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Gasotransmitter sind unter Standardbedingungen gasförmige Stoffe die in Zellen synthetisiert werden und in der interzell

Gasotransmitter

Gasotransmitter sind unter Standardbedingungen gasförmige Stoffe, die in Zellen synthetisiert werden und in der interzellularen Kommunikation eine wichtige Rolle spielen. Zu ihnen zählen Stickstoffmonoxid (NO), Schwefelwasserstoff (H2S), Kohlenmonoxid (CO) und gegebenenfalls Distickstoffmonoxid (Lachgas N2O).

Allgemeines Bearbeiten

Gasotransmitter gehören zu einer Familie endogener Gasmoleküle oder gasförmiger Signalmoleküle, so NO, CO, H2S, und andere. Diese Gase haben viele gemeinsame Merkmale, so in ihrer zellulären Produktion und Funktion, ferner sind sie in ihren biologischen Aufgaben in einzigartiger Weise charakterisiert, die sie von klassischen Signalmolekülen unterscheiden. Ihre Verbreitung ist ubiquitär vom einzelligen bis zum vielzelligen Organismus, sie kommen in allen Domänen vor. Es sind phylogenetisch betrachtet sehr alte zellulare Kommunikationsprinzipien.

Strukturformel des NO-Moleküls
CO-Molekül
H2S-Molekül

Erstmals wies im Jahre 1981 eine klinische Arbeit auf die pharmakologischen Wirkungen der Gasotransmitter auf entsprechende Rezeptoren und als Neurotransmitter hin.

Ein In-vitro-Experiment bestätigte diese Beobachtungen. Eine verbindliche Terminologie und Charakterisierung für das Kriterium „Gasotransmitter“ wurde dann im Jahr 2002 eingeführt.

Ein Gas kann als Gasotransmitter kategorisiert werden, wenn seine Moleküle folgende Kriterien erfüllen:

  • Sie sind klein.
  • Sie sind frei durchgängig, permeabel an biologische Membranen. Sie besitzen endokrine, parakrine und autokrine Wirkungen. In ihrer endokrinen Wirkungsweise können etwa Gasotransmitter aus Geweben freigesetzt werden, im Blutstrom verbreitet und dann modulierende Funktionen auf entfernte Zielzellen entfalten.
  • Sie werden endogen und enzymatisch erzeugt und ihre Produktion ist geregelt.
  • Sie sind chemisch definiert und besitzen spezifische Funktionen in physiologisch relevanten Konzentrationen. Somit rufen sie in endogenen Konzentrationen spezifische physiologische Veränderungen hervor.
  • Ihre physiologischen und zellularen Funktionen können durch exogen applizierte Moleküle nachgeahmt werden.

Biologische Synthese und Wirkung des Stickstoffmonoxids (NO) Bearbeiten

NO entsteht enzymatisch durch die Wirkung der verschiedenen NO-Synthasen (NOS so NOS-I, NOS-II und NOS-III) aus der Aminosäure L-Arginin.

L-Arginin, Strukturformel
Reaktionsschema der NO-Synthase

Das kleine Molekül NO ist chemische hoch reaktiv und damit für die biochemischen Strukturen von Zellen destabilisierend. Das macht aus evolutionären Gesichtspunkten eine präzise Regulation der NO-Produktion sinnvoll. Zwei wesentliche Prinzipien des NO-Wirkmechanismus sind beschrieben:

  • NO wirkt auf Metalloproteine, genauer auf Metallionen im Zentrum dieser Proteine, z. B. von Enzymen, und erhöht oder vermindert deren Aktivität,
  • NO bewirkt eine Protein-Nitrosylierung, dabei wird das NO-Molekül an eine -SH- oder –S–CH3-Gruppe an deren Schwefelatom gebunden. Dies löst eine Konformations- und in deren Folge eine Funktionsänderung am Protein aus.

Freigesetztes NO wirkt intrazellular über die Aktivierung der löslichen Guanylylcyclasen und in deren Folge mit einer Zunahme an intrazellulärer Produktion des second messengers Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP).

Biologische Synthese und Wirkung des Kohlenmonoxids (CO) Bearbeiten

Im Organismus wird das CO-Molekül zu etwa 86 % durch den oxidativen Abbau aus dem Häm-Molekül unter gleichzeitiger Freisetzung von Eisen (Fe2+ bzw. dann zu Ferritin) und Biliverdin gebildet.

Häm b + 3O2 + 3½NADPH + 3½H+ + 7e- → Biliverdin + Fe2+ + CO + 3½NADP+ + 3H2O

Abbau von Häm b (links) zu Bilirubin (rechts) unter der Freisetzung von CO.

Nur 14 % des endogenen CO stammen aus der Photooxidation, Lipidperoxidation und von Bakterien.

Schematische Abbildung der menschlichen Hämoxygenasen-Proteinstruktur

Das Häm-abbauende Enzym Hämoxygenase findet sich in fast allen tierischen Geweben, bei Vertebraten hauptsächlich in der Milz. Nach jetzigem Forschungsstand sind drei Isoformen bekannt, davon zwei beim Menschen.

  • Das induzierbare HO-1 (auch als Hitzeschockprotein 32 bezeichnet) kann mittels verschiedener Stoffe hochreguliert werden; diese sind etwa das Häm-Molekül (Positive Rückkopplung), verschiedene Schwermetalle, Wachstumsfaktoren, das NO-Molekül, verschiedene Lipide, im Rahmen einer Hypoxie.
  • Das konstitutive HO-2 in den verschiedensten Organen bzw. Geweben dieser Organe, etwa dem zentralen Nervensystem, Endothel und den Testes.

Auch das CO-Molekül kann die lösliche Guanylatcyclase aktivieren und durch eine gesteigerte Produktion des intrazellulären cGMP seine intrazellulären Effekte auslösen. Das CO-Molekül beeinflusst die cGMP aber in geringerem Maße als es das NO-Molekül vermag, so beträgt die Aktivierung durch CO nur Faktor 4–5; im Vergleich hierzu bewirkt NO eine 200-fache Aktivierung.

Biologische Synthese des Schwefelwasserstoffs (H2S) Bearbeiten

Schwefelwasserstoff wird in den Zellen aus der Aminosäure L-Cystein durch die Wirkung der Enzyme Cystathionin-γ-Lyase (CSE) (EC 4.4.1.1) oder der Cystathionin-β-Synthase (CBS) synthetisiert.

Cystein + H2O → Serin + H2S

Das Gas, einmal freigesetzt, reagiert rasch mit Thiolresten aus der in der Umgebung befindlichen Proteinen (-Cys wird zu -CySSH) und verändert dadurch deren biologische Aktivität (Konformationsänderung). Insbesondere das Enzym Cytochrom-c-Oxidase wird dadurch deaktiviert. Der Großteil wird jedoch in den Mitochondrien über Thiosulfat und Sulfit zu Sulfat oxidiert, oder über Cysteinsulfinat zu Sulfit/Sulfat oder Taurin prozessiert. Enzyme die zur H2S-Produktion in der Lage sind werden in verschiedenen Gewebetypen bzw. Organen gefunden, so im Blutgefäßsystems, in der Leber, in den Nieren und im Gehirn. In letzterem Organ werden zudem die höchsten H2S-Konzentrationen gefunden.

Literatur Bearbeiten

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  • R. Wang: Two’s company, three’s a crowd - Can H2S be the third endogenous gaseous transmitter? In: FASEB Journal. 16, 2002, S. 1792–1798.
  • J. P. Cooke: The 1998 Nobel prize in Medicine: clinical implications for 1999 and beyond. In: Vascular Medicine. 4, 1999, S. 57–60.
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  • Julia Steidle: Wirkungen des Gasotransmitters Kohlenmonoxid auf den Ionentransport am Kolon der Ratte. (PDF; 5,7 MB) Inaugural-Dissertation. Fachbereich Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen. VVB Laufersweiler Verlag, Giessen 2011.
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Weblinks Bearbeiten

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. ↑ Anton Hermann, Guzel F. Sitdikova, Thomas M. Weiger: Gase als zelluläre Signalstoffe. Gasotransmitter. In: Biologie in unserer Zeit. 40, 2010, S. 185–193, doi:10.1002/biuz.201010422.
  2. M. A.,Gillman, F. J. Lichtigfeld: A comparison of the effects of morphine sulphate and nitrous oxide analgesia on chronic pain states in man. In: J. Neurol. Sci. 49 (1), 1981, S. 41–45. doi:10.1016/0022-510X(81)90186-6. PMID 7205318.
  3. M. A. Gillman, F. J. Lichtigfeld: The similarity of the action of nitrous oxide and morphine. In: Pain. 10 (1), 1981, S. 110. PMID 7232008.
  4. M. A. Gillman, F. J. Lichtigfeld: Nitrous oxide interacts with opioid receptors: more evidence. In: Anesthesiology, 58 (5), 1983, S. 483–484. PMID 6301312.
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  6. ↑ R. Wang: Two’s company, three’s a crowd – Can H2S be the third endogenous gaseous transmitter? In: FASEB Journal, 16, 2002, S. 1792–1798.
  7. R. Wang (Hrsg.): Signal Transduction and the Gasotransmitters: NO, CO and H2S in Biology and Medicine. Humana Press, New Jersey 2004.
  8. R. G. Knowles, S. Moncada: Nitric oxide synthases in mammals. In: Biochem J. 298, 1994, S. 249–258.
  9. Verena Engelke, Adina Rocher, Peter Imming: Gasotransmitter. Paradoxon Kohlenmonoxid. In: Pharmazeutische-Zeitung, 33/2010; pharmazeutische-zeitung.de
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  11. M. H. Stipanuk, I. Ueki: Dealing with methionine/homocysteine sulfur: cysteine metabolism to taurine and inorganic sulfur. In: Journal of inherited metabolic disease. Band 34, Nummer 1, Februar 2011, S. 17–32. doi:10.1007/s10545-009-9006-9. PMID 20162368. PMC 290177 (freier Volltext).
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Gasotransmitter sind unter Standardbedingungen gasformige Stoffe die in Zellen synthetisiert werden und in der interzellularen Kommunikation eine wichtige Rolle spielen Zu ihnen zahlen Stickstoffmonoxid NO Schwefelwasserstoff H2S Kohlenmonoxid CO und gegebenenfalls Distickstoffmonoxid Lachgas N2O 1 Inhaltsverzeichnis 1 Allgemeines 1 1 Biologische Synthese und Wirkung des Stickstoffmonoxids NO 1 2 Biologische Synthese und Wirkung des Kohlenmonoxids CO 1 3 Biologische Synthese des Schwefelwasserstoffs H2S 2 Literatur 3 Weblinks 4 EinzelnachweiseAllgemeines BearbeitenGasotransmitter gehoren zu einer Familie endogener Gasmolekule oder gasformiger Signalmolekule so NO CO H2S und andere Diese Gase haben viele gemeinsame Merkmale so in ihrer zellularen Produktion und Funktion ferner sind sie in ihren biologischen Aufgaben in einzigartiger Weise charakterisiert die sie von klassischen Signalmolekulen unterscheiden Ihre Verbreitung ist ubiquitar vom einzelligen bis zum vielzelligen Organismus sie kommen in allen Domanen vor Es sind phylogenetisch betrachtet sehr alte zellulare Kommunikationsprinzipien nbsp Strukturformel des NO Molekuls nbsp CO Molekul nbsp H2S MolekulErstmals wies im Jahre 1981 eine klinische Arbeit auf die pharmakologischen Wirkungen der Gasotransmitter auf entsprechende Rezeptoren und als Neurotransmitter 2 3 4 hin Ein In vitro Experiment bestatigte diese Beobachtungen 5 Eine verbindliche Terminologie und Charakterisierung fur das Kriterium Gasotransmitter wurde dann im Jahr 2002 eingefuhrt 6 Ein Gas kann als Gasotransmitter kategorisiert werden wenn seine Molekule folgende Kriterien erfullen 7 6 Sie sind klein Sie sind frei durchgangig permeabel an biologische Membranen Sie besitzen endokrine parakrine und autokrine Wirkungen In ihrer endokrinen Wirkungsweise konnen etwa Gasotransmitter aus Geweben freigesetzt werden im Blutstrom verbreitet und dann modulierende Funktionen auf entfernte Zielzellen entfalten Sie werden endogen und enzymatisch erzeugt und ihre Produktion ist geregelt Sie sind chemisch definiert und besitzen spezifische Funktionen in physiologisch relevanten Konzentrationen Somit rufen sie in endogenen Konzentrationen spezifische physiologische Veranderungen hervor Ihre physiologischen und zellularen Funktionen konnen durch exogen applizierte Molekule nachgeahmt werden 1 Biologische Synthese und Wirkung des Stickstoffmonoxids NO Bearbeiten NO entsteht enzymatisch durch die Wirkung der verschiedenen NO Synthasen NOS so NOS I NOS II und NOS III aus der Aminosaure L Arginin nbsp L Arginin Strukturformel nbsp Reaktionsschema der NO SynthaseDas kleine Molekul NO ist chemische hoch reaktiv und damit fur die biochemischen Strukturen von Zellen destabilisierend Das macht aus evolutionaren Gesichtspunkten eine prazise Regulation der NO Produktion sinnvoll Zwei wesentliche Prinzipien des NO Wirkmechanismus sind beschrieben NO wirkt auf Metalloproteine genauer auf Metallionen im Zentrum dieser Proteine z B von Enzymen und erhoht oder vermindert deren Aktivitat NO bewirkt eine Protein Nitrosylierung dabei wird das NO Molekul an eine SH oder S CH3 Gruppe an deren Schwefelatom gebunden Dies lost eine Konformations und in deren Folge eine Funktionsanderung am Protein aus Freigesetztes NO wirkt intrazellular uber die Aktivierung der loslichen Guanylylcyclasen und in deren Folge mit einer Zunahme an intrazellularer Produktion des second messengers Cyclisches Guanosinmonophosphat cGMP 8 Biologische Synthese und Wirkung des Kohlenmonoxids CO Bearbeiten Im Organismus wird das CO Molekul zu etwa 86 durch den oxidativen Abbau aus dem Ham Molekul unter gleichzeitiger Freisetzung von Eisen Fe2 bzw dann zu Ferritin und Biliverdin gebildet Ham b 3O2 3 NADPH 3 H 7e Biliverdin Fe2 CO 3 NADP 3H2O nbsp Abbau von Ham b links zu Bilirubin rechts unter der Freisetzung von CO 9 Nur 14 des endogenen CO stammen aus der Photooxidation Lipidperoxidation und von Bakterien nbsp Schematische Abbildung der menschlichen Hamoxygenasen ProteinstrukturDas Ham abbauende Enzym Hamoxygenase findet sich in fast allen tierischen Geweben bei Vertebraten hauptsachlich in der Milz Nach jetzigem Forschungsstand sind drei Isoformen bekannt davon zwei beim Menschen Das induzierbare HO 1 auch als Hitzeschockprotein 32 bezeichnet kann mittels verschiedener Stoffe hochreguliert werden diese sind etwa das Ham Molekul Positive Ruckkopplung verschiedene Schwermetalle Wachstumsfaktoren das NO Molekul verschiedene Lipide im Rahmen einer Hypoxie Das konstitutive HO 2 in den verschiedensten Organen bzw Geweben dieser Organe etwa dem zentralen Nervensystem Endothel und den Testes Auch das CO Molekul kann die losliche Guanylatcyclase aktivieren und durch eine gesteigerte Produktion des intrazellularen cGMP seine intrazellularen Effekte auslosen 10 Das CO Molekul beeinflusst die cGMP aber in geringerem Masse als es das NO Molekul vermag so betragt die Aktivierung durch CO nur Faktor 4 5 im Vergleich hierzu bewirkt NO eine 200 fache Aktivierung Biologische Synthese des Schwefelwasserstoffs H2S Bearbeiten Schwefelwasserstoff wird in den Zellen aus der Aminosaure L Cystein durch die Wirkung der Enzyme Cystathionin g Lyase CSE EC 4 4 1 1 oder der Cystathionin b Synthase CBS synthetisiert Cystein H2O Serin H2SDas Gas einmal freigesetzt reagiert rasch mit Thiolresten aus der in der Umgebung befindlichen Proteinen Cys wird zu CySSH und verandert dadurch deren biologische Aktivitat Konformationsanderung Insbesondere das Enzym Cytochrom c Oxidase wird dadurch deaktiviert Der Grossteil wird jedoch in den Mitochondrien uber Thiosulfat und Sulfit zu Sulfat oxidiert oder uber Cysteinsulfinat zu Sulfit Sulfat oder Taurin prozessiert 11 Enzyme die zur H2S Produktion in der Lage sind werden in verschiedenen Gewebetypen bzw Organen gefunden so im Blutgefasssystems in der Leber in den Nieren und im Gehirn In letzterem Organ werden zudem die hochsten H2S Konzentrationen gefunden Literatur BearbeitenAshley A Untereiner Lingyun Wu Rui Wang The Role of Carbon Monoxide as a Gasotransmitter in Cardiovascular and Metabolic Regulation PDF In A Hermann u a Hrsg Gasotransmitters Physiology and Pathophysiology Springer Verlag Berlin Heidelberg 2012 ISBN 978 3 642 30338 8 S 37 70 C Ori F Ford Rice E D London Effects of nitrous oxide and halothane on m and k opioid receptors in guinea pig brain In Anesthesiology 70 1989 S 541 544 M A Gillman Nitrous oxide as neurotransmitter In Lancet 339 1992 S 307 M A Gillman Nitrous oxide Nitric oxide and neurotransmission In Brit Med J 305 1992 S 1368 M A Gillman F J Lichtigfeld NO comments In Nature 367 1994 S 28 M A Gillman Discovery of gasotransmission In The Scientist 18 2004 J Hyun G Chaudhuri J M Fakuto The reductive metabolism of nitric oxide in hepatocytes possible interaction with thiols In Dru Metab Dispos 27 1999 S 1005 1009 O Einarsdottir W S Caughey Interactions of the anesthetic N2O with bovine heart cytochrome c oxidase In J Biol Chem 263 1988 S 9199 9205 R Wang Hrsg 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states in man In J Neurol Sci 49 1 1981 S 41 45 doi 10 1016 0022 510X 81 90186 6 PMID 7205318 M A Gillman F J Lichtigfeld The similarity of the action of nitrous oxide and morphine In Pain 10 1 1981 S 110 PMID 7232008 M A Gillman F J Lichtigfeld Nitrous oxide interacts with opioid receptors more evidence In Anesthesiology 58 5 1983 S 483 484 PMID 6301312 C Daras R Cantrill M A Gillman 3H Naloxone displacement evidence for nitrous oxide as opioid receptor agonist In Eur J Pharmacol 89 S 177 178 a b R Wang Two s company three s a crowd Can H2S be the third endogenous gaseous transmitter In FASEB Journal 16 2002 S 1792 1798 R Wang Hrsg Signal Transduction and the Gasotransmitters NO CO and H2S in Biology and Medicine Humana Press New Jersey 2004 R G Knowles S Moncada Nitric oxide synthases in mammals In Biochem J 298 1994 S 249 258 Verena Engelke Adina Rocher Peter Imming Gasotransmitter Paradoxon Kohlenmonoxid In Pharmazeutische Zeitung 33 2010 pharmazeutische zeitung de S J Gibbons G Farrugia The role of carbon monoxide in the gastrointestinal tract In J Physiol 556 2004 S 325 336 M H Stipanuk I Ueki Dealing with methionine homocysteine sulfur cysteine metabolism to taurine and inorganic sulfur In Journal of inherited metabolic disease Band 34 Nummer 1 Februar 2011 S 17 32 doi 10 1007 s10545 009 9006 9 PMID 20162368 PMC 290177 freier Volltext Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Gasotransmitter amp oldid 229551519