Miglustat

Miglustat ist ein Arzneistoff, der in der Therapie bestimmter selten vorkommender erblicher Stoffwechselerkrankungen verwendet wird. Zu ihnen gehören die lysosomalen Speicherkrankheiten Morbus Gaucher Typ 1 und der Niemann-Pick-Krankheit Typ C. Weiterhin ist Miglustat als Enzymstabilisator in der Langzeitbehandlung von Morbus Pompe mit Cipaglucosidase alfa angezeigt.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Miglustat
Andere Namen	(2R,3R,4R,5S)-1-Butyl-2-(hydroxymethyl)piperidin-3,4,5-triol (IUPAC) 1,5-(Butylimino)-1,5-didesoxy-D-glucitol n-Butyldesoxynojirimycin n-Butylmoranolin NB-DNJ SC 48334 (Entwicklungscode) OGT 918 (Entwicklungscode)
Summenformel	C10H21NO4
Kurzbeschreibung	hygroskopischer weißer Feststoff (Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 72599-27-0 210110-90-0 (Hydrochlorid) EG-Nummer (Listennummer) 689-232-7 ECHA-InfoCard 100.216.074 PubChem 51634 ChemSpider 46764 DrugBank DB00419 Wikidata Q425911
Arzneistoffangaben
ATC-Code	A16AX06
Eigenschaften
Molare Masse	219,28 g·mol^−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	170–171 °C
Löslichkeit	leicht löslich in Wasser (75 mM in Wasser und DMSO)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Eigenschaften

Chemisch betrachtet ist Miglustat ein Iminozucker und das n-Butyl-Derivat des Naturstoffes Moranolin, einer D-Glucopiperidinose. Als Glucose-Analogon ist es ein reversibler Inhibitor des Enzyms Glucosylceramidsynthase (GCS). GCS katalysiert den ersten Schritt der Biosynthese von Glucosylceramid. Miglustat, reduziert die Aktivität der Glucosylceramidsynthase, wodurch weniger Glucosylceramid in den Zellen produziert werden kann (Substratreduktionstherapie).

Therapeutische Verwendung

Substratreduktionstherapie

Der Arzneistoff ist seit 2003 in der Europäischen Union zur Behandlung des Morbus Gaucher Typ 1 zugelassen, seit 2009 zudem zur Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit Typ C. Bei ersterem allerdings nur bei Patienten, für die die Enzymersatztherapie keine Behandlungsoption ist.

Pharmakokinetik

Im Gegensatz zu den bei der Enzymersatztherapie verabreichten Proteinen zur Behandlung von Morbus Gaucher ist Miglustat oral bioverfügbar. Das bedeutet, dass der Wirkstoff als Tablette eingenommen werden kann und nicht auf parenteralem Weg, beispielsweise intravenös, verabreicht werden muss. Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei 40 bis 60 %. Der Wirkstoff verteilt sich in einer Vielzahl von Organen und Geweben. Therapeutisch wichtig sind dabei das Zentralnervensystem, das Skelett und die Lunge. Miglustat kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und wird über die Nieren ausgeschieden. Bei letzterem erfolgt eine Kombination zwischen glomerulärer Filtration und aktiver Sekretion. Über die Leber werden nur geringe Mengen von Miglustat aus dem Organismus eliminiert.

Nebenwirkungen

Durch die Inhibierung von mehreren Disaccharidasen verursacht Miglustat bei den meisten Patienten Durchfall (in einer Studie 84 %), Gewichtsverlust (64 %), Blähungen (43 %) und Bauchschmerzen (40 %). Weitere häufige Nebenwirkungen betreffen das Nervensystem. Dazu gehören Tremor (29 %), Parästhesien (10 %) und Amnesien (6 %). Durch eine Störung der Spermatogenese wird die Fruchtbarkeit bei männlichen Patienten herabgesetzt. Auch wird empfohlen, dass Männer während der Einnahme und bis drei Monate nach dem Absetzen von Miglustat eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden.

Kosten

Die Behandlungskosten lagen im Jahr 2003 für einen Patienten mit 60 kg Körpergewicht bei etwa 125.000 Euro pro Jahr. Im Vergleich zur teureren Enzymersatztherapie mit Imiglucerase waren die Kosten damit um den Faktor 4,3 niedriger.

Enzymstabilisierung in der Enzymersatztherapie

2023 wurde Miglustat in der EU weiterhin unter dem Namen Opfolda zugelassen für die Gabe bei Patienten mit einer spät einsetzenden Verlaufsform des Morbus Pompe, die langfristig mit Cipaglucosidase alfa als Enzymersatz behandelt werden. Miglustat bindet selektiv an die Cipaglucosidase alfa im Blut und mindert im Kreislauf den Verlust der Aktivität während der Infusion dieses Enzyms.

Fertigarzneimittel

Zavesca (D, A, CH); Opfolda (EU)

Weblinks

• Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Miglustat-Präparate

Weiterführende Literatur

• A. Mehta: Gaucher disease: unmet treatment needs. In: Acta paediatrica. Band 97, Nummer 457, April 2008, S. 83–87, doi:10.1111/j.1651-2227.2008.00653.x. PMID 18339195.
• G. M. Pastores, P. Giraldo u. a.: Goal-oriented therapy with miglustat in Gaucher disease. In: Current medical research and opinion. Band 25, Nummer 1, Januar 2009, S. 23–37, doi:10.1185/03007990802576518. PMID 19210136.
• F. M. Platt, M. Jeyakumar: Substrate reduction therapy. In: Acta paediatrica. Band 97, Nummer 457, April 2008, S. 88–93, doi:10.1111/j.1651-2227.2008.00656.x. PMID 18339196.
• P. L. van Giersbergen, J. Dingemanse: Influence of food intake on the pharmacokinetics of miglustat, an inhibitor of glucosylceramide synthase. In: Journal of Clinical Pharmacology. Band 47, Nummer 10, Oktober 2007, S. 1277–1282, doi:10.1177/0091270007305298. PMID 17720777.
• G. M. Pastores: Miglustat: substrate reduction therapy for lysosomal storage disorders associated with primary central nervous system involvement. In: Recent patents on CNS drug discovery. Band 1, Nummer 1, Januar 2006, S. 77–82, PMID 18221193.
• J. Jakóbkiewicz-Banecka, A. Wegrzyn, G. Wegrzyn: Substrate deprivation therapy: a new hope for patients suffering from neuronopathic forms of inherited lysosomal storage diseases. In: Journal of Applied Genetics. Band 48, Nummer 4, 2007, S. 383–388, doi:10.1007/BF03195237. PMID 17998597.
• R. H. Lachmann: Miglustat: substrate reduction therapy for glycosphingolipid lysosomal storage disorders. In: Drugs of Today. Band 42, Nummer 1, Januar 2006, S. 29–38, doi:10.1358/dot.2006.42.1.937457. PMID 16511609.
• P. L. McCormack, K. L. Goa: Miglustat. In: Drugs. Band 63, Nummer 22, 2003, S. 2427–2434, PMID 14609352.

Einzelnachweise

1. Tocris: Miglustat hydrochloride. (PDF; 107 kB) @1@2Vorlage:Toter Link/www.tocris.com (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im Mai 2019. Suche in Webarchiven.)  Info: Der Link wurde automatisch als defekt markiert. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
2. Merck: N-Butyldeoxynojirimycin, Hydrochloride@1@2Vorlage:Toter Link/www.merck-chemicals.com (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im März 2022. Suche in Webarchiven.)  Info: Der Link wurde automatisch als defekt markiert. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.
3. Datenblatt N-Butyldeoxynojirimycin bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 10. August 2011 (PDF).
4. Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Moranolin: CAS-Nummer: 19130-96-2, EG-Nummer: 606-239-2, ECHA-InfoCard: 100.119.812, PubChem: 29435, ChemSpider: 27360, DrugBank: DB03206, Wikidata: Q15274561.
5. J. S. Primacombe: Synthesen von Antibiotica-Zuckern. In: Angewandte Chemie. Band 83, Nummer 8, 1971, S. 261–274. doi:10.1002/ange.19710830802
6. A. Treiber, O. Morand, M. Clozel: The pharmacokinetics and tissue distribution of the glucosylceramide synthase inhibitor miglustat in the rat. In: Xenobiotica. Band 37, Nummer 3, März 2007, S. 298–314, doi:10.1080/00498250601094543. PMID 17624027.
7. Information zu Zavesca auf der Website der europäischen Arzneimittelagentur.
8. M. T. Vanier: Niemann-Pick disease type C. In: Orphanet Journal of Rare Diseases. Band 5, 2010, S. 16, doi:10.1186/1750-1172-5-16. PMID 20525256. PMC 2902432 (freier Volltext).
9. B. Hoffmann, M. Schwarz u. a.: Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzyme replacement therapy. In: Clinical Gastroenterology and Hepatology. Band 5, Nummer 12, Dezember 2007, S. 1447–1453, doi:10.1016/j.cgh.2007.08.012. PMID 17919989.
10. G. M. Pastores, N. L. Barnett, E. H. Kolodny: An open-label, noncomparative study of miglustat in type I Gaucher disease: efficacy and tolerability over 24 months of treatment. In: Clinical Therapeutics. Band 27, Nummer 8, August 2005, S. 1215–1227, doi:10.1016/j.clinthera.2005.08.004. PMID 16199246.
11. C. E. Hollak, D. Hughes u. a.: Miglustat (Zavesca) in type 1 Gaucher disease: 5-year results of a post-authorisation safety surveillance programme. In: Pharmacoepidemiology and Drug Safety. Band 18, Nummer 9, September 2009, S. 770–777, doi:10.1002/pds.1779. PMID 19507165.
12. Miglustat (Zavesca) bei M. Gaucher. (PDF; 61 kB) In: arznei-telegramm. Band 34, Nummer 5, 2003, S. 4.
13. Eintrag EU/1/23/1737 im Unionsregister, Abgerufen am 29. Juni 2023.
14. Pombiliti: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (PDF; 477 kB), abgerufen am 29. Juni 2023.

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