Caspasen

Caspasen (englisch cysteinyl-aspartate specific protease) sind eine Gruppe von Cysteinproteasen, die Zielproteine an einer Peptidbindung C-Terminal von Aspartat schneiden, woher der Name stammt. Caspasen sind bei Tieren die wichtigsten Enzyme der Apoptose, des programmierten Zelltods.

Caspasen
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	3.4.22.-, Cysteinprotease
MEROPS	C14
Reaktionsart	Asp-/-

Eigenschaften

Caspasen sind essentiell für die korrekte Entwicklung eines Lebewesens, aber auch für die Antwort einer Zelle auf schwere Beschädigung (z. B. durch Strahlung) oder auf eine Infektion durch intrazelluläre Pathogene wie z. B. Viren.

Die Caspasen sind Bestandteil einer Enzymkaskade bei der Einleitung der Apoptose. Zum Auslösen des Zelltods werden zuerst Initiator-Caspasen (z. B. Caspase-8 und 9) aktiviert. Diese wiederum spalten die pro-Form (Vorläuferform) nachgeschalteter Caspasen (Effektor-Caspasen, unter anderem Caspase 3, 7, 6), die zelleigene Proteine wie unter anderem Aktin und Lamin spalten. Eine weitere wichtige Funktion der Effektor-Caspasen ist die Aktivierung einer Nuklease, die im Rahmen der Apoptose die nukleäre DNA zwischen den Histonen spaltet, wodurch sich in einer Agarose-Gelelektrophorese eine DNA-Leiter zeigt.

Neben der Apoptose sind Caspasen an der Entwicklung von Erythrozyten und Myoblasten, und bei der synaptischen Plastizität involviert.

Defekte an Caspasen sind an der Entstehung von Tumoren beteiligt. Manche Viren und intrazellulär lebende Bakterien versuchen im Zuge einer Immunevasion eine Caspase-Aktivierung zu unterbinden. Manche Viren verwenden Caspasen zur Aktivierung ihrer eigenen Proteine. Weitere Krankheiten mit Störungen der Caspasekaskade sind z. B. Proteinfehlfaltungserkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Chorea Huntington und amyotrophe Lateralsklerose, sowie Schlaganfall, Ischämie, Herzinsuffizienz, systemischer Lupus erythematodes, autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom, rheumatoide Arthritis und Thyroiditis.

Typen

Beim Menschen wurden bisher zwölf verschiedene Caspasen beschrieben. Diese werden in drei Gruppen eingeteilt: Proinflammatorische Caspasen, Initiator-Caspasen und Effektor-Caspasen. Initiator-Caspasen (z. B. CASP2, CASP8, CASP9 und CASP10) schneiden Effektor-Caspasen in ihre aktive Form. Effektor-Caspasen (z. B. CASP3, CASP6, CASP7) schneiden dagegen andere zelluläre Proteine der Apoptose. Die Aktivierung wird durch Caspase-Inhibitoren gehemmt. Weiterhin spielt Casp6 eine Rolle bei der Derepression des Immunsystems in der frühen Phase der Infektion und bei der Spaltung von Huntingtin bei Morbus Huntington und Amyloid-Precursor-Protein bei Morbus Alzheimer.

CASP1, CASP4 und CASP5 sind inflammatorische Caspasen und an der Reifung von T-Zellen beteiligt. Casp4 und Casp5 sind bei manchen Formen von Vitiligo und verwandten NALP1-assoziierten Autoimmunerkrankungen überexprimiert.

Caspasekaskade

Signaltransduktion der Apoptose.

Die Aktivität der Caspasen wird nicht durch Änderung der Genexpression aktiviert, sondern durch posttranslationale Modifikation über Proteolysen. Initiator-Caspasen schneiden weitere Caspasen in ihre aktive Form, wodurch sich eine exponentielle Signalverstärkung ergibt. Durch die proteolytische Aktivierung der Caspasen werden in Folge zunehmend weitere Proteine zerlegt. Dadurch kann die Apoptose schneller eingeleitet werden. Bei Initiator-Caspasen sind die abzutrennenden Prodomänen länger als bei Effektor-Caspasen. Die Prodomäne der Initiator-Caspasen enthält eine CARD-Domäne (z. B. Caspase-2 und -9) oder eine Death effector domain (DED) (bei Caspase-8 und -10). Bei einer Aktivierung gruppieren sich die Initiator-Caspasen zusammen (dimerisieren) und aktivieren sich durch gegenseitige Proteolyse zusätzlich.

Die Initiator-Caspasen können durch verschiedene Enzyme aktiviert werden:

• Granzym B wird von zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen ausgeschüttet, wodurch Caspase-3 und -7 aktiviert wird.
• death receptors wie Fas-Rezeptoren, TRAIL-Rezeptoren und TNF-Rezeptoren, welche Caspase-8 und -10 aktivieren.
• Das Apoptosom (reguliert durch Cytochrom c und die Bcl-2-Familie) aktiviert die Caspase-9.

Die Effektor-Caspasen schneiden verschiedene zelluläre Proteine:

• Lamine
• ICAD/DFF45 (inhibitor of caspase activated DNase or DNA fragmentation factor 45)
• PARP (Poly-ADP-ribose-Polymerase)
• PAK2 (P 21-activated kinase 2)

Das Protein ICAD/DFF45 hemmt die Caspase-activated DNase(CAD). Eine Proteolyse durch Effektor-Caspasen inaktiviert diese Hemmung, wodurch die DNA in der Zelle fragmentiert wird. Die Caspase-1 und -3 in Makrophagen werden durch die DNA-bindenden Proteine HIN-200 (synonym p202) gehemmt bzw. durch AIM2 (synonym p210) aktiviert.

Geschichte

H. Robert Horvitz entdeckte die Beteiligung des Gens ced-3 (von Caenorhabditis elegans death gene) am programmierten Zelltod. Horvitz und seine Mitarbeiterin Junying Yuan entdeckten 1993 die Ähnlichkeit von ced-3 zu der Cysteinprotease von Säugern interleukin-1-beta converting enzyme (ICE, heute als Caspase-1 bekannt). Die Nomenklatur der Caspasen wurde 1996 verabschiedet, da aufgrund der zeitgleichen Entdeckung in mehreren Forschergruppen oftmals unterschiedliche Bezeichnungen verwendet wurden, z. B. war Caspase 3 als CPP32, Apopain und Yama beschrieben. Die Caspasen wurden in der Reihenfolge ihrer Entdeckung umbenannt.

Weblinks

• Jennifer McDowall/Interpro: Protein Of The Month: Caspases. (engl.)
• MeSH Caspasen

Einzelnachweise

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