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Mikrosomales Triglycerid Transferprotein Das mikrosomale Triglycerid Transferprotein MTP ist ein Proteinkomplex aus zwei

Mikrosomales Triglycerid-Transferprotein

Das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) ist ein Proteinkomplex aus zwei Proteinen, der im endoplasmatischen Reticulum (ER) aller Säugetiere lokalisiert ist. MTP katalysiert den Transport und Einbau von Triglyceriden, Cholesterinestern, Phospholipiden und Retinylpalmitat (Vitamin A) vom ER-Lumen in diejenigen Plasmalipoproteine, die mit Apolipoprotein B (Apo B) assoziiert sind (VLDL, IDL, LDL, Chylomikronen). Weiters nimmt MTP am Recycling des antigen-präsentierenden Glykoproteins CD1d in den Lysosomen teil. Beim Menschen wird MTP hauptsächlich in Leber und Dünndarm exprimiert. Mutationen im MTTP-Gen, das für die große Untereinheit des Komplexes codiert, können zu MTP-Mangel und dieser zu erblicher Hypo- oder Abetalipoproteinämie führen.

Die Produktion von MTP in Darmzellen wird von Cholesterin angeregt, aber von Insulin gebremst. Ein weiterer Signalweg, der die MTP-Expression beeinflusst, scheint über die Hormone Leptin und Melanocortin zu verlaufen. Reduzierte Expression von MTP war in einem Mausmodell von nichtalkoholischer Steatohepatitis mit Insulinresistenz feststellbar.

Struktur Bearbeiten

Name Gen Protein-Größe
(aa)		 UniProt OMIM Kommentar
MTP MTTP 876 P55157 157147 Abetalipoproteinämie, Hypobetalipoproteinämie
PDI P4HB 491 P07237 176790 ubiquitär, multifunktionell, EC 5.3.4.1

Bei der zweiten Untereinheit handelt es sich um eine Proteindisulfid-Isomerase, die, an der posttranslationalen Modifikation von Proteinen teilnehmend, in hoher Konzentration als Chaperon fungieren kann. Sie ist außerdem Untereinheit der Prolyl-4-Hydroxylase.

Genetischer Defekt Bearbeiten

Bei dem genetischen Defekt der Abetalipoproteinämie ist das Gen, das für das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein kodiert, mutiert. Das MTP funktioniert bei diesen Patienten nicht korrekt. Dadurch kommt es dauerhaft zu sehr niedrigen Spiegeln von Apolipoprotein B und LDL.

Therapeutische MTP-Inhibition Bearbeiten

Der Arzneistoff Lomitapid (Handelsname Lojuxta®) wurde 2012 in den USA und 2013 durch die Europäische Kommission begleitend zu einer fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln mit oder ohne Low-Density-Lipoprotein-Apherese (LDL-Apherese) bei erwachsenen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie zugelassen. Lomitapid ist ein selektiver Hemmer des mikrosomalen Transfer-Proteins. Durch die selektive Hemmung des MTP durch Lomitapid kommt es zu einer verminderten Bildung der Lipidkomplexe Very Low Density Lipoprotein (VLDL) in der Leber, Chylomikronen im Darm. Dadurch wird VLDL in vermindertem Maß von der Leber ins Blut abgegeben bzw. Chylomikronen werden weniger aus dem Darm aufgenommen. Hieraus resultiert eine Senkung der Blutspiegel von VLDL, LDL, LDL-Cholesterin, Chylomikronen und Apo B.

Weblinks Bearbeiten

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. PROSITE documentation PDOC51211. Swiss Institute of Bioinformatics (SIB), abgerufen am 20. September 2011 (englisch).
  2. UniProt P55157
  3. Y Sagiv, L Bai, DG Wei et al.: A distal effect of microsomal triglyceride transfer protein deficiency on the lysosomal recycling of CD1d. In: J. Exp. Med. 204. Jahrgang, Nr. 4, April 2007, S. 921–8, doi:10.1084/jem.20061568, PMID 17403933, PMC 2118556 (freier Volltext).
  4. R Jiao, L Guan, N Yang et al.: Frequent cholesterol intake up-regulates intestinal NPC1L1, ACAT2, and MTP. In: J. Agric. Food Chem. 58. Jahrgang, Nr. 9, Mai 2010, S. 5851–7, doi:10.1021/jf100879y, PMID 20405839.
  5. J Iqbal, X Li, BH Chang et al.: An intrinsic gut leptin-melanocortin pathway modulates intestinal microsomal triglyceride transfer protein and lipid absorption. In: J. Lipid Res. 51. Jahrgang, Nr. 7, Juli 2010, S. 1929–42, doi:10.1194/jlr.M005744, PMID 20164094.
  6. N Shindo, T Fujisawa, K Sugimoto et al.: Involvement of microsomal triglyceride transfer protein in nonalcoholic steatohepatitis in novel spontaneous mouse model. In: J. Hepatol. 52. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2010, S. 903–12, doi:10.1016/j.jhep.2009.12.033, PMID 20392512.
  7. UniProt P07237
  8. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Lojuxta (PDF; 516 kB) Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen im September 2013.
  9. MM Hussain, P Rava, M. Walsh Multiple functions of microsomal triglyceride transfer protein. In: Nutrition & Metabolism, 2012, 9, S. 14
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Veröffentlichungsdatum:
Das mikrosomale Triglycerid Transferprotein MTP ist ein Proteinkomplex aus zwei Proteinen der im endoplasmatischen Reticulum ER aller Saugetiere lokalisiert ist MTP katalysiert den Transport und Einbau von Triglyceriden Cholesterinestern Phospholipiden und Retinylpalmitat Vitamin A vom ER Lumen in diejenigen Plasmalipoproteine die mit Apolipoprotein B Apo B assoziiert sind VLDL IDL LDL Chylomikronen Weiters nimmt MTP am Recycling des antigen prasentierenden Glykoproteins CD1d in den Lysosomen teil Beim Menschen wird MTP hauptsachlich in Leber und Dunndarm exprimiert Mutationen im MTTP Gen das fur die grosse Untereinheit des Komplexes codiert konnen zu MTP Mangel und dieser zu erblicher Hypo oder Abetalipoproteinamie fuhren 1 2 3 Die Produktion von MTP in Darmzellen wird von Cholesterin angeregt aber von Insulin gebremst Ein weiterer Signalweg der die MTP Expression beeinflusst scheint uber die Hormone Leptin und Melanocortin zu verlaufen Reduzierte Expression von MTP war in einem Mausmodell von nichtalkoholischer Steatohepatitis mit Insulinresistenz feststellbar 4 5 6 Inhaltsverzeichnis 1 Struktur 2 Genetischer Defekt 3 Therapeutische MTP Inhibition 4 Weblinks 5 EinzelnachweiseStruktur BearbeitenName Gen Protein Grosse aa UniProt OMIM KommentarMTP MTTP 876 P55157 157147 Abetalipoproteinamie HypobetalipoproteinamiePDI P4HB 491 P07237 176790 ubiquitar multifunktionell EC 5 3 4 1Bei der zweiten Untereinheit handelt es sich um eine Proteindisulfid Isomerase die an der posttranslationalen Modifikation von Proteinen teilnehmend in hoher Konzentration als Chaperon fungieren kann Sie ist ausserdem Untereinheit der Prolyl 4 Hydroxylase 7 Genetischer Defekt BearbeitenBei dem genetischen Defekt der Abetalipoproteinamie ist das Gen das fur das mikrosomale Triglycerid Transferprotein kodiert mutiert Das MTP funktioniert bei diesen Patienten nicht korrekt Dadurch kommt es dauerhaft zu sehr niedrigen Spiegeln von Apolipoprotein B und LDL Therapeutische MTP Inhibition BearbeitenDer Arzneistoff Lomitapid Handelsname Lojuxta wurde 2012 in den USA und 2013 durch die Europaische Kommission begleitend zu einer fettarmen Diat und anderen lipidsenkenden Arzneimitteln mit oder ohne Low Density Lipoprotein Apherese LDL Apherese bei erwachsenen Patienten mit homozygoter familiarer Hypercholesterinamie zugelassen Lomitapid ist ein selektiver Hemmer des mikrosomalen Transfer Proteins 8 Durch die selektive Hemmung des MTP durch Lomitapid kommt es zu einer verminderten Bildung der Lipidkomplexe Very Low Density Lipoprotein VLDL in der Leber Chylomikronen im Darm Dadurch wird VLDL in vermindertem Mass von der Leber ins Blut abgegeben bzw Chylomikronen werden weniger aus dem Darm aufgenommen Hieraus resultiert eine Senkung der Blutspiegel von VLDL LDL LDL Cholesterin Chylomikronen und Apo B 9 Weblinks BearbeitenP D Eustachio ApoB 48 40 triacylglycerol 60 phospholipid ApoB 48 TG PL complex In reactome org EBI 30 April 2007 abgerufen am 25 September 2010 P D Eustachio ApoB 48 TG PL complex 100 triacylglycerols ApoA I ApoA IV nascent chylomicron In reactome org EBI 30 April 2007 abgerufen am 25 September 2010 Einzelnachweise Bearbeiten PROSITE documentation PDOC51211 Swiss Institute of Bioinformatics SIB abgerufen am 20 September 2011 englisch UniProt P55157 Y Sagiv L Bai DG Wei et al A distal effect of microsomal triglyceride transfer protein deficiency on the lysosomal recycling of CD1d In J Exp Med 204 Jahrgang Nr 4 April 2007 S 921 8 doi 10 1084 jem 20061568 PMID 17403933 PMC 2118556 freier Volltext R Jiao L Guan N Yang et al Frequent cholesterol intake up regulates intestinal NPC1L1 ACAT2 and MTP In J Agric Food Chem 58 Jahrgang Nr 9 Mai 2010 S 5851 7 doi 10 1021 jf100879y PMID 20405839 J Iqbal X Li BH Chang et al An intrinsic gut leptin melanocortin pathway modulates intestinal microsomal triglyceride transfer protein and lipid absorption In J Lipid Res 51 Jahrgang Nr 7 Juli 2010 S 1929 42 doi 10 1194 jlr M005744 PMID 20164094 N Shindo T Fujisawa K Sugimoto et al Involvement of microsomal triglyceride transfer protein in nonalcoholic steatohepatitis in novel spontaneous mouse model In J Hepatol 52 Jahrgang Nr 6 Juni 2010 S 903 12 doi 10 1016 j jhep 2009 12 033 PMID 20392512 UniProt P07237 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Lojuxta PDF 516 kB Europaische Arzneimittelagentur EMA abgerufen im September 2013 MM Hussain P Rava M Walsh Multiple functions of microsomal triglyceride transfer protein In Nutrition amp Metabolism 2012 9 S 14 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Mikrosomales Triglycerid Transferprotein amp oldid 217038035