2-Carboxybenzaldehyd

2-Carboxybenzaldehyd ist zugleich ein aromatischer Aldehyd (Benzaldehyd) und eine aromatische Carbonsäure (Benzoesäure) mit orthoständiger Anordnung der Substituenten. Die 2-Formylbenzoesäure steht im Gleichgewicht (Ring-Ketten-Tautomerie) mit dem cyclischen Lactol 3-Hydroxyphthalid, das mit Alkyl- und Aryl-Grignard-Verbindungen substituierte Phthalide bildet. Neben Phthalid-Derivaten leiten sich aus 2-Carboxybenzaldehyd auch andere benzoanellierte Heterocyclen, wie z. B. Isoindolinone oder Phthalazinone mit unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften ab, darunter u. a. das Antihistaminikum Azelastin.

Strukturformel
Allgemeines
Name	2-Carboxybenzaldehyd
Andere Namen	2-Formylbenzoesäure Phthalaldehydsäure Benzaldehyd-2-carbonsäure 3-Hydroxyphthalid
Summenformel	C8H6O3
Kurzbeschreibung	weißes bis blassrotes Kristallpulver
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 119-67-5 EG-Nummer 204-342-3 ECHA-InfoCard 100.003.948 PubChem 8406 ChemSpider 8099 Wikidata Q27102472
Eigenschaften
Molare Masse	150,13 g·mol^−1
Aggregatzustand	fest
Dichte	1,404 g·cm^−3 (20 °C)
Schmelzpunkt	94–96 °C 97–101 °C
Löslichkeit	löslich in Wasser, Diethylether, Ethanol, in Methanol und Dimethylsulfoxid
Brechungsindex	1,4500 (25 °C, 589 nm)
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​280​‐​305+351+338​‐​304+340​‐​405​‐​501
Toxikologische Daten	7500 mg·kg^−1 (LD50, Ratte, oral) 4480 mg·kg^−1 (LD50, Maus, oral)
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

Vorkommen und Darstellung

2-Carboxybenzaldehyd wurde erstmals 1887 als Phthalaldehydsäure aus Phthalid dargestellt und beschrieben. Durch Einwirkung von Brom auf Phthalid entsteht 2-Bromphthalid, das durch Erhitzen mit Wasser in einer Gesamtausbeute von 78 bis 83 % in 2-Formylbenzoesäure überführt wird.

Synthese von 2-Carboxybenzaldehyd aus Phthalid

Die Synthese von 1-Dichlormethyl-2-(trichlormethyl)benzol durch Photochlorierung von o-Xylol wurde ebenfalls 1887 berichtet.

Synthese von 2-Carboxybenzaldehyd aus o-Xylol

Die Hydrolyse des Pentachlorxylols zum 2-Carboxybenzaldehyd erfolgt durch Kochen mit FeCl₃-haltiger Salzsäure.

Bei der Umsetzung von Phthalsäureanhydrid mit Natriumtetracarbonylferrat wird nur eine der Carboxygruppen zum Aldehyd reduziert, die zweite bleibt unverändert.

Synthese von 2-Carboxybenzaldehyd aus Phthalsäureanhydrid

Dabei wird 2-Carboxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 61 % erhalten.

In einer Laborvorschrift ist die Oxidation von Naphthalin mit alkalischem Kaliumpermanganat angegeben, die allerdings nur eine Reinausbeute an 2-Carboxybenzaldehyd von 39 % liefert. Auch die Oxidation von Naphthalin mit Ozon zu 2-Formylbenzoesäure bietet keine wesentlichen Vorteile.

Synthese von 2-Carboxybenzaldehyd aus Naphthalin

Eigenschaften

Reiner 2-Carboxybenzaldehyd ist ein weißes Kristallpulver, das sich in Wasser und in kurzkettigen Alkoholen löst. In fester Form und in den meisten Lösungsmitteln liegt die Substanz in Folge von Ring-Ketten-Tautomerie als (racemisches) 3-Hydroxyphthalid (Lactol) vor.

Gleichgewicht 2-Carboxybenzaldehyd-3-Hydroxyphthalid

Anwendungen

In der Lactol-Form als 3-Hydroxyphthalid [3-Hydroxy-1(3H)-isobenzofuranon] verhält sich 2-Carboxybenzaldehyd wie ein Carbonsäureanhydrid und reagiert mit Alkoholen glatt zu 3-Alkoxyphthaliden.

Reaktion von 3-Hydroxyphthalid mit Nukleophilen

Auch mit anderen nucleophilen Verbindungen, wie z. B. Thiolen, Aminen, Amiden usw., reagiert 3-Hydroxyphthalid ohne Katalysatorzusatz zu den entsprechenden Derivaten. So liefert die Umsetzung mit z. B. Morpholin in 91%iger Ausbeute 3-Morpholinylphthalid.

3-Hydroxyphthalid reagiert mit Thionylchlorid glatt unter Austausch der Hydroxygruppe (80–90 % Ausbeute) zum 3-Chlorphthalid.

Mit Grignard-Verbindungen lässt sich die Hydroxygruppe gegen den entsprechenden Alkyl- bzw. Aryl-Rest austauschen.

Reaktion von 3-Hydroxyphthalid mit Grignard-Verbindungen

In Gegenwart von (+)-Cinchonin können bei der Umsetzung von (racemischem) 3-Hydroxyphthalid mit Carbonsäureanhydriden zu den entsprechenden chiralen 3-substituierten Phthaliden bei hohen Produktausbeuten Enantiomerenüberschüsse bis zu 90 % ee erzielt werden.

Einen alternativen Zugang zu (racemischen) 3-substituierten Phthaliden mit hohen Ausbeuten eröffnet die Reaktion von 2-Carboxybenzaldehyd und β-Ketosäuren in Gegenwart der Base 4-Anisidin und in Glycerin als Lösungsmittel.

Reaktion von 3-Hydroxyphthalid mit β-Ketosäuren

Mit Hydrazin bzw. Alkylhydrazinen entstehen unter Säurekatalyse mit K10-Montmorillonit und Mikrowellenbestrahlung in quantitativer Ausbeute 1-(2H)-Phthalazinone in praktisch quantitativer Ausbeute.

Reaktion von 2-Carboxybenzaldehyd mit Alkylhydrazinen

Phthalazinone [1(2H)-Phthalazinone] sind wichtige Bausteine für Naturstoffe, Feinchemikalien und pharmazeutische Wirkstoffe.

Das als Vasodilatator wirksame Antihypertensivum Hydralazin ist aus 1(2H)-Phthalazinon nach Chlorierung zum 1-Chlorphthalazin und Reaktion mit Hydrazin zugänglich.

Synthese des Vasodilatators Hydralazine

2-Carboxybenzaldehyd eignet sich auch zur Darstellung von N-substituierten Isoindolinonen (1-Isoindolinonen, 2,3-Dihydroindol-1-onen), die bei der Reaktion mit primären Aminen in Gegenwart von Platin-Nanodrähten und geringem Wasserstoffdruck in 1,4-Dioxan in sehr hohen Ausbeuten entstehen.

Synthese von Isoindolinonen durch 3-Komponentenreaktion

Führt man die Reaktion von 2-Carboxybenzaldehyd mit primären Aminen in Gegenwart von Dimethylphosphit durch, erhält man zunächst die entsprechenden Isoindolin-1-on-3-phosphonate, die nach Aktivierung mit Butyllithium mit aromatischen Aldehyden, wie z. B. Benzaldehyd in einer Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion in sehr hohen Ausbeuten in 3-(Arylmethylen)isoindolin-1-one überführt werden können.

Synthese von Arylmethylenisoindolinonen

In jüngerer Zeit hat 2-Formylbenzoesäure wegen seiner Reaktivität größeres Interesse als vielseitig verwendbarer Molekülbaustein in Multikomponentenreaktionen, z. B. der Ugi-Reaktion, zum Aufbau heterocyclischer annellierter Aromaten gefunden.

Funktionalisierte Isoindolinone sind in einer Dreikomponenten-Reaktion auch mit 2-Formylbenzoesäure und 2-Bromanilinen durch Palladium-katalysierte Carbonylierung in hohen Ausbeuten zugänglich.

Synthese von funktionalisierten Isoindolinonen

Eine weitere Dreikomponenten-Reaktion – hier als Strecker-Synthese ausgeführt – mit 2-Carboxybenzaldehyd, primären Aminen und Kaliumcyanid in Methanol liefert im sauren Medium ein N-substituiertes Isoindolinon-1-carbonitril, formal mit zwei Mol HCN ein Aminoacetonitril-Derivat des Isoindolinons.

Synthese von Isoindolinonen aus 2-Carboxybenzaldehyd via Strecker-Synthese

Beim Einsatz von 2-Formylbenzoesäure, Kaliumcyanid und äquimolarer Mengen primärer aromatischer Amine und Essigsäure werden substituierte Isochromen-1-one (Isocumarine, 1H-2-Benzopyran-1-one) in guten Ausbeuten erhalten.

Synthese von Isochromenonen durch 3-Komponentenreaktion mit Kaliumcyanid

Die erhaltenen Isochromenone lagern sich beim Erhitzen in DMSO unter Ringverengung in substituierte Isobenzofurane bzw. mit katalytischen Mengen Iod in Triethylamin quantitativ in Isoindolinone um.

Mit Isonitrilen statt Kaliumcyanid reagieren 2-Carboxybenzaldehyd und primäre aromatische Amine in Methanol zu substituierten Isochromen-1-onen, die mit Säurespuren zu Isoindolinonen umlagern.

Synthese von Isochromenonen durch 3-Komponentenreaktion mit Isocyaniden

Synthesevarianten für das als Lokalanästhetikum wirksame Isochinolin-Derivat Quinisocain und das Antihistaminikum Azelastin basieren ebenfalls auf 2-Carboxybenzaldehyd als Ausgangsstoff.

Einzelnachweise

1. Eintrag zu 2-Carboxybenzaldehyd bei TCI Europe, abgerufen am 30. Juli 2017.
2. Datenblatt 2-Carboxybenzaldehyde bei Alfa Aesar, abgerufen am 30. Juli 2017 (PDF) (JavaScript erforderlich).
3. Datenblatt 2-Carboxybenzaldehyde bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 30. Juli 2017 (PDF).
4. William M. Haynes: CRC Handbook of Chemistry and Physics, 97th Edition. CRC Press, Boca Raton, FL, U.S.A. 2016, ISBN 978-1-4987-5429-3, S. 3–278. 
5. Carl L. Yaws: Thermophysical Properties of Chemicals and Hydrocarbons, 2nd Edition. Elsevier Inc., Oxford, UK 2015, ISBN 978-0-323-28659-6, S. 183. 
6. P. Cannone, J. Plamondon, M. Akssira: Reactions selectives de organomagnesiens avec les lactols et les lactones. Synthese des diols primaires-secondaires. In: Tetrahedron. Band 44, Nr. 10, 1988, S. 2903–2912, doi:10.1016/S0040-4020(88)90027-0. 
7. V. Lad, J.G. Mulla, B.R. Agarwal, M. Farooqui: Nano TiO₂: A recyclable catalyst for one pot synthesis of 2-(substituted phenyl)phthalazin-1(2H)-one. In: J. Chem. Pharm. Res. Band 7, Nr. 4, 2015, S. 257–261 (jocpr.com [PDF]). 
8. S. Racine: VIII. Ueber Phthalaldehydsäure. In: Justus Liebigs Ann. Chem. Band 239, Nr. 1, 1887, S. 78–91, doi:10.1002/jlac.18872390106. 
9. R.L. Shriner, F.J. Wolf: Phthalaldehydic acid In: Organic Syntheses. 23, 1943, S. 74, doi:10.15227/orgsyn.023.0074; Coll. Vol. 3, 1955, S. 737 (PDF).
10. A. Colson, H. Gautier: Nouveau mode de chloruration des carbures. In: Ann. Chim. Phys. Band 6, Nr. 11, 1887, S. 19–32. 
11. D.D. Wheeler, D.C. Young, D.S. Erley: Reactions of phthalaldehydic acid. In: J. Org. Chem. Band 22, Nr. 5, 1957, S. 547–556, doi:10.1021/jo01356a022. 
12. Y. Watanabe, M. Yamashita, T-a. Mitsudo, M. Tanaka, Y. Takegami: The facile synthesis of aldehydes and aldehydic acids from carboxylic acid anhydrides using sodium tetracarbonylferrate. In: Tetrahedron Lett. Band 14, Nr. 37, 1973, S. 3535–3536, doi:10.1016/S0040-4039(01)86963-X. 
13. J.H. Gardner, C.A. Naylor, Jr.: Phthalaldehydic acid In: Organic Syntheses. 16, 1936, S. 68, doi:10.15227/orgsyn.016.0068; Coll. Vol. 2, 1943, S. 523 (PDF).
14. L. Seekles: Ortho phthalaldehydic acid. In: Rec. Trav. Chim. Band 43, Nr. 5, 1924, S. 329–340, doi:10.1002/recl.19240430506. 
15. K.B. Sloan, S.A.M. Koch: Effect of Nucleophilicity and Leaving Group Ability on the S_N2 Reactions of Amines with (Acyloxy)alkyl a-Halides: A Product Distribution Study. In: J. Org. Chem. Band 48, Nr. 5, 1983, S. 635–640, doi:10.1021/jo00153a002. 
16. D. Niedek, S.M.M. Schuler, C. Eschmann, R.C. Wende, A. Seitz, F. Keul, P.R. Schreiner: Synthesis of enantioenriched phthalides and isoindolinone derivatives from 2-formylbenzoic acid. In: Synthesis. Band 49, Nr. 02, 2017, S. 371–382, doi:10.1055/s0036-1589404. 
17. L. Jia, F. Han: Sustainable synthesis of 3-substituted phthalides via a catalytic one-pot cascade strategy from 2-formylbenzoic acid with β-keto acids in glycerol. In: Beilstein J. Org. Chem. Band 13, 2017, S. 1425–1429, doi:10.3762/bjoc.13.139. 
18. V.M. Outerbridge, S.M. Landge, H. Tamaki, B. Török: Microwave-promoted solid-acid-catalyzed one-pot synthesis of phthalazinones. In: Synthesis. Band 11, 2009, S. 1801–1806, doi:10.1055/s-0028-1088074. 
19. L. Shi, L. Hu, J. Wang, X. Cao, H. Gu: Highly efficient synthesis of N-substituted isoindolinones and phthalazinones using Pt nanowires as catalysts. In: Org. Lett. Band 14, Nr. 7, 2012, S. 1876–1879, doi:10.1021/ol300471a. 
20. J. Druey, B.H. Ringier: 21. Hydrazinderivate der Phthalazin- und Pyridazinreihe. In: Helv. Chim. Acta. Band 34, Nr. 1, 1951, S. 195–210, doi:10.1002/hlca.19510340122. 
21. M.A. Reyes-Gonzàlez, A. Zamundio-Medina, M. Ordónez: Practical and highly selective synthesis of 3-(arylmethylene)isoindolin-1-ones from 2-formylbenzoic acid. In: Tetrahedron Lett. Band 53, Nr. 43, 2012, S. 5756–5758, doi:10.1016/j.tetlet.2012.08.040. 
22. K. Natte, J. Chen, H. Li, H. Neumann, M. Beller, X.F. Wu: Palladium-catalyzed carbonylation of 2-bromoanilines with 2-formylbenzoic acid and 2-halobenzaldehydes: Efficient synthesis of functionalized isoindolinones. In: Chemistry. Band 20, Nr. 44, 2014, S. 14184–14188, doi:10.1002/chem.201404446. 
23. T. Opatz, D. Ferenc: An unexpected three-component condensation leading to amino-(3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-ylidene)-acetonitriles. In: J. Org. Chem. Band 69, Nr. 24, 2004, S. 8496–8499, doi:10.1021/jo0486802. 
24. T. Opatz, D. Ferenc: Facile preparation of 3-amino-4-(arylamino)-1H-isochromen-1-ones by a new multi-component reaction. In: Eur. J. Org. Chem. Band 5, 2005, S. 817–821, doi:10.1002/ejoc.200400685. 
25. T. Opatz, D. Ferenc: Ring contracting rearrangements of 3-amino-4-(arylamino)-1H-isochromen-1-ones. In: Eur. J. Org. Chem. Band 1, 2006, S. 121–126, doi:10.1002/ejoc.200500575. 
26. C. Faggi, M. Garcia-Valverde, S. Macaccini, G. Menchi: Isolation of Ugi four-component condensation primary adducts: A straightforward route to isocoumarins. In: Org. Lett. Band 12, Nr. 4, 2010, S. 788–791, doi:10.1021/ol9028622. 
27. J.W. Wilson, N.D. Dawson, W. Brooks, G.E. Ullyot: Local anesthetics. Aminoalkoxyisoquinoline derivatives. In: J. Am. Chem. Soc. Band 71, Nr. 3, 1949, S. 937–938, doi:10.1002/ja01171a047. 
28. F. v. Bruchhausen et al. (Hrsg.): Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Aufl. Springer, Berlin 1994, ISBN 978-3-642-63389-8, S. 482, doi:10.1007/978-3-642-57880-9. 
29. G. Scheffler, J. Engel, B. Kutscher, W.S. Sheldrick, P. Bell: Synthese und Kristallstrukturanalyse von Azelastin. In: Arch. Pharm. Band 321, Nr. 4, 1988, S. 205–208, doi:10.1002/ardp.19883210406.