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Pharmakologisches Chaperon Pharmakologische Chaperone auch Pharmacoperone genannt 1 2 sind organische Verbindungen die a

Pharmakologisches Chaperon

Pharmakologische Chaperone, auch Pharmacoperone genannt, sind organische Verbindungen, die als reversible Inhibitoren spezifisch an ungefaltete Proteine binden und dadurch die Faltungsdynamik der Proteine in Richtung ihrer richtigen Konformation verschieben und diese stabilisieren.

Beschreibung Bearbeiten

Falsch gefaltete Proteine sind die Ursache für eine Vielzahl von Erkrankungen. Zu den Proteinfehlfaltungserkrankungen (englisch protein misfolding diseases) gehören beispielsweise die Amyloidosen, Mukoviszidose, Amyotrophe Lateralsklerose, Phenylketonurie, Parkinson- und Alzheimer-Krankheit. In den Zellen der betroffenen Patienten werden die fehlgefalteten Proteine im Rahmen der Proteinqualitätskontrolle im endoplasmatischen Retikulum ausgesondert und im Proteasom zerlegt. Das Fehlen dieser Proteine, die beispielsweise als Enzyme, Rezeptoren oder Botenstoffe wichtige Funktionen in den Zellen übernehmen, führt zu den entsprechenden Krankheitsbildern. Die Ursachen für die Proteinfehlfaltungen sind vielschichtig. Sie reichen von Genmutationen in Exons, die zu Veränderungen in der Aminosäuresequenz, also der Primärstruktur des Genproduktes führen, über Fehler bei der Transkription oder der Translation. Diese Fehler haben unmittelbare Einflüsse auf die Sekundär- und Tertiärstruktur, beziehungsweise auf die Proteinfaltungskinetik. Pharmakologische Chaperone können in den Vorgang der Proteinfaltung eingreifen und diesen positiv beeinflussen. Es handelt sich um kleine Moleküle (small molecules) die als chemische Faltungshilfen dienen. Dadurch wird die Faltungsdynamik eines Proteins in Richtung seiner richtigen Konformation verschoben und stabilisiert. Mit der korrekten Tertiärstruktur wird die Proteinqualitätskontrolle im endoplasmatischen Retikulum „bestanden“ und das Protein kann an seinem Bestimmungsort seine Funktion erfüllen.

Von den pharmakologischen Chaperonen sind die chemischen Chaperone zu unterscheiden. Chemische Chaperone haben auf die Proteinstruktur einen unspezifischen Effekt. Sie verhindern beispielsweise die Proteinaggregation ungefalteter Proteine, indem sie die Löslichkeit erhöhen. Im Gegensatz dazu binden die pharmakologischen Chaperone spezifisch an ungefaltete Proteine – im Idealfall nur an einen Proteintyp – und stabilisieren die Struktur des Proteins.

Natürliche Chaperone sind zelleigene Proteine, die den Faltungsprozess neu synthetisierter Proteine unterstützen. Bei einer Überexpression können Ansammlungen teilweise fehlgefalteter Proteine entstehen, die als Proteinaggregate bezeichnet werden.

Beispiele Bearbeiten

Die Strukturformel von Sapropterin
  • Sapropterin ist zur Behandlung der Phenylketonurie (PKU) zugelassen. Ursache für die Erkrankung sind Mutationen im PAH-Gen, das für das Enzym Phenylalaninhydroxylase kodiert. Sapropterin stabilisiert als pharmakologisches Chaperon die Faltung einer Reihe von Mutationsvarianten der Phenylalaninhydroxylase. Etwa 30 bis 50 % der PKU-Patienten sprechen auf Sapropterin an. Sapropterin wurde im Dezember 2007 in den Vereinigten Staaten und im April 2009 in der Europäischen Union als erstes pharmakologisches Chaperon zur Behandlung zugelassen.
Die Strukturformel von Migalastat
  • Der Iminozucker 1-Desoxygalactonojirimycin (DGJ, internationaler Freiname Migalastat) ist ein pharmakologisches Chaperon. Es ist ein Analogon der terminalen Galactose von Gb3 und ein reversibler Inhibitor der α-Galactosidase A. In einer Vielzahl von präklinischen Versuchen konnte gezeigt werden, dass Migalastat in der Lage ist, die Aktivität mutierter Varianten der α-Galactosidase A zu erhöhen. Als kleines Molekül hat Migalastat eine sehr breite Bioverteilung im Organismus und kann beispielsweise das Zentralnervensystem erreichen und die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Darüber hinaus ist es oral verfügbar. Migalastat befindet sich derzeit in der klinischen Phase III zur Erprobung der Wirksamkeit bei Patienten mit Morbus Fabry.
Die Strukturformel von Tafamidis
  • Tafamidis (Handelsname Vyndaqel) ist ein pharmakologisches Chaperon zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose (ATTR). Das Protein Transthyretin liegt im Blut vor allem als Tetramer vor, das jedoch in Monomere zerfallen kann, die anfällig für Fehlfaltung sind. Bestimmte Mutationen des Transthyretin-Gens können diese Anfälligkeit verstärken. Tafamidis stabilisiert das Transthyretin-Tetramer durch Bindung an dessen Thyroxin-Bindungsstellen. Dadurch wird die Entstehung von Amyloiden verlangsamt, deren Ablagerung im Gewebe für die krankheitsbedingten Folgeschäden der ATTR verantwortlich ist. Tafamidis ist in der EU zugelassen zur Behandlung der ATTR mit Kardiomyopathie (ATTR-CM) oder mit Polyneuropathie (ATTR-PN). Es kann sowohl bei genetisch bedingten Formen der ATTR wie der familiären Amyloidpolyneuropathie Typ I als auch bei Wildtyp-ATTR eingesetzt werden.

Pharmakologische Chaperone könnten auch eine zukünftige Behandlungsmöglichkeit von Krankheiten durch Proteinaggregate wie der Alzheimer-Krankheit werden.

Weiterführende Literatur Bearbeiten

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Einzelnachweise Bearbeiten

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Pharmakologische Chaperone auch Pharmacoperone genannt 1 2 sind organische Verbindungen die als reversible Inhibitoren spezifisch an ungefaltete Proteine binden und dadurch die Faltungsdynamik der Proteine in Richtung ihrer richtigen Konformation verschieben und diese stabilisieren Inhaltsverzeichnis 1 Beschreibung 2 Beispiele 3 Weiterfuhrende Literatur 4 EinzelnachweiseBeschreibung BearbeitenFalsch gefaltete Proteine sind die Ursache fur eine Vielzahl von Erkrankungen Zu den Proteinfehlfaltungserkrankungen englisch protein misfolding diseases gehoren beispielsweise die Amyloidosen Mukoviszidose Amyotrophe Lateralsklerose Phenylketonurie Parkinson und Alzheimer Krankheit 3 In den Zellen der betroffenen Patienten werden die fehlgefalteten Proteine im Rahmen der Proteinqualitatskontrolle im endoplasmatischen Retikulum ausgesondert und im Proteasom zerlegt Das Fehlen dieser Proteine die beispielsweise als Enzyme Rezeptoren oder Botenstoffe wichtige Funktionen in den Zellen ubernehmen fuhrt zu den entsprechenden Krankheitsbildern Die Ursachen fur die Proteinfehlfaltungen sind vielschichtig Sie reichen von Genmutationen in Exons die zu Veranderungen in der Aminosauresequenz also der Primarstruktur des Genproduktes fuhren uber Fehler bei der Transkription oder der Translation Diese Fehler haben unmittelbare Einflusse auf die Sekundar und Tertiarstruktur beziehungsweise auf die Proteinfaltungskinetik Pharmakologische Chaperone konnen in den Vorgang der Proteinfaltung eingreifen und diesen positiv beeinflussen Es handelt sich um kleine Molekule small molecules die als chemische Faltungshilfen dienen Dadurch wird die Faltungsdynamik eines Proteins in Richtung seiner richtigen Konformation verschoben und stabilisiert Mit der korrekten Tertiarstruktur wird die Proteinqualitatskontrolle im endoplasmatischen Retikulum bestanden 4 5 und das Protein kann an seinem Bestimmungsort seine Funktion erfullen Von den pharmakologischen Chaperonen sind die chemischen Chaperone zu unterscheiden Chemische Chaperone haben auf die Proteinstruktur einen unspezifischen Effekt Sie verhindern beispielsweise die Proteinaggregation ungefalteter Proteine indem sie die Loslichkeit erhohen Im Gegensatz dazu binden die pharmakologischen Chaperone spezifisch an ungefaltete Proteine im Idealfall nur an einen Proteintyp und stabilisieren die Struktur des Proteins 6 7 Naturliche Chaperone sind zelleigene Proteine die den Faltungsprozess neu synthetisierter Proteine unterstutzen Bei einer Uberexpression konnen Ansammlungen teilweise fehlgefalteter Proteine entstehen die als Proteinaggregate bezeichnet werden Beispiele Bearbeiten nbsp Die Strukturformel von SapropterinSapropterin ist zur Behandlung der Phenylketonurie PKU zugelassen Ursache fur die Erkrankung sind Mutationen im PAH Gen das fur das Enzym Phenylalaninhydroxylase kodiert Sapropterin stabilisiert als pharmakologisches Chaperon die Faltung einer Reihe von Mutationsvarianten der Phenylalaninhydroxylase 3 8 Etwa 30 bis 50 der PKU Patienten sprechen auf Sapropterin an 9 Sapropterin wurde im Dezember 2007 in den Vereinigten Staaten und im April 2009 in der Europaischen Union als erstes pharmakologisches Chaperon zur Behandlung zugelassen 10 nbsp Die Strukturformel von MigalastatDer Iminozucker 1 Desoxygalactonojirimycin DGJ internationaler Freiname Migalastat ist ein pharmakologisches Chaperon Es ist ein Analogon der terminalen Galactose von Gb3 und ein reversibler Inhibitor der a Galactosidase A 11 In einer Vielzahl von praklinischen Versuchen konnte gezeigt werden dass Migalastat in der Lage ist die Aktivitat mutierter Varianten der a Galactosidase A zu erhohen 12 Als kleines Molekul hat Migalastat eine sehr breite Bioverteilung im Organismus und kann beispielsweise das Zentralnervensystem erreichen und die Blut Hirn Schranke uberwinden 13 Daruber hinaus ist es oral verfugbar 14 Migalastat befindet sich derzeit in der klinischen Phase III zur Erprobung der Wirksamkeit bei Patienten mit Morbus Fabry 15 nbsp Die Strukturformel von TafamidisTafamidis Handelsname Vyndaqel ist ein pharmakologisches Chaperon zur Behandlung der Transthyretin Amyloidose ATTR Das Protein Transthyretin liegt im Blut vor allem als Tetramer vor das jedoch in Monomere zerfallen kann die anfallig fur Fehlfaltung sind Bestimmte Mutationen des Transthyretin Gens konnen diese Anfalligkeit verstarken Tafamidis stabilisiert das Transthyretin Tetramer durch Bindung an dessen Thyroxin Bindungsstellen Dadurch wird die Entstehung von Amyloiden verlangsamt deren Ablagerung im Gewebe fur die krankheitsbedingten Folgeschaden der ATTR verantwortlich ist 16 Tafamidis ist in der EU zugelassen zur Behandlung der ATTR mit Kardiomyopathie ATTR CM oder mit Polyneuropathie ATTR PN Es kann sowohl bei genetisch bedingten Formen der ATTR wie der familiaren Amyloidpolyneuropathie Typ I als auch bei Wildtyp ATTR eingesetzt werden 17 18 Pharmakologische Chaperone konnten auch eine zukunftige Behandlungsmoglichkeit von Krankheiten durch Proteinaggregate wie der Alzheimer Krankheit werden 19 20 Weiterfuhrende Literatur BearbeitenP M Conn J A Janovick Pharmacoperone identification for therapeutic rescue of misfolded mutant proteins In Frontiers in endocrinology Band 2 Nummer 6 Marz 2011 S ISSN 1664 2392 doi 10 3389 fendo 2011 00006 PMID 21633718 PMC 3103854 freier Volltext J M Benito J M Garcia Fernandez C Ortiz Mellet Pharmacological chaperone therapy for Gaucher disease a patent review In Expert Opinion on Therapeutic Patents Band 21 Nummer 6 Juni 2011 S 885 903 ISSN 1744 7674 doi 10 1517 13543776 2011 569162 PMID 21457079 Review J A Janovick B S Park P M Conn Therapeutic rescue of misfolded mutants validation of primary high throughput screens for identification of pharmacoperone drugs In PLOS ONE Band 6 Nummer 7 2011 S e22784 ISSN 1932 6203 doi 10 1371 journal pone 0022784 PMID 21818389 PMC 3144936 freier Volltext Open Access R S Rajan K Tsumoto u a Chemical and pharmacological chaperones application for recombinant 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