V-ATPase-Untereinheit a

Die V-ATPase-Untereinheit a ist ein Protein in den Zell- und Vakuolenmembranen vieler Lebewesen. Es handelt sich um eine Untereinheit des V-ATPase-Komplexes, genauer um die Untereinheit a des V-ATPase-Protonenkanals. Als solche ist sie als Protonenpumpe unentbehrlich für die Endozytose und die normale Funktion von Lysosomen. Die Short-Isoform der Untereinheit (TIRC7) fungiert dagegen bei der Aktivierung von T-Zellen im Rahmen der Immunantwort. Mutationen, die die Long-Isoform betreffen, haben die seltene Erbkrankheit autosomal rezessive Osteopetrose zur Folge.

V-ATPase-Untereinheit a
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	830 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Membranprotein, Teil der V-ATPase
Isoformen	Long, Short
Bezeichner
Gen-Namen	TCIRG1 ; ATP6V0A3
Externe IDs	OMIM: 604592 UniProt: Q13488
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Übergeordnetes Taxon	Lebewesen

Durch alternatives Spleißen kodiert das TCIRG1-Gen für zwei Proteine mit unterschiedlichen Funktionen. Die Long-Isoform (auch OC116) agiert als V-ATPase-Untereinheit ausschließlich in Osteoklasten. Die Short-Isoform, der die ersten 216 Aminosäuren fehlen, wird meist als TIRC7 (von engl. T-cell immune response cDNA 7) bezeichnet. Sie wird in lymphatischem Gewebe und auf T-Lymphozyten exprimiert und ist für die normale T-Zellaktivierung unbedingt erforderlich.

Short-Isoform (TIRC7)

Genexpression

Siehe auch: Genexpression

TIRC7 ist ein Membranprotein, welches nach Aktivierung des Immunsystems auf der Oberfläche von Zellen und sowohl auf verschiedenen peripheren humanen T-Zellen und B-Zellen als auch auf Monozyten und Interleukin-10-exprimierenden regulatorischen T-Zellen induziert ist. TIRC7 ist während der Immunantwort innerhalb der immunologischen Synapse mit dem T-Zell-Rezeptor und mit CTLA-4 kolokalisiert. Auf Protein- und mRNA-Ebene ist die TIRC7-Expression in folgenden Geweben und Erkrankungen hochreguliert: Lymphozyten der Synovialflüssigkeit von Patienten mit Rheumatoider Arthritis, während der Abstoßungsreaktion von Organtransplantaten, nach Knochenmarktransplantation sowie in Gehirngewebe von Patienten mit Multipler Sklerose.

Funktion

Durch Therapie mit dem anti-TIRC7-Antikörper kann in einer Vielzahl von Tiermodellen einerseits eine Inflammation die Abstoßungsreaktion allogener Nieren- und Herztransplantate, anderseits das Fortschreiten der Rheumatoiden Arthritis und EAE verhindert werden. Diese therapeutischen Effekte sind von einer eindeutigen Verminderung Th1-spezifischer Zytokine z. B. Interferon (IFN)-gamma, Tumornekrosefaktor(TNF)-alpha, Interleukin-2 (Expression und Transkription) sowie einer Induktion von CTLA4 begleitet, während die IL-10-Expression nicht beeinflusst wird. Die Induktion von TIRC7 in IL-10-sekretierenden regulatorischen T-Zellen und die Verhinderung von Colitisin Anwesenheit TIRC7-positiver regulatorischer T-Zellen unterstützt die These der Induktion inhibitorischer Signale über den TIRC7-Signalweg während der Immunaktivierung. Ein weiterer Beleg für die inhibitorische Rolle von TIRC7 ist, dass durch den Transfer von TIRC7-positiven Zellen im CD45RO-Mausmodell vor Induktion der Colitis das Auftreten der Erkrankung verhindert werden konnte. Die negative immunregulatorische Rolle von TIRC7 wird weiterhin durch die Tatsache unterstützt, dass die TIRC7-Knockout-Maus eine erhöhte T- und B-Zell-Antwort bei Anwesenheit einer Vielzahl verschiedener Stimuli in vitro und in vivo aufweist. In der TIRC7-Knockout-Maus wird außerdem eine signifikant induzierte Memory-T-Zellpopulation und eine Reduktion der CTLA4-Expression beobachtet.

Ligand

Der kürzlich identifizierte Zelloberflächenligand von TIRC7 ist die nicht-polymorphe Alpha 2-Domäne (HLA-DRα2) von HLA-DR (siehe auch Human Leukocyte Antigen). Nach T-Zellaktivierung ist TIRC7 hochreguliert, um HLA-DRα2 zu binden und apoptotische Signale in humanen CD4+- und CD8+-T-Zellen zu induzieren. Die Herunterregulation der Immunantwort wird dabei durch die Aktivierung des intrinschen Signalweges der Apoptose durch Caspase 9, die Inhibition der Lymphozytenzellteilung, der Bindung von SHP-1, die Minderung der Phosphorylierung von STAT4, TCR-ζ und ZAP70 sowie die Hemmung der FasL-Expression erreicht. HLA-DRα2 und TIRC7 sind an der Kontaktstelle von antigenpräsentierender Zelle und T-Zelle ko-lokalisiert. In vivo führt die Aktivierung des HLA-DR-TIRC7-Signalweges in Lipopolysaccharid- (LPS) aktivierten Lymphozyten durch lösliches HLA-DRα2 zu einer Inhibition proinflammatorischer sowie inflammatorischer Zytokine und zur Induktion von Apoptose. Diese Ergebnisse unterstützen sehr stark die regulatorische Rolle des TIRC7-Signalweges in Lymphozyten.

Siehe auch

• regulatorische T-Zelle
• immunologische Synapse
• Rheumatoide Arthritis
• Multiple Sklerose
• Antigenpräsentierende Zellen

Einzelnachweise

1. IPR002490 ATPase, V0/A0 complex, 116kDa subunit. In: InterPro. EBI, abgerufen am 28. Oktober 2010 (englisch). 
2. Entrez Gene: TCIRG1 T-cell, immune regulator 1, ATPase, H+ transporting, lysosomal V0 subunit A3. Abgerufen am 7. März 2011. 
3. Heinemann T, Bulwin GC, Randall J, et al.: Genomic organization of the gene coding for TIRC7, a novel membrane protein essential for T cell activation. In: Genomics. 57. Jahrgang, Nr. 3, 1999, S. 398–406, doi:10.1006/geno.1999.5751, PMID 10329006. 
4. UniProt Q13488
5. NCBI Nucleotide: Homo sapiens T-cell, immune regulator 1, ATPase, H+ transporting, lysosomal V0 subunit A3 (TCIRG1). Abgerufen am 7. März 2011. 
6. Utku N, Heinemann T, Tullius SG, et al.: Prevention of acute allograft rejection by antibody targeting of TIRC7, a novel T cell membrane protein. In: Immunity. 9. Jahrgang, Nr. 4, 1998, S. 509–518, PMID 9806637. 
7. Bulwin GC, Heinemann T, Bugge V, Winter M, Lohan A, Schlawinsky M, Schulze A, Wälter S, Sabat R, Schülein R, Wiesner B, Veh RW, Löhler J, Blumberg RS, Volk HD, Utku N.: TIRC7 inhibits T cell proliferation by modulation of CTLA-4 expression. In: J Immunol. 177. Jahrgang, Nr. 10, 2006, S. 6833–6841, PMID 17082597. 
8. Valk E, Rudd CE, Schneider H.: CTLA-4 trafficking and surface expression. In: Trends Immunol. 29. Jahrgang, Nr. 6, 2008, S. 272–279, PMID 18468488. 
9. Utku N, Heinemann T, Winter M, Bulwin CG, Schlawinsky M, Fraser P, Nieuwenhuis EE, Volk HD, Blumberg RS.: Antibody targeting of TIRC7 results in significant therapeutic effects on collagen-induced arthritis in mice. In: Clin Exp Immunol. 144. Jahrgang, Nr. 1, 2006, S. 142–151, PMID 16542376. 
10. Edwards CJ, Feldman JL, Beech J, Shields KM, Stover JA, Trepicchio WL, Larsen G, Foxwell BM, Brennan FM, Feldmann M, Pittman DD.: Molecular profile of peripheral blood mononuclear cells from patients with rheumatoid arthritis. In: Mol Med. 13. Jahrgang, Nr. 1–2, 2007, S. 40–58, PMID 17515956. 
11. Tamura A, Milford EL, Utku N.: TIRC7 pathway as a target for preventing allograft rejection. In: Drug News Perspect. 18. Jahrgang, Nr. 2, 2005, S. 103–108, PMID 15883619. 
12. Morgun A, Shulzhenko N, Diniz RV, Almeida DR, Carvalho AC, Gerbase-DeLima M.: Cytokine and TIRC7 mRNA expression during acute rejection in cardiac allograft recipients. In: Transplant Proc. 33. Jahrgang, Nr. 1–2, 2001, S. 1610–1611, PMID 11267440. 
13. Shulzhenko N, Morgun A, Rampim GF, Franco M, Almeida DR, Diniz RV, Carvalho AC, Gerbase-DeLima M.: Monitoring of intragraft and peripheral blood TIRC7 expression as a diagnostic tool for acute cardiac rejection in humans. In: Hum Immunol. 62. Jahrgang, Nr. 4, 2001, S. 342–347, PMID 11295466. 
14. Baron C, Somogyi R, Greller LD, Rineau V, Wilkinson P, Cho CR, Cameron MJ, Kelvin DJ, Chagnon P, Roy DC, Busque L, Sékaly RP, Perreault C.: Prediction of graft-versus-host disease in humans by donor gene-expression profiling. In: PLoS Med. 4. Jahrgang, Nr. 1, 2007, S. e23, PMID 17378698. 
15. Kopitzki, K Hart IK, Loehler J, Boerner A, Blumberg RS, DuPlessis D, Warneke P, Utku N.: Improvement of acute and established EAE with TIRC7 mAb. In: J Neuroimmunol. 154. Jahrgang, 2004, S. 88. 
16. Sellebjerg F, Datta P, Larsen J, Rieneck K, Alsing I, Oturai A, Svejgaard A, Soelberg Sørensen P, Ryder L.: Gene expression analysis of interferon-{beta} treatment in multiple sclerosis. In: Mult Scler. 14. Jahrgang, Nr. 5, 2008, S. 615–621, PMID 18408020. 
17. Kumamoto Y, Tamura A, Volk HD, Reinke P, Löhler J, Tullius SG, Utku N.: TIRC7 is induced in rejected human kidneys and anti-TIRC7 mAb with FK506 prolongs survival of kidney allografts in rats. In: Transpl Immunol. 16. Jahrgang, Nr. 3–4, 2006, S. 238–244, PMID 17138060. 
18. Kumamoto Y, Tomschegg A, Bennai-Sanfourche F, Boerner A, Kaser A, Schmidt-Knosalla I, Heinemann T, Schlawinsky M, Blumberg RS, Volk HD, Utku N.: Monoclonal antibody specific for TIRC7 induces donor-specific anergy and prevents rejection of cardiac allografts in mice. In: Am J Transplant. 4. Jahrgang, Nr. 4, 2004, S. 505–514, PMID 15023142. 
19. Wakkach A, Augier S, Breittmayer JP, Blin-Wakkach C, Carle GF.: Characterization of IL-10-secreting T cells derived from regulatory CD4+CD25+ cells by the TIRC7 surface marker. In: J Immunol. 180. Jahrgang, Nr. 9, 2008, S. 6054–6063, PMID 18424726. 
20. Utku N, Heinemann T, Milford EL.: T-cell immune response cDNA 7 in allograft rejection and inflammation. In: Curr Opin Investig Drugs. 8. Jahrgang, Nr. 5, 2007, S. 401–410, PMID 17520869. 
21. Utku N, Boerner A, Tomschegg A, Bennai-Sanfourche F, Bulwin GC, Heinemann T, Loehler J, Blumberg RS, Volk HD: TIRC7 deficiency causes in vitro and in vivo augmentation of T and B cell activation and cytokine response. In: J Immunol. 173. Jahrgang, Nr. 4, 2004, S. 2342–2352, PMID 15294947. 
22. Bulwin GC, Wälter S, Schlawinsky M, Heinemann T, Schulze A, Höhne W, Krause G, Kalka-Moll W, Fraser P, Volk HD, Löhler J, Milford EL, Utku N.: HLA-DR alpha 2 mediates negative signalling via binding to Tirc7 leading to anti-inflammatory and apoptotic effects in lymphocytes in vitro and in vivo. In: PLoS ONE. 3. Jahrgang, Nr. 2, 2008, S. e1576, PMID 18270567.