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Substratreduktionstherapie Die SRT engl substrate reduction therapy ist ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von

Substratreduktionstherapie

Die Substratreduktionstherapie (SRT, engl.: substrate reduction therapy) ist ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von lysosomalen Speicherkrankheiten.

Prinzip Bearbeiten

Durch genetisch bedingte Enzymdefekte können Patienten mit lysosomalen Speicherkrankheiten bestimmte Makromoleküle in einigen Körperzellen nicht mehr ausreichend abbauen. Dadurch reichern sich die nicht abbaubaren Makromoleküle in der Zelle an, wo sie zu Schädigungen in den Zellen und verschiedenen daraus aufgebauten Organen führen können. Bei der Substratreduktionstherapie erhalten die Patienten oral verfügbare Medikamente, die die Entstehung der nicht abbaubaren Substanz verhindern (inhibieren) sollen. Dies führt zu einer Reduzierung der nicht abbaubaren Substanzen in der Zelle. Im Fall von kleinen Molekülen (small molecules) sind diese Wirkstoffe – im Gegensatz zu den Enzymen in der Enzymersatztherapie – in der Lage die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Damit können auch zerebrale Verlaufsformen lysosomaler Speicherkrankheiten therapiert werden. Bei der Substratreduktionstherapie wird – wie bei der Enzymersatztherapie auch – nicht die Erkrankung selbst therapiert beziehungsweise geheilt, sondern es werden die Symptome der Erkrankung behandelt. Die Patienten müssen die Medikamente lebenslang in regelmäßigen Abständen einnehmen.

Problematik Bearbeiten

Die Entwicklung von geeigneten Wirkstoffen für die Enzymersatztherapie ist ausgesprochen schwierig. Zum einen gibt es – bedingt durch die teilweise sehr niedrigen Prävalenzen der lysosomalen Speicherkrankheiten – nur sehr wenige Patienten für die Durchführung von klinischen Studien und zum anderen sind die Anforderungen bezüglich der Arzneimittelsicherheit über sehr lange Zeiträume der Einnahme wichtig. Die Medikamente sind lebenslang einzunehmen. Bedingt durch die Seltenheit der Erkrankungen ist der Markt für ein entwickeltes Medikament ausgesprochen klein. Die Entwicklungskosten verteilen sich somit über eine kleine Anzahl von Patienten, was wiederum sehr hohe Behandlungskosten pro Patient zur Folge hat.

Therapiebeispiel Bearbeiten

Miglustat (chemisch: N-Butyl-Deoxygluconojirimycin; auch als N-Butyldeoxynojirimycin, NB-DNJ, Markenname Zavesca® (CAS 72599-27-0) bezeichnet), ein Glycosyltransferase-Inhibitor ist für orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Typ-1-Gaucher-Krankheit zugelassen (in den USA seit 31. Juli 2003). Es darf allerdings nur bei Patienten eingesetzt werden, bei denen eine Enzymersatztherapie nicht in Betracht kommt. Es ist für diese Indikation in der Europäischen Union, den USA, Kanada, der Schweiz, Brasilien, Australien, der Türkei und Israel zugelassen. Der Grund für die Einschränkung der Indikation ist die schwächere Wirksamkeit (im Vergleich zur Enzymersatztherapie) und die erheblichen Nebenwirkungen.

Miglustat inhibiert das Enzym Glycosyltransferase, welches im ersten Schritt der Glycosphingolipid-Synthese die Bildung von Glucocerebrosid – der Speichersubstanz bei Morbus Gaucher – katalysiert. Die Zulassung von Miglustat in der Europäischen Union für die Therapie der Niemann-Pick-Krankheit Typ C erfolgte im Jahr 2009.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. J. Blanz und P. Saftig: Enzymersatztherapie bei der lysosomalen Speicherkrankheit alpha-Mannosidose. In: DKFZ 11/12, 2006, S. 42–49.
  2. G. M. Pastores: (Memento vom 16. Juni 2010 im Internet Archive) (PDF; 75 kB) In: Recent Patents on CNS Drug Discovery. 1, 2006, S. 77–82. PMID 18221193
  3. unbekannt: Miglustat (Zavesca®) erhält positive Empfehlung des europäischen Ausschusses für Humanarzneimittel für die Indikation Niemann-Pick Typ C.@1@2Vorlage:Toter Link/www.direktbroker.de (Seite nicht mehr abrufbar, festgestellt im Mai 2019. Suche in Webarchiven.)  Info: Der Link wurde automatisch als defekt markiert. Bitte prüfe den Link gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis. vom 29. Dezember 2008
  4. ↑ S. Dahl: Morbus Gaucher - Medikamentöse Therapie einer seltenen Stoffwechselerkrankung (PDF; 196 kB) In: Apothekenmagazin 7, 2004, S. 168–175.
  5. T. Cox u. a.: Novel oral treatment of Gaucher´s disease with N-butyldeoxyjirinomycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. In: The Lancet 355, 2000, S. 1481–1485.
  6. Orphan Drug: Zulassung für Miglustat erweitert. IN: Pharmazeutische Zeitung. 6, 2009.

Literatur Bearbeiten

Fachbücher Bearbeiten

  • M. Beck: Genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen. Deutscher Ärzteverlag, 2006, ISBN 3-769-10523-0
  • A. H. Futerman und A. Zimran: Gaucher Disease CRC Press, 2006, ISBN 0-849-33816-6

Reviews Bearbeiten

  • S. Bruni u. a.: Update on treatment of lysosomal storage diseases. In: Acta Myol 26, 2007, S. 87–92. PMID 17915580
  • F. M. Platt und M. Jeyakumar: Substrate reduction therapy. In: Acta Paediatr Suppl 457, 2008, S. 88–93. PMID 18339196
  • R. O. Brady: Emerging strategies for the treatment of hereditary metabolic storage disorders. In: Rejuvenation Res 9, 2006, S. 237–244. PMID 16706651
  • R. H. Lachmann: Miglustat: substrate reduction therapy for glycosphingolipid lysosomal storage disorders. In: Drugs Today 42, 2006, S. 29–38. PMID 16511609
  • T. M. Cox: Substrate reduction therapy for lysosomal storage diseases. In: Acta Paediatr Suppl 94, 2005, S. 69–75. PMID 15895716
  • R. H. Lachmann und F. M. Platt: Substrate reduction therapy for glycosphingolipid storage disorders. In: Expert Opin Investig Drugs 10, 2001, S. 455–466. PMID 11227045
  • G. M. Pastores und N. L.Barnett: Substrate reduction therapy: miglustat as a remedy for symptomatic patients with Gaucher disease type 1. In: Expert Opin Investig Drugs 12, 2003, S. 273–281. PMID 12556220
  • C. Moyses: Substrate reduction therapy: clinical evaluation in type 1 Gaucher disease. In: Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 358, 2003, S. 955–960. PMID 12803929
  • F. M. Platt u. a.: Substrate reduction therapy in mouse models of the glycosphingolipidoses. In: Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 358, 2003, S. 947–954. PMID 12803928

Spezielle Fachartikel Bearbeiten

  • J. M. Aerts u. a.: Substrate reduction therapy of glycosphingolipid storage disorders. In: J Inherit Metab Dis 29, 2006, S. 449–456. PMID 16763917
  • J. Cox-Brinkman u. a.: Potential efficacy of enzyme replacement and substrate reduction therapy in three siblings with Gaucher disease type III. In: J Inherit Metab Dis 31, 2008, S. 745–752. PMID 18850301
  • A. Metha: Clinical experience with substrate reduction therapy. In: Eur J Intern Med 17, 2006, S. 13–15. PMID 17011470
  • B. Bembi u. a.: Substrate reduction therapy in the infantile form of Tay-Sachs disease. In: Neurology 66, 2006, S. 278–280. PMID 16434676
  • A. Andersson u. a.: Improved outcome of N-butyldeoxygalactonojirimycin-mediated substrate reduction therapy in a mouse model of Sandhoff disease. In: Neurobiol Dis 16, 2004, S. 506–515. PMID 15262262
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Die Substratreduktionstherapie SRT engl substrate reduction therapy ist ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von lysosomalen Speicherkrankheiten Inhaltsverzeichnis 1 Prinzip 2 Problematik 3 Therapiebeispiel 4 Einzelnachweise 5 Literatur 5 1 Fachbucher 5 2 Reviews 5 3 Spezielle FachartikelPrinzip BearbeitenDurch genetisch bedingte Enzymdefekte konnen Patienten mit lysosomalen Speicherkrankheiten bestimmte Makromolekule in einigen Korperzellen nicht mehr ausreichend abbauen Dadurch reichern sich die nicht abbaubaren Makromolekule in der Zelle an wo sie zu Schadigungen in den Zellen und verschiedenen daraus aufgebauten Organen fuhren konnen Bei der Substratreduktionstherapie erhalten die Patienten oral verfugbare Medikamente die die Entstehung der nicht abbaubaren Substanz verhindern inhibieren sollen Dies fuhrt zu einer Reduzierung der nicht abbaubaren Substanzen in der Zelle Im Fall von kleinen Molekulen small molecules sind diese Wirkstoffe im Gegensatz zu den Enzymen in der Enzymersatztherapie in der Lage die Blut Hirn Schranke zu uberwinden Damit konnen auch zerebrale Verlaufsformen lysosomaler Speicherkrankheiten therapiert werden 1 Bei der Substratreduktionstherapie wird wie bei der Enzymersatztherapie auch nicht die Erkrankung selbst therapiert beziehungsweise geheilt sondern es werden die Symptome der Erkrankung behandelt Die Patienten mussen die Medikamente lebenslang in regelmassigen Abstanden einnehmen Problematik BearbeitenDie Entwicklung von geeigneten Wirkstoffen fur die Enzymersatztherapie ist ausgesprochen schwierig Zum einen gibt es bedingt durch die teilweise sehr niedrigen Pravalenzen der lysosomalen Speicherkrankheiten nur sehr wenige Patienten fur die Durchfuhrung von klinischen Studien und zum anderen sind die Anforderungen bezuglich der Arzneimittelsicherheit uber sehr lange Zeitraume der Einnahme wichtig Die Medikamente sind lebenslang einzunehmen 2 Bedingt durch die Seltenheit der Erkrankungen ist der Markt fur ein entwickeltes Medikament ausgesprochen klein Die Entwicklungskosten verteilen sich somit uber eine kleine Anzahl von Patienten was wiederum sehr hohe Behandlungskosten pro Patient zur Folge hat Therapiebeispiel BearbeitenMiglustat chemisch N Butyl Deoxygluconojirimycin auch als N Butyldeoxynojirimycin NB DNJ Markenname Zavesca CAS 72599 27 0 bezeichnet ein Glycosyltransferase Inhibitor ist fur orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Typ 1 Gaucher Krankheit zugelassen in den USA seit 31 Juli 2003 Es darf allerdings nur bei Patienten eingesetzt werden bei denen eine Enzymersatztherapie nicht in Betracht kommt Es ist fur diese Indikation in der Europaischen Union den USA Kanada der Schweiz Brasilien Australien der Turkei und Israel zugelassen 3 Der Grund fur die Einschrankung der Indikation ist die schwachere Wirksamkeit im Vergleich zur Enzymersatztherapie und die erheblichen Nebenwirkungen 4 Miglustat inhibiert das Enzym Glycosyltransferase welches im ersten Schritt der Glycosphingolipid Synthese die Bildung von Glucocerebrosid der Speichersubstanz bei Morbus Gaucher katalysiert 5 4 Die Zulassung von Miglustat in der Europaischen Union fur die Therapie der Niemann Pick Krankheit Typ C erfolgte im Jahr 2009 6 Einzelnachweise Bearbeiten J Blanz und P Saftig Enzymersatztherapie bei der lysosomalen Speicherkrankheit alpha Mannosidose In DKFZ 11 12 2006 S 42 49 G M Pastores Miglustat Substrate Reduction Therapy for Lysosomal Storage Disorders Associated with Primary Central Nervous System Involvement Memento vom 16 Juni 2010 im Internet Archive PDF 75 kB In Recent Patents on CNS Drug Discovery 1 2006 S 77 82 PMID 18221193 unbekannt Miglustat Zavesca erhalt positive Empfehlung des europaischen Ausschusses fur Humanarzneimittel fur die Indikation Niemann Pick Typ C 1 2 Vorlage Toter Link www direktbroker de Seite nicht mehr abrufbar festgestellt im Mai 2019 Suche in Webarchiven nbsp Info Der Link wurde automatisch als defekt markiert Bitte prufe den Link gemass Anleitung und entferne dann diesen Hinweis vom 29 Dezember 2008 a b S Dahl Morbus Gaucher Medikamentose Therapie einer seltenen Stoffwechselerkrankung PDF 196 kB In Apothekenmagazin 7 2004 S 168 175 T Cox u a Novel oral treatment of Gaucher s disease with N butyldeoxyjirinomycin OGT 918 to decrease substrate biosynthesis In The Lancet 355 2000 S 1481 1485 Orphan Drug Zulassung fur Miglustat erweitert IN Pharmazeutische Zeitung 6 2009 Literatur BearbeitenFachbucher Bearbeiten M Beck Genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen Deutscher Arzteverlag 2006 ISBN 3 769 10523 0 A H Futerman und A Zimran Gaucher Disease CRC Press 2006 ISBN 0 849 33816 6Reviews Bearbeiten S Bruni u a Update on treatment of lysosomal storage diseases In Acta Myol 26 2007 S 87 92 PMID 17915580 F M Platt und M Jeyakumar Substrate reduction therapy In Acta Paediatr Suppl 457 2008 S 88 93 PMID 18339196 R O Brady Emerging strategies for the treatment of hereditary metabolic storage disorders In Rejuvenation Res 9 2006 S 237 244 PMID 16706651 R H Lachmann Miglustat substrate reduction therapy for glycosphingolipid lysosomal storage disorders In Drugs Today 42 2006 S 29 38 PMID 16511609 T M Cox Substrate reduction therapy for lysosomal storage diseases In Acta Paediatr Suppl 94 2005 S 69 75 PMID 15895716 R H Lachmann und F M Platt Substrate reduction therapy for glycosphingolipid storage disorders In Expert Opin Investig Drugs 10 2001 S 455 466 PMID 11227045 G M Pastores und N L Barnett Substrate reduction therapy miglustat as a remedy for symptomatic patients with Gaucher disease type 1 In Expert Opin Investig Drugs 12 2003 S 273 281 PMID 12556220 C Moyses Substrate reduction therapy clinical evaluation in type 1 Gaucher disease In Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 358 2003 S 955 960 PMID 12803929 F M Platt u a Substrate reduction therapy in mouse models of the glycosphingolipidoses In Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 358 2003 S 947 954 PMID 12803928Spezielle Fachartikel Bearbeiten J M Aerts u a Substrate reduction therapy of glycosphingolipid storage disorders In J Inherit Metab Dis 29 2006 S 449 456 PMID 16763917 J Cox Brinkman u a Potential efficacy of enzyme replacement and substrate reduction therapy in three siblings with Gaucher disease type III In J Inherit Metab Dis 31 2008 S 745 752 PMID 18850301 A Metha Clinical experience with substrate reduction therapy In Eur J Intern Med 17 2006 S 13 15 PMID 17011470 B Bembi u a Substrate reduction therapy in the infantile form of Tay Sachs disease In Neurology 66 2006 S 278 280 PMID 16434676 A Andersson u a Improved outcome of N butyldeoxygalactonojirimycin mediated substrate reduction therapy in a mouse model of Sandhoff disease In Neurobiol Dis 16 2004 S 506 515 PMID 15262262 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Substratreduktionstherapie amp oldid 212464702