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PCSK9 Die Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 englisch proprotein convertase subtilisin kexin type 9 kurz neural

PCSK9

Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (englisch proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, kurz: PCSK9; neural apoptosis-regulated convertase-1, NARC-1) ist eine Serinprotease, die am Fettstoffwechsel beteiligt ist.

Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
PDB 2p4e

Vorhandene Strukturdaten: 4nmx, 4k8r, 3sqo, 3p5b, 3p5c, 3m0c, 2xtj, 3h42, 3gcw, 3gcx, 2w2n, 2w2m, 2w2p, 2w2o, 2w2q, 3bps, 2qtw, 2pmw, 2p4e

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 692 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name PCSK9
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 3.4.21.-
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 255738 100102
Ensembl ENSG00000169174 ENSMUSG00000044254
UniProt Q8NBP7 Q80W65
Refseq (mRNA) NM_174936 NM_153565
Refseq (Protein) NP_777596 NP_705793
Genlocus Chr 1: 55.04 – 55.06 Mb Chr 4: 106.44 – 106.46 Mb
PubMed-Suche 255738 100102

Biologische Bedeutung Bearbeiten

Proproteinkonvertasen aktivieren inaktive Vorläuferformen von Proteinen (Proproteine), indem sie ein Prosegment entfernen und so das aktive Protein (z. B. Hormon oder Rezeptor) freigeben. Es wurden bis jetzt neun Proproteinkonvertasen charakterisiert, darunter zuletzt PCSK9. PCSK9 besitzt klinische Bedeutung, da es die Anzahl von LDL-Rezeptoren an der Zellmembran der Leberzellen mindert und folglich die Konzentration von LDL-Cholesterin im Blut erhöht.

Mutationen des PCSK9-Gens stellen die dritthäufigste Ursache der Hypercholesterinämie bei Patienten mit homozygoter autosomal dominanter Hypercholesterinämie (ADH) dar. Die Entwicklung von PCSK9-Hemmstoffen ist ein Ansatz für die Reduzierung des LDL-Cholesterins.

Regulation im Cholesterinstoffwechsel Bearbeiten

PCSK9 befindet sich überwiegend in der Leber. Das inaktive PCSK9 unterliegt einer autokatalytischen Spaltung im endoplasmatischen Retikulum, bevor es dann aus der Leberzelle in den Blutkreislauf sezerniert wird. Das abgespaltene Prosegment bleibt jedoch mit dem aktiven Protein an seinem katalytischen Zentrum verbunden. Dies könnte erklären, warum bisher keine andere katalytische Aktivität des PCSK9 außer dieser Selbstspaltung bekannt ist.

Die Wirkungen des PCSK9 auf den LDL-Rezeptor und den LDL-Cholesterinspiegel sind unabhängig von seiner katalytischen Funktion, sondern erfolgen durch Bindung an den LDL-Rezeptor und durch dessen verstärkten Abbau. Von therapeutischem Interesse ist die PCSK9-Wirkung auf den Abbau der LDL-Rezeptoren, welche das LDL-Cholesterin aus dem Blutkreislauf entfernen. Zirkulierendes LDL-Cholesterin wird vorwiegend über den LDL-Rezeptor in der Leber abgebaut. LDL-Rezeptoren binden das zirkulierende LDL-Cholesterin und werden zusammen per Endozytose in die Zelle geschleust. Durch den Abfall des pH-Werts in den Endosomen trennen sich LDL-Cholesterin und LDL-Rezeptor. Während das LDL-Cholesterin in der Leberzelle weiter abgebaut wird, werden die Rezeptoren erneut an die Zelloberfläche transportiert, um erneut LDL-Cholesterin aufzunehmen.

PCSK9 reguliert den LDL-Cholesterinspiegel, indem es den LDL-Rezeptor bindet und mit ihm zusammen von der Leberzelle aufgenommen wird. PCSK9-gebundene LDL-Rezeptoren werden in diesem Fall abgebaut und nicht erneut an die Zelloberfläche befördert und stehen damit nicht mehr für die LDL-Bindung zur Verfügung. Dadurch steigt der LDL-Cholesterinspiegel im Plasma an.

Durch krankhafte Fehlregulation kommt es zur Hypercholesterinämie.

Genetische Grundlagen Bearbeiten

Familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Krankheit, charakterisiert durch erhöhte plasmatische LDL-Spiegel, Xanthome und frühe koronare Herzkrankheit. Als Ursachen wurden bis jetzt Mutationen an drei Genen entdeckt, die alle drei die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen: Mutationen des LDL-Rezeptor-Gens, des apoB100-Gens und des PCSK9-Gens.

Im Jahr 2003 wurden in zwei französischen Familien mit familiärer Hypercholesterinämie Mutationen eines neuidentifizierten Gens entdeckt, des PCSK9-Gens auf Chromosom 1. Diese stellten sich als Gain-of-function-Mutationen heraus. Seitdem wurden zahlreiche andere Mutationen des PCSK9-Gens festgestellt, unter anderem auch Loss-of-function-Mutationen bei Patienten mit niedrigem LDL-Cholesterinspiegel und niedrigem KHK-Risiko. Gain-of-function-Mutationen sind seltene Mutationen und kommen an dritter Stelle der Ursachen der homozygoten ADH vor, weit hinter LDL-Rezeptor- und apoB-Mutationen. In der Zwischenzeit sind jedoch weit über 100 Genvarianten des PCSK9 identifiziert worden, welche verantwortlich für einen großen Anteil der schweren Hypercholesterinämien sein könnten.

Behandlung der Hypercholesterinämie Bearbeiten

Unabhängige Risikofaktoren für die koronare Herzkrankheit sind LDL-Cholesterin- und Lipoprotein(a)-Erhöhungen sowie ein verringertes HDL. Die Expositionszeit ist entscheidend, so dass genetische Formen von Hypercholesterinämien für die Entstehung einer Atherosklerose besonders bedeutend sind.

Bei milderen Formen der Dyslipidämien erfolgt die Behandlung in Form von Maßnahmen zur Änderung des Lebensstils. Bei erhöhtem kardiovaskulärem Gesamtrisiko und Nichterreichen des LDL-Zielwertes durch Lebensstilmaßnahmen ist in aller Regel eine Statintherapie indiziert. Bei Patienten mit besonders hohem Risiko sollte ein LDL-Cholesterinwert kleiner 70 mg/dl angestrebt werden. Bei Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose ist selbst bei LDL-Ausgangswerten von unter 100 mg/dl der Einsatz eines Statins sinnvoll. Diese Zielwerte bleiben für viele Patienten mit familiären Hypercholesterinämien trotz medikamentöser Therapie schwer zu erreichen.

Grenzen der Statin-Wirkung Bearbeiten

PCSK9 und LDL-Rezeptoren werden beide hauptsächlich von dem intrazellulären Cholesterinspiegel reguliert: sinkt dieser Spiegel, so wird eine Genexpression von LDL-Rezeptor und PCSK9 induziert. Der Wirkungsmechanismus der Statine besteht in der Hemmung eines Schlüsselenzyms (HMG-CoA-Reduktase, SREBP) und führt zu einer Senkung des intrazellulären Cholesterins in der Leberzelle. Sie werden deshalb auch als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bezeichnet. Die Wirkung über das SREBP führt regulativ zu einem Anstieg der Produktion (und Sekretion) des PCSK9, Statine erhöhen also die PCSK9-Spiegel und attenuieren damit etwas ihr eigentliches LDL-Senkungs-Potential. Dies kann erklären, warum mit Statinen eine LDL-Cholesterin-Senkung von mehr als 50 % kaum zu erreichen ist. Von einer Kombination von Statinen mit PCSK9-Hemmern verspricht man sich einen additiven Effekt.

PCSK9 als Zielstruktur Bearbeiten

PCSK9-Hemmer binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern deren Bindung an die LDL-Rezeptoren. Dadurch wird der Abbau von LDL-Cholesterin über die LDL-Rezeptoren gesteigert. Die PCSK9-Hemmstoffe sind ein besonders aktives Forschungsgebiet. Die Entdeckung des PCSK9-Gens und seiner Mutationen bildet ein Beispiel von genetikgesteuerter Therapieentwicklung. Die Entwicklung der monoklonalen Anti-PCSK9-Antikörper ist am meisten fortgeschritten.

  • Alirocumab, ebenfalls ein monoklonaler Antikörper, der von den Firmen Sanofi und Regeneron Pharmaceuticals entwickelt wurde, ist als Praluent seit Juli 2015 in den USA und seit September 2015 europaweit zugelassen. Die Indikationen sind weitgehend zu denen des Evolocumab identisch.
  • Bococizumab (RN 316, Firma Pfizer) wurde in Phase-II-Studien untersucht. Im November 2016 teilte Pfizer mit, dass die weitere Entwicklung eingestellt wurde.

Unter den anderen Ansätzen für PCSK9-Inhibitoren (small molecules, peptide mimetics, gene silencing) befindet sich das siRNA Inclisiran (früher auch PCSK9si und/oder ALN-PCSsc). Die Substanz stammt aus der Forschung von Alnylam Pharmaceuticals und wird zusammen mit The Medicines Company entwickelt.

Siehe auch Bearbeiten

Literatur Bearbeiten

Weblinks Bearbeiten

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. G. Lambert, B. Sjouke, B. Choque, J. J. Kastelein, G. K. Hovingh: The PCSK9 decade. In: Journal of lipid research. Band 53, Nummer 12, Dezember 2012, ISSN 0022-2275, S. 2515–2524, doi:10.1194/jlr.R026658, PMID 22811413, PMC 3494258 (freier Volltext).
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  3. N. G. Seidah, M. S. Sadr, M. Chrétien, M. Mbikay: The multifaceted proprotein convertases: their unique, redundant, complementary, and opposite functions. In: The Journal of biological chemistry. Band 288, Nummer 30, Juli 2013, ISSN 1083-351X, S. 21473–21481, doi:10.1074/jbc.R113.481549, PMID 23775089, PMC 3724608 (freier Volltext).
  4. F. Petrides, K. Shearston, M. Chatelais, F. Guilbaud, O. Meilhac, G. Lambert: The promises of PCSK9 inhibition. In: Current opinion in lipidology. Band 24, Nummer 4, August 2013, ISSN 1473-6535, S. 307–312, doi:10.1097/MOL.0b013e328361f62d, PMID 23817198.
  5. M. Abifadel, M. Varret, J. P. Rabès, D. Allard, K. Ouguerram, M. Devillers, C. Cruaud, S. Benjannet, L. Wickham, D. Erlich, A. Derré, L. Villéger, M. Farnier, I. Beucler, E. Bruckert, J. Chambaz, B. Chanu, J. M. Lecerf, G. Luc, P. Moulin, J. Weissenbach, A. Prat, M. Krempf, C. Junien, N. G. Seidah, C. Boileau: Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. In: Nature genetics. Band 34, Nummer 2, Juni 2003, ISSN 1061-4036, S. 154–156, doi:10.1038/ng1161, PMID 12730697.
  6. Jonathan C. Cohen, Eric Boerwinkle, Thomas H. Mosley, Helen H. Hobbs: Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. In: New England Journal of Medicine. Band 354, Nr. 12, 2006, S. 1264–1272, doi:10.1056/NEJMoa054013, PMID 16554528.
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  8. Repatha auf der Website der europäischen Arzneimittelagentur
  9. European Commission Approves Amgen's New Cholesterol-Lowering Medication Repatha™ (evolocumab), The First PCSK9 Inhibitor To Be Approved In The World, For Treatment Of High Cholesterol (Memento des Originals vom 22. Juli 2015 im Webarchiv archive.today)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/investors.amgen.com, PM von Amgen vom 21. Juli 2015, abgerufen am 22. Juli 2015
  10. FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol, PM der FDA vom 24. Juli 2015, abgerufen am 14. Februar 2016
  11. (Memento des Originals vom 16. Januar 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.sanofi.de, PM von Sanofi Deutschland vom 29. September 2015
  12. [1] abgerufen am 14. Februar 2016
  13. (Memento des Originals vom 20. August 2019 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/press.pfizer.com, PM von Pfizer vom 27. März 2014, abgerufen am 1. April 2014
  14. http://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_discontinues_global_development_of_bococizumab_its_investigational_pcsk9_inhibitor
  15. Alnylam Development Pipeline, WebSite Alnylam, abgerufen am 24. Mai 2017
  16. The Medicines Company and Alnylam Announce Presentation of New Pre-Clinical Data on PCSK9 at Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2014 Scientific Sessions, PM The Medicines Company vom 1. Mai 2014, abgerufen am 3. Mai 2014
  17. (Memento des Originals vom 26. Juni 2017 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/investors.alnylam.com, PM Alnylam vom 26. April 2017, abgerufen am 24. Mai 2017
  18. The Medicines Company and Alnylam Pharmaceuticals Announce Agreement with FDA on Phase III Clinical Program for Inclisiran, PM The Medicines Company vom 26. April 2017, abgerufen am 24. Mai 2017
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Veröffentlichungsdatum:
Die Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 englisch proprotein convertase subtilisin kexin type 9 kurz PCSK9 neural apoptosis regulated convertase 1 NARC 1 ist eine Serinprotease die am Fettstoffwechsel beteiligt ist 1 2 Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9PDB 2p4eVorhandene Strukturdaten 4nmx 4k8r 3sqo 3p5b 3p5c 3m0c 2xtj 3h42 3gcw 3gcx 2w2n 2w2m 2w2p 2w2o 2w2q 3bps 2qtw 2pmw 2p4eEigenschaften des menschlichen ProteinsMasse Lange Primarstruktur 692 AminosaurenBezeichnerGen Name PCSK9Externe IDs OMIM 607786 UniProt Q8NBP7 MGI 2140260EnzymklassifikationEC Kategorie 3 4 21 VorkommenHomologie Familie HovergenOrthologeMensch HausmausEntrez 255738 100102Ensembl ENSG00000169174 ENSMUSG00000044254UniProt Q8NBP7 Q80W65Refseq mRNA NM 174936 NM 153565Refseq Protein NP 777596 NP 705793Genlocus Chr 1 55 04 55 06 Mb Chr 4 106 44 106 46 MbPubMed Suche 255738 100102 Inhaltsverzeichnis 1 Biologische Bedeutung 1 1 Regulation im Cholesterinstoffwechsel 1 2 Genetische Grundlagen 2 Behandlung der Hypercholesterinamie 2 1 Grenzen der Statin Wirkung 2 2 PCSK9 als Zielstruktur 3 Siehe auch 4 Literatur 5 Weblinks 6 EinzelnachweiseBiologische Bedeutung BearbeitenProproteinkonvertasen aktivieren inaktive Vorlauferformen von Proteinen Proproteine indem sie ein Prosegment entfernen und so das aktive Protein z B Hormon oder Rezeptor freigeben Es wurden bis jetzt neun Proproteinkonvertasen charakterisiert darunter zuletzt PCSK9 3 PCSK9 besitzt klinische Bedeutung da es die Anzahl von LDL Rezeptoren an der Zellmembran der Leberzellen mindert und folglich die Konzentration von LDL Cholesterin im Blut erhoht Mutationen des PCSK9 Gens stellen die dritthaufigste Ursache der Hypercholesterinamie bei Patienten mit homozygoter autosomal dominanter Hypercholesterinamie ADH dar Die Entwicklung von PCSK9 Hemmstoffen ist ein Ansatz fur die Reduzierung des LDL Cholesterins Regulation im Cholesterinstoffwechsel Bearbeiten PCSK9 befindet sich uberwiegend in der Leber Das inaktive PCSK9 unterliegt einer autokatalytischen Spaltung im endoplasmatischen Retikulum bevor es dann aus der Leberzelle in den Blutkreislauf sezerniert wird Das abgespaltene Prosegment bleibt jedoch mit dem aktiven Protein an seinem katalytischen Zentrum verbunden Dies konnte erklaren warum bisher keine andere katalytische Aktivitat des PCSK9 ausser dieser Selbstspaltung bekannt ist Die Wirkungen des PCSK9 auf den LDL Rezeptor und den LDL Cholesterinspiegel sind unabhangig von seiner katalytischen Funktion sondern erfolgen durch Bindung an den LDL Rezeptor und durch dessen verstarkten Abbau Von therapeutischem Interesse ist die PCSK9 Wirkung auf den Abbau der LDL Rezeptoren welche das LDL Cholesterin aus dem Blutkreislauf entfernen Zirkulierendes LDL Cholesterin wird vorwiegend uber den LDL Rezeptor in der Leber abgebaut LDL Rezeptoren binden das zirkulierende LDL Cholesterin und werden zusammen per Endozytose in die Zelle geschleust Durch den Abfall des pH Werts in den Endosomen trennen sich LDL Cholesterin und LDL Rezeptor Wahrend das LDL Cholesterin in der Leberzelle weiter abgebaut wird werden die Rezeptoren erneut an die Zelloberflache transportiert um erneut LDL Cholesterin aufzunehmen PCSK9 reguliert den LDL Cholesterinspiegel indem es den LDL Rezeptor bindet und mit ihm zusammen von der Leberzelle aufgenommen wird 4 PCSK9 gebundene LDL Rezeptoren werden in diesem Fall abgebaut und nicht erneut an die Zelloberflache befordert und stehen damit nicht mehr fur die LDL Bindung zur Verfugung Dadurch steigt der LDL Cholesterinspiegel im Plasma an Durch krankhafte Fehlregulation kommt es zur Hypercholesterinamie Genetische Grundlagen Bearbeiten Familiare Hypercholesterinamie ist eine autosomal dominante Krankheit charakterisiert durch erhohte plasmatische LDL Spiegel Xanthome und fruhe koronare Herzkrankheit Als Ursachen wurden bis jetzt Mutationen an drei Genen entdeckt die alle drei die Funktion des LDL Rezeptors beeinflussen Mutationen des LDL Rezeptor Gens des apoB100 Gens und des PCSK9 Gens Im Jahr 2003 wurden in zwei franzosischen Familien mit familiarer Hypercholesterinamie Mutationen eines neuidentifizierten Gens entdeckt des PCSK9 Gens auf Chromosom 1 5 Diese stellten sich als Gain of function Mutationen heraus Seitdem wurden zahlreiche andere Mutationen des PCSK9 Gens festgestellt unter anderem auch Loss of function Mutationen bei Patienten mit niedrigem LDL Cholesterinspiegel und niedrigem KHK Risiko 6 7 Gain of function Mutationen sind seltene Mutationen und kommen an dritter Stelle der Ursachen der homozygoten ADH vor weit hinter LDL Rezeptor und apoB Mutationen In der Zwischenzeit sind jedoch weit uber 100 Genvarianten des PCSK9 identifiziert worden welche verantwortlich fur einen grossen Anteil der schweren Hypercholesterinamien sein konnten Behandlung der Hypercholesterinamie BearbeitenUnabhangige Risikofaktoren fur die koronare Herzkrankheit sind LDL Cholesterin und Lipoprotein a Erhohungen sowie ein verringertes HDL Die Expositionszeit ist entscheidend so dass genetische Formen von Hypercholesterinamien fur die Entstehung einer Atherosklerose besonders bedeutend sind Bei milderen Formen der Dyslipidamien erfolgt die Behandlung in Form von Massnahmen zur Anderung des Lebensstils Bei erhohtem kardiovaskularem Gesamtrisiko und Nichterreichen des LDL Zielwertes durch Lebensstilmassnahmen ist in aller Regel eine Statintherapie indiziert Bei Patienten mit besonders hohem Risiko sollte ein LDL Cholesterinwert kleiner 70 mg dl angestrebt werden Bei Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose ist selbst bei LDL Ausgangswerten von unter 100 mg dl der Einsatz eines Statins sinnvoll Diese Zielwerte bleiben fur viele Patienten mit familiaren Hypercholesterinamien trotz medikamentoser Therapie schwer zu erreichen Grenzen der Statin Wirkung Bearbeiten PCSK9 und LDL Rezeptoren werden beide hauptsachlich von dem intrazellularen Cholesterinspiegel reguliert sinkt dieser Spiegel so wird eine Genexpression von LDL Rezeptor und PCSK9 induziert Der Wirkungsmechanismus der Statine besteht in der Hemmung eines Schlusselenzyms HMG CoA Reduktase SREBP und fuhrt zu einer Senkung des intrazellularen Cholesterins in der Leberzelle Sie werden deshalb auch als HMG CoA Reduktase Hemmer bezeichnet Die Wirkung uber das SREBP fuhrt regulativ zu einem Anstieg der Produktion und Sekretion des PCSK9 Statine erhohen also die PCSK9 Spiegel und attenuieren damit etwas ihr eigentliches LDL Senkungs Potential Dies kann erklaren warum mit Statinen eine LDL Cholesterin Senkung von mehr als 50 kaum zu erreichen ist Von einer Kombination von Statinen mit PCSK9 Hemmern verspricht man sich einen additiven Effekt PCSK9 als Zielstruktur Bearbeiten PCSK9 Hemmer binden an die zirkulierenden PCSK9 und verhindern deren Bindung an die LDL Rezeptoren Dadurch wird der Abbau von LDL Cholesterin uber die LDL Rezeptoren gesteigert Die PCSK9 Hemmstoffe sind ein besonders aktives Forschungsgebiet Die Entdeckung des PCSK9 Gens und seiner Mutationen bildet ein Beispiel von genetikgesteuerter Therapieentwicklung Die Entwicklung der monoklonalen Anti PCSK9 Antikorper ist am meisten fortgeschritten Der monoklonale Antikorper Evolocumab Repatha der Firma Amgen ist der erste zur Behandlung der nichtfamiliaren und familiaren Hypercholesterinamie erhohter Cholesterinspiegel zugelassene PCSK9 Hemmer first in class Er kommt ausserdem zur Anwendung wenn Statine nicht vertragen werden oder nicht ausreichend wirken und kann auch mit Statinen oder anderen Lipidsenkern kombiniert werden 8 9 Alirocumab ebenfalls ein monoklonaler Antikorper der von den Firmen Sanofi und Regeneron Pharmaceuticals entwickelt wurde ist als Praluent seit Juli 2015 in den USA 10 und seit September 2015 europaweit zugelassen 11 Die Indikationen sind weitgehend zu denen des Evolocumab identisch 12 Bococizumab RN 316 Firma Pfizer wurde in Phase II Studien untersucht 13 Im November 2016 teilte Pfizer mit dass die weitere Entwicklung eingestellt wurde 14 Unter den anderen Ansatzen fur PCSK9 Inhibitoren small molecules peptide mimetics gene silencing befindet sich das siRNA Inclisiran fruher auch PCSK9si und oder ALN PCSsc Die Substanz stammt aus der Forschung von Alnylam Pharmaceuticals und wird zusammen mit The Medicines Company entwickelt 15 16 17 18 Siehe auch BearbeitenProprotein Convertase 1Literatur BearbeitenMarianne Abifadel u a Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia In Nature Genetics Band 34 Nr 2 Juni 2003 S 154 156 doi 10 1038 ng1161 Asher Mullard Cholesterol lowering blockbuster candidates speed into Phase III trials In Nature Reviews Drug Discovery Band 11 Nr 11 November 2012 S 817 819 doi 10 1038 nrd3879 Klaus Parhofer Burkhard Goke Fettstoffwechselstorungen In Gastroenterologie up2date Band 09 Nr 01 13 Marz 2013 S 55 66 doi 10 1055 s 0032 1326239 Daniel Urban Janine Poss Michael Bohm Ulrich Laufs Targeting the Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 for the Treatment of Dyslipidemia and Atherosclerosis In Journal of the American College of Cardiology Band 62 Nr 16 15 Oktober 2013 S 1401 1408 doi 10 1016 j jacc 2013 07 056 Francine Petrides Kate Shearston Mathias Chatelais Florian Guilbaud Olivier Meilhac Gilles Lambert The promises of PCSK9 inhibition In Current Opinion in Lipidology Band 24 Nr 4 August 2013 S 307 312 doi 10 1097 MOL 0b013e328361f62d P Stawowy S Kelle E Fleck PCSK9 als neues Target in der Therapie der Hypercholesterinamie In Herz S 1 4 doi 10 1007 s00059 013 3913 0 E Windler F U Beil C Altenburg F Rinninger Familiare Hypercholesterinamie In DMW Deutsche Medizinische Wochenschrift Band 137 Nr 46 6 November 2012 S 2375 2379 doi 10 1055 s 0032 1327259 Weblinks BearbeitenPocket Leitlinie Diagnostik und Therapie der Dyslipidamien Deutsche Gesellschaft fur Kardiologie Herz und Kreislaufforschung auf der Basis der ESC European Society of Cardiology POCKET GUIDELINES PCSK9 Hemmung durch Antikorper zur Lipidsenkung Neue Ergebnisse Medizinische Kurznachrichten der Deutschen Gesellschaft fur Endokrinologie Prof Helmut Schatz Bochum vom 4 Mai 2014Einzelnachweise Bearbeiten G Lambert B Sjouke B Choque J J Kastelein G K Hovingh The PCSK9 decade In Journal of lipid research Band 53 Nummer 12 Dezember 2012 ISSN 0022 2275 S 2515 2524 doi 10 1194 jlr R026658 PMID 22811413 PMC 3494258 freier Volltext F R Maxfield G van Meer Cholesterol the central lipid of mammalian cells In Current opinion in cell biology Band 22 Nummer 4 August 2010 ISSN 1879 0410 S 422 429 doi 10 1016 j ceb 2010 05 004 PMID 20627678 PMC 2910236 freier Volltext N G Seidah M S Sadr M Chretien M Mbikay The multifaceted proprotein convertases their unique redundant complementary and opposite functions In The Journal of biological chemistry Band 288 Nummer 30 Juli 2013 ISSN 1083 351X S 21473 21481 doi 10 1074 jbc R113 481549 PMID 23775089 PMC 3724608 freier Volltext F Petrides K Shearston M Chatelais F Guilbaud O Meilhac G Lambert The promises of PCSK9 inhibition In Current opinion in lipidology Band 24 Nummer 4 August 2013 ISSN 1473 6535 S 307 312 doi 10 1097 MOL 0b013e328361f62d PMID 23817198 M Abifadel M Varret J P Rabes D Allard K Ouguerram M Devillers C Cruaud S Benjannet L Wickham D Erlich A Derre L Villeger M Farnier I Beucler E Bruckert J Chambaz B Chanu J M Lecerf G Luc P Moulin J Weissenbach A Prat M Krempf C Junien N G Seidah C Boileau Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia In Nature genetics Band 34 Nummer 2 Juni 2003 ISSN 1061 4036 S 154 156 doi 10 1038 ng1161 PMID 12730697 Jonathan C Cohen Eric Boerwinkle Thomas H Mosley Helen H Hobbs Sequence Variations in PCSK9 Low LDL and Protection against Coronary Heart Disease In New England Journal of Medicine Band 354 Nr 12 2006 S 1264 1272 doi 10 1056 NEJMoa054013 PMID 16554528 Jonathan C Cohen Helen H Hobbs Simple Genetics for a Complex Disease In Science Band 340 Nr 6133 5 Oktober 2013 S 689 690 doi 10 1126 science 1239101 PMID 23661745 Repatha auf der Website der europaischen Arzneimittelagentur European Commission Approves Amgen s New Cholesterol Lowering Medication Repatha evolocumab The First PCSK9 Inhibitor To Be Approved In The World For Treatment Of High Cholesterol Memento des Originals vom 22 Juli 2015 im Webarchiv archive today nbsp Info Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht gepruft Bitte prufe Original und Archivlink gemass Anleitung und entferne dann diesen Hinweis 1 2 Vorlage Webachiv IABot investors amgen com PM von Amgen vom 21 Juli 2015 abgerufen am 22 Juli 2015 FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol PM der FDA vom 24 Juli 2015 abgerufen am 14 Februar 2016 Sanofi und Regeneron geben die Zulassung von Praluent Alirocumab zur Therapie der Hypercholesterinamie in der Europaischen Union bekannt Memento des Originals vom 16 Januar 2016 im Internet Archive nbsp Info Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht gepruft Bitte prufe Original und Archivlink gemass Anleitung und entferne 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vom 1 Mai 2014 abgerufen am 3 Mai 2014 The Medicines Company and Alnylam Pharmaceuticals Announce Agreement with FDA on Phase III Clinical Program for Inclisiran Memento des Originals vom 26 Juni 2017 im Internet Archive nbsp Info Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht gepruft Bitte prufe Original und Archivlink gemass Anleitung und entferne dann diesen Hinweis 1 2 Vorlage Webachiv IABot investors alnylam com PM Alnylam vom 26 April 2017 abgerufen am 24 Mai 2017 The Medicines Company and Alnylam Pharmaceuticals Announce Agreement with FDA on Phase III Clinical Program for Inclisiran PM The Medicines Company vom 26 April 2017 abgerufen am 24 Mai 2017 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title PCSK9 amp oldid 229159291