und antineoplastischen Wirkungen 7 8 9 10 Tetrahydrotetracen 5 12 dion Grundgerust des Aglycons der AnthracyclineChemisch handelt es sich um Glycoside mit einem Cyclohexan anellierten Anthrachinon Grundgerust dem 7 8 9 10 Tetrahydrotetracen 5 12 dion als Aglycon Neben weiteren Substituenten besitzen die Anthracycline mehrere Hydroxygruppen Die glycosidische Bindung mit dem Kohlenhydrat befindet sich in vielen Fallen am D Ring des Aglycons 1 Sie sind verwandt mit den Angucyclinen diese unterscheiden sich durch den im Winkel lat angulus am Anthrachinon anellierten Cyclohexan Ring Anthracycline werden als Zytostatika in der Chemotherapie gegen verschiedene Krebsarten eingesetzt Zu ihnen gehoren z B Epirubicin Idarubicin Doxorubicin Daunorubicin Pirarubicin Zorubicin Aclarubicin und Caminomycin 2 Inhaltsverzeichnis 1 Geschichte 2 Biologische Bedeutung 3 Kardiotoxizitat 4 Literatur 5 Einzelnachweise 6 WeblinksGeschichte BearbeitenDas erste Anthracyclin Daunorubicin wurde erstmals 1963 gleichzeitig in Italien durch Farmitalia 3 und Frankreich durch Rhone Poulenc 4 aus Streptomyces peucetius isoliert 5 6 Eine zytotoxische Wirkung gegen Leukamiezellen wurde identifiziert 6 Doxorubicin wurde 1969 durch Farmitalia aus dem mutierten Stamm Streptomyces peucetius caesius isoliert und besass eine zytotoxische Wirkung auch gegen solide Tumoren 7 6 Biologische Bedeutung BearbeitenAnthracycline wirken unter anderem indem sie an das Enzym Topoisomerase IIa binden 8 Topoisomerase IIa ist ein Schlusselenzym der Zellteilung Zudem interkalieren Anthracycline in die DNA und verhindern dadurch eine weitere Nukleinsauresynthese Ein weiterer Wirkmechanismus ist dass durch Biotransformation freie Radikale entstehen die Doppelstrangbruche der DNA erzeugen konnen und zu DNA Addukten fuhren Auch losen sich Histone von der DNA 9 Weiterhin konnen Anthracycline zu einer mangelnden Funktion der Mitochondrien fuhren 10 Ferner wird durch Bindung der Anthracycline an die Zellmembran deren Permeabilitat und Fluiditat erhoht was zu vermehrtem Absterben der betroffenen Zelle fuhrt Anthracycline greifen in grundlegende biochemische Reaktionsablaufe ein und beeintrachtigen Stoffwechselprozesse ausser in tierischen Zellen auch bei Bakterien Daraus resultiert eine antibiotische Wirkung Daunorubicin etwa besitzt eine schwache Aktivitat gegen gramnegative Bakterien die nicht therapeutisch genutzt wird 11 Kardiotoxizitat BearbeitenWegen des schnellen Wachstums von Krebszellen werden diese durch Anthracycline starker gestort als gesunde Zellen Allerdings werden auch gesunde Korperzellen angegriffen was zu schweren teilweise irreversiblen Nebenwirkungen wie Storungen des Knochenmarks und vor allem des Herzens fuhren kann Es besteht die Gefahr der Kardiomyopathie mit irreversibler Herzinsuffizienz 12 Diese unerwunschte Wirkung erfolgt durch Hemmung der Topoisomerase IIb welche die einzige Topoisomerase in Herzmuskelzellen ist und durch die Bildung von Radikalen in Herzmuskelzellen 13 14 Zur Minderung der Kardiotoxizitat wurde der Eisen Chelator Dexrazoxan entwickelt 15 16 Weiterhin mindern liposomale Arzneimittelformulierungen die Nebenwirkung 17 Eine geringere Infusionsrate fuhrt zu niedrigeren Spitzenkonzentrationen in der linken Herzkammer 18 Ein weiteres Problem in der Therapie mit Anthracylinen sind Resistenzen die ein Tumor entwickeln kann 19 Ansatze zur strukturellen Veranderung der Anthracycline zur besseren Uberwindung der Blut Hirn Schranke werden untersucht 2 19 Literatur BearbeitenAnthracycline Chemistry and Biology I Biological Occurence and Biosynthesis Synthesis and Chemistry In Karsten Krohn Hrsg Topics in Current Chemistry Nr 282 Springer Verlag Berlin Heidelberg 2008 ISBN 978 3 540 75814 3 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche Anthracycline Chemistry and Biology II Mode of Action Clinical Aspects and New Drugs In Karsten Krohn Hrsg Topics in Current Chemistry Nr 283 Springer Verlag Berlin Heidelberg 2008 ISBN 978 3 540 75812 9 eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche Anke Kruger Leszek Wojnowski Kardiotoxizitat von Anthrazyklinen ein ungelostes Problem Deutsches Arzteblatt Jg 103 Heft 37 15 September 2006 Einzelnachweise Bearbeiten Hartmut Laatsch Serge Fotso Naturally Occurring Anthracyclines In Karsten Krohn Hrsg Anthracycline Chemistry and Biology Nr I Springer Verlag Berlin Heidelberg 2008 ISBN 978 3 540 75814 3 S 4 ff eingeschrankte Vorschau in der Google Buchsuche a b Q Ashton Acton Anthracyclines Advances in Research and Application 2013 Edition Scholarly Editions 2013 ISBN 978 1 4816 7278 8 S 23 Grein A et al Descrizione e classificazione di un attinomicete Streptomyces peucetius sp nova produttore di una sostanza ad attivita antitumorale Giorn Microbiol 11 1963 S 109 118 M Dubost P Ganter R Maral L Ninet S Pinnert J Preudhomme G H Werner A NEW ANTIBIOTIC WITH CYTOSTATIC PROPERTIES RUBIDOMYCIN In C R Hebd Seances Acad Sci 257 1963 S 1813 1815 Digitalisat auf Gallica PMID 14090569 R B Weiss The anthracyclines will we ever find a better doxorubicin In Seminars in Oncology Band 19 Nummer 6 Dezember 1992 S 670 686 PMID 1462166 a b c Jan H M Schellens Cancer Clinical Pharmacology OUP Oxford 2005 ISBN 978 0 19 262966 1 S 117 119 F Arcamone G Cassinelli G Fantini A Grein P Orezzi C Pol C Spalla Adriamycin 14 hydroxydaunomycin a new antitumor antibiotic from S peucetius var caesius In Biotechnology and Bioengineering Band 11 Nummer 6 November 1969 S 1101 1110 doi 10 1002 bit 260110607 PMID 5365804 Piccart Gebhart M J 2006 Anthracyclines and the tailoring of treatment for early breast cancer In N Engl J Med Bd 354 S 2177 2179 PMID 16707755 B Pang X Qiao L Janssen A Velds T Groothuis R Kerkhoven M Nieuwland H Ovaa S Rottenberg O van Tellingen J Janssen P Huijgens W Zwart J Neefjes Drug induced histone eviction from open chromatin contributes to the chemotherapeutic effects of doxorubicin In Nature Communications Band 4 2013 S 1908 doi 10 1038 ncomms2921 PMID 23715267 PMC 3674280 freier Volltext A Mordente E Meucci A Silvestrini G E Martorana B Giardina Anthracyclines and mitochondria In Advances in Experimental Medicine and Biology Band 942 2012 S 385 419 doi 10 1007 978 94 007 2869 1 18 PMID 22399433 T Dingermann Karl Hiller G Schneider I Zundorf Schneider Arzneidrogen 5 Auflage Elsevier 2004 S 584 ff T K Sethi B Basdag N Bhatia J Moslehi N M Reddy Beyond Anthracyclines Preemptive Management of Cardiovascular Toxicity in the Era of Targeted Agents for Hematologic Malignancies In Current Hematologic Malignancy Reports Band 12 Nummer 3 Juni 2017 S 257 267 doi 10 1007 s11899 017 0369 y PMID 28233150 S Zhang X Liu T Bawa Khalfe L S Lu Y L Lyu L F Liu E T Yeh Identification of the molecular basis of doxorubicin induced cardiotoxicity In Nature Medicine Band 18 Nummer 11 November 2012 S 1639 1642 doi 10 1038 nm 2919 PMID 23104132 A Mordente E Meucci G E Martorana D Tavian A Silvestrini Topoisomerases and Anthracyclines Recent Advances and Perspectives in Anticancer Therapy and Prevention of Cardiotoxicity In Current Medicinal Chemistry Band 24 Nummer 15 2017 S 1607 1626 doi 10 2174 0929867323666161214120355 PMID 27978799 D W Edwardson R Narendrula S Chewchuk K Mispel Beyer J P Mapletoft A M Parissenti Role of Drug Metabolism in the Cytotoxicity and Clinical Efficacy of Anthracyclines In Current Drug Metabolism Band 16 Nummer 6 2015 S 412 426 PMID 26321196 PMC 5398089 freier Volltext E C van Dalen H N Caron H O Dickinson L C Kremer Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines In The Cochrane Database of Systematic Reviews Nummer 6 Juni 2011 S CD003917 doi 10 1002 14651858 CD003917 pub4 PMID 21678342 E A Forssen Z A Tokes In vitro and in vivo studies with adriamycin liposomes In Biochemical and Biophysical Research Communications Band 91 Nummer 4 Dezember 1979 S 1295 1301 PMID 526304 G Minotti P Menna E Salvatorelli G Cairo L Gianni Anthracyclines molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity In Pharmacological Reviews Band 56 Nummer 2 Juni 2004 S 185 229 doi 10 1124 pr 56 2 6 PMID 15169927 a b M da Ros A L Iorio M Lucchesi A Stival M de Martino I Sardi The Use of Anthracyclines for Therapy of CNS Tumors In Anti Cancer Agents in Medicinal Chemistry Band 15 Nummer 6 2015 S 721 727 PMID 25846760 PMC 4997942 freier Volltext Weblinks Bearbeiten nbsp Commons Anthracycline Sammlung von Bildern Videos und Audiodateien Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten Normdaten Sachbegriff GND 4142633 2 lobid OGND AKS LCCN sh85005559 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Anthracycline amp oldid 233381589