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Evolocumab Handelsname Repatha Hersteller Amgen ist ein humaner monoklonaler Antikörper und Arzneistoff aus einer neuen

Evolocumab

Evolocumab (Handelsname Repatha; Hersteller Amgen) ist ein humaner monoklonaler Antikörper und Arzneistoff aus einer neuen Gruppe der PCSK9-Inhibitoren (Hemmer). Evolocumab ist als erster PCSK9-Inhibitor in der EU zugelassen („first-in-class“) und wird zur Behandlung der Hypercholesterinämie (erhöhter Cholesterinspiegel) eingesetzt. Die Zulassung in den USA erfolgte im August 2015.

Evolocumab
Masse/Länge Primärstruktur 141,8 kDa
Bezeichner
Externe IDs
Arzneistoffangaben
ATC-Code C10AX13
Wirkstoffklasse PCSK9-Inhibitor

Eigenschaften Bearbeiten

Evolocumab wirkt als Hemmstoff (Inhibitor) des menschlichen Enzyms PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9), das an der Regelung des Cholesterinstoffwechsels beteiligt ist. Evolocumab wurde von Amgen entwickelt und für die Anwendung in der Behandlung der familiären Hypercholesterinämie im Juli 2015 zugelassen. Es ist ebenfalls zugelassen, wenn Statine nicht vertragen werden oder diese nicht ausreichen. Der PCSK9-Antikörper kann auch mit Statinen oder anderen Lipidsenkern kombiniert werden.

Repatha ist der einzige PCSK9-Inhibitor, der in der EU zur Senkung des kardiovaskulären Risikos (Herzinfarkt/Schlaganfall) für Patienten mit Hypercholesterinämie in der Sekundärprävention zugelassen ist.

(Familiäre) Hypercholesterinämien Bearbeiten

Unabhängige Risikofaktoren für die koronare Herzkrankheit (KHK) sind LDL-Cholesterin- und Lipoprotein (a)-Erhöhung sowie erniedrigtes HDL-Cholesterin. Die Expositionszeit ist entscheidend, so dass genetische (also familiäre) Formen von Hypercholesterinämien für die Entstehung einer Atherosklerose besonders bedeutend sind. Bei milderen Formen erfolgt die Behandlung in Form von Lebensstilmaßnahmen (Sport, Ernährung etc.). Bei erhöhtem kardiovaskulärem Gesamtrisiko und Nichterreichen des LDL-Zielwertes durch Lebensstilmaßnahmen ist in aller Regel eine Statintherapie erforderlich. Bei Patienten mit besonders hohem Risiko sollte laut Leitlinien ein LDL-Cholesterinwert kleiner 70 mg/dl angestrebt werden. Bei Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose ist selbst bei LDL-Ausgangswerten von unter 100 mg/dl der Einsatz eines Statins sinnvoll. Diese Zielwerte bleiben für viele Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie trotz medikamentöser Therapie schwer zu erreichen. Familiäre Hypercholesterinämie ist eine autosomal dominante Krankheit, charakterisiert durch erhöhte plasmatische LDL-Spiegel, Xanthome und frühe koronare Herzkrankheit. Als Ursachen wurden bis jetzt Mutationen an drei Genen entdeckt, die alle drei die Funktion des LDL-Rezeptors beeinflussen: Mutationen des LDL-Rezeptor-Gens, des apoB100-Gens und des PCSK9-Gens.

Regulation Bearbeiten

PCSK9 und LDL-Rezeptoren werden beide hauptsächlich von dem intrazellulären Cholesterinspiegel reguliert: sinkt dieser Spiegel, so wird eine Genexpression von LDL-Rezeptor und PCSK9 induziert. Der Wirkungsmechanismus der Statine besteht in der Hemmung eines Schlüsselenzyms (HMG-CoA-Reduktase, SREBP) und führt zu einer Senkung des intrazellulären Cholesterins in der Leberzelle. Sie werden deshalb auch als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bezeichnet. Die Wirkung über das SREBP führt regulativ zu einem Anstieg der Produktion (und Sekretion) des PCSK9, Statine erhöhen also die PCSK9-Spiegel und attenuieren damit etwas ihr eigentliches LDL-Senkungspotential. Dies kann erklären, warum mit Statinen eine LDL-Cholesterinsenkung von mehr als 50 % kaum zu erreichen ist. Von einer Kombination von Statinen mit PCSK9-Hemmern verspricht man sich einen additiven Effekt.

Wirkmechanismus Bearbeiten

PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor (LDL-R) und wird mit diesem verstärkt von Leberzellen aufgenommen. Durch PCSK9-Bindung wird die Endozytose und die Degradation des LDL-Rezeptors in Endosomen gefördert. Dadurch sind weniger LDL-Rezeptoren für die Rezirkulation an die Zelloberfläche verfügbar, wodurch die Bindung von LDL-Cholesterin abnimmt. Evolocumab bindet gezielt Serum-PCSK9, wodurch die Bildung von LDL-Rezeptor-PCSK9-Komplexen und die intrazelluläre Degradation des LDL-Rezeptors verhindert werden. Mehr LDL-Cholesterin kann so von den LDL-Rezeptoren aufgenommen und in der Zelle abgebaut werden.

Klinische Entwicklung Bearbeiten

Im Rahmen des von Amgen initiierten PROFICIO-Studien-Programms sind für Evolocumab 20 Studien mit Einschluss von 30.000 Patienten geplant. PROFICIO steht für Program to Reduce LDL-C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different POpupations. Die Ergebnisse der u. a. Phase-3-Studien wurden auf den 63. Annual Scientific Sessions des American College of Cardiology’s (ACC.14) im März 2014 präsentiert.

Das Phase-3-Programm untersucht in 14 Studien Evolocumab verabreicht alle zwei Wochen und monatlich in unterschiedlichen Patienten-Gruppen, einschließlich in Kombination mit Statinen bei Patienten mit Hyperlipidämie (LAPLACE-2 und YUKAWA-2); bei Patienten mit Hyperlipidämie, die keine Statine vertragen (GAUSS-2 und GAUSS-3); als Monotherapie bei Patienten mit Hyperlipidämie (MENDEL-2); bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (RUTHERFORD-2 und TAUSSIG) und homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (TESLA und TAUSSIG) und die Verabreichung von Evolocumab (THOMAS-1 and THOMAS-2).

Fünf weitere Studien mit Evolocumab sollen Langzeit-Sicherheits- und -Wirksamkeits-Daten liefern: Dazu zählen FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk), DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh PlacEbo Study), OSLER-2 (Open Label Study of Long TERm Evaluation Against LDL-C Trial-2), GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) und TAUSSIG (Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders).

FOURIER-Studie Bearbeiten

Die Ergebnisse der Repatha Outcome-Studie (FOURIER), in die 27.564 Patienten eingeschlossen waren, zeigten, dass die zusätzliche Gabe von Evolocumab zur optimierten lipidsenkenden Therapie zu einer starken und nachhaltigen LDL-C-Senkung um 59 % über die durchschnittliche Gesamtstudiendauer von 2,2 Jahren führte. Zudem konnte eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) um 20 % im sekundären kombinierten Endpunkt, zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall, festgestellt werden (p<0,001). Im primären kombinierten Endpunkt, zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris oder koronare Revaskularisierung (das erste jeweils eingetretene der vorgenannten Ereignisse wurde gezählt), wurde eine signifikante Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 15 % festgestellt (p<0,001).

OSLER-Studien Bearbeiten

Im April 2015 wurde eine weitere randomisierte multizentrische Phase-III-Studie publiziert, die 4465 Patienten einschloss und eine mediane Nachbeobachtung von 11,1 Monaten aufwies. Studienteilnehmer wurden bei ihrem letzten Kontrollbesuch im Rahmen einer Vorgänger-Studie rekrutiert und zentral in einer 2:1-Rate randomisiert. Es erfolgte jedoch keine Placebo-Gabe, somit war die Studie nicht verblindet. Patienten, die aus einer von fünf Phase-II-Studien übernommen wurden, wurden in die Studie OSLER-1 eingeschlossen (1324 Patienten), solche aus einer von sieben Phase-III-Studie in die Studie OSLER-2 (3141 Patienten). In der Studie OSLER-1 erhielten die Patienten Evolocumab 420 mg einmal monatlich als subkutane Injektion zur weiter geführten Standardtherapie, in der Studie OSLER-2 nach eigener Wahl einmal monatlich 420 mg oder alle zwei Wochen 140 mg. Die Kontrollgruppe (insgesamt 1489 Patienten) setzte lediglich die Standardtherapie fort. Die Auswertung der beiden Teilstudien erfolgte zusammenfassend. Nach 12 Wochen zeigte sich eine signifikante Verminderung des LDL-Cholesterinwertes im Blut, der um mittlere 73,4 mg/dl niedriger lag (−60,9 %) und dies auch über die Zeit blieb. Nach 48 Wochen betrug die Reduktion des LDL-Wertes mittlere 70,5 mg/dl (−58,4 %). In beiden Gruppen wurden in je 7,5 % ernste unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet, allerdings war in einer post hoc-Analyse das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall o. ä. signifikant reduziert mit 2,18 % in der Kontrollgruppe und 0,95 % in der Evolocumab-Gruppe (Hazard ratio 0,47).

Diese Ergebnisse sind weitgehend deckungsgleich mit einer gleichzeitig veröffentlichten placebo-kontrollierten Phase-III-Studie eines anderen PCSK9-Antikörpers, Alirocumab. Vergleichende Studien zwischen den einzelnen PCSK9-Antikörpern existieren bisher nicht. Auch sind Patientenzahl und Nachuntersuchungszeitraum noch nicht ausreichend, um seltene schwere unerwünschte Wirkungen zu erkennen.

Studien Bearbeiten

  • DESCARTES: D. J. Blom, et al.: A 52-Week Placebo-Controlled Trial of Evolocumab in Hyperlipidemia. In: New England Journal of Medicine. März 2014, doi:10.1056/NEJMoa1316222.
  • GAUSS-2: E. Stroes, et al.: Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: The GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab. In: J Am Coll Cardiol. Band 63, Nr. 23, 2014, S. 2541–2548, doi:10.1016/j.jacc.2014.03.019.
  • LAPLACE-2:
    • J. G. Robinson, et al.: Rationale and Design of LAPLACE-2: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Ezetimibe-Controlled Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Evolocumab in Subjects With Hypercholesterolemia on Background Statin Therapy. In: Clinical Cardiology. 2014, doi:10.1002/clc.22252.
    • J. G. Robinson, et al.: Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate- or High-Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial. In: JAMA. Band 311, Nr. 18, 2014, S. 1870–1882, doi:10.1001/jama.2014.4030.
  • MENDEL-2: M. G. Koren, et al.: Anti-PCSK9 Monotherapy for Hypercholesterolemia – The MENDEL-2 Randomized, Controlled Phase 3 Clinical Trial of Evolocumab. In: J Am Coll Cardiol. Band 63, Nr. 23, 2014, S. 2531–2540, doi:10.1016/j.jacc.2014.03.018.
  • OSLER: M. J. Koren, et al.: Efficacy and safety of longer-term administration of evolocumab (AMG 145) in patients with hypercholesterolemia: 52-week results from the Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-C (OSLER) randomized trial. In: Circulation. Band 129, Nr. 2, 2014, S. 234–243, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.007012, PMID 24255061.
  • F. Raal, et al: Reduction in Lipoprotein(a) With PCSK9 Monoclonal Antibody Evolocumab (AMG 145). In: J Am Coll Cardiol. Band 63, Nr. 13, April 2014, S. 1278–1288, doi:10.1016/j.jacc.2014.01.006.
  • F. Raal, et al.: The addition of evolocumab (amg 145) allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve low-density lipoprotein cholesterol goals - results from the phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study. ACC 2014.

Literatur Bearbeiten

  • Wolfgang Koenig, Nikolaus Marx, Joachim Thiery, Gerald Klose: Pocket-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Dyslipidämien. Hrsg.: Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e.V. 3. Auflage. 2012 (dgk.org [PDF]).
  • Željko Reiner, Alberico L. Catapano, et al.: ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). In: European Heart Journal. Band 32, Nr. 14, 2011, S. 1769–1818, doi:10.1093/eurheartj/ehr158.

Weblinks Bearbeiten

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. (Memento vom 19. Februar 2014 im Internet Archive), American Medical Association.
  2. J. M. Reichert: Antibodies to watch in 2014. In: mAbs. Band 6, Nr. 1, 2014, S. 5–14, doi:10.4161/mabs.27333, PMID 24284914.
  3. ↑ Data From Phase 3 Pivotal Studies Show Amgen's Novel Investigational Cholesterol-Lowering Medication Evolocumab Significantly Reduced LDL Cholesterol In Statin Intolerant Patients And In Patients On Statins, PM von Amgen vom 30. März 2014, abgerufen am 2. April 2014.
  4. ↑ European Commission Approves Amgen's New Cholesterol-Lowering Medication Repatha™ (evolocumab), The First PCSK9 Inhibitor To Be Approved In The World, For Treatment Of High Cholesterol (Memento vom 22. Juli 2015 im Webarchiv archive.today), PM von Amgen vom 21. Juli 2015, abgerufen am 22. Juli 2015.
  5. FDA Approves Amgen's New Cholesterol-Lowering Medication Repatha™ (evolocumab), PM von Amgen vom 27. August 2015, abgerufen am 21. März 2020.
  6. Summary of the European public assessment report (EPAR) for Repatha, der EMA (engl.), abgerufen am 30. Dezember 2015.
  7. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit der EMA (dt.), abgerufen am 30. Dezember 2015.
  8. Amgen Receives European Commission Approval For Repatha® (Evolocumab) To Prevent Heart Attack And Stroke In Adults With Established Cardiovascular Disease, PM Amgen vom 16. Mai 2018, abgerufen am 21. März 2020.
  9. Evan A. Stein u. a.: Effect of a Monoclonal Antibody to PCSK9 on LDL Cholesterol. In: New England Journal of Medicine. Band 366, Nr. 12, 2012, S. 1108–1118, doi:10.1056/NEJMoa1105803, PMID 22435370.
  10. Klinische Studie (Phase III): Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) bei Clinicaltrials.gov der NIH.
  11. M. S. Sabatine: Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. In: New England Journal of Medicine. Band 376, 2017, S. 1713–1722, doi:10.1056/NEJMoa1615664.
  12. Marc S. Sabatine, Robert P. Giugliano, Stephen D. Wiviott, Frederick J. Raal, Dirk J. Blom, Jennifer Robinson, Christie M. Ballantyne, Ransi Somaratne, Jason Legg, Scott M. Wasserman, Robert Scott, Michael J. Koren, Evan A. Stein: Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events. In: New England Journal of Medicine. Band 372, Nr. 16, 2015, S. 1500–1509, doi:10.1056/NEJMoa1500858.
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Veröffentlichungsdatum:
Evolocumab Handelsname Repatha Hersteller Amgen ist ein humaner monoklonaler Antikorper und Arzneistoff aus einer neuen Gruppe der PCSK9 Inhibitoren Hemmer Evolocumab ist als erster PCSK9 Inhibitor in der EU zugelassen first in class und wird zur Behandlung der Hypercholesterinamie erhohter Cholesterinspiegel eingesetzt 2 3 4 Die Zulassung in den USA erfolgte im August 2015 5 EvolocumabMasse Lange Primarstruktur 141 8 kDa 1 BezeichnerExterne IDs CAS Nummer 1256937 27 5ArzneistoffangabenATC Code C10AX13Wirkstoffklasse PCSK9 Inhibitor Inhaltsverzeichnis 1 Eigenschaften 2 Familiare Hypercholesterinamien 3 Regulation 4 Wirkmechanismus 5 Klinische Entwicklung 5 1 FOURIER Studie 5 2 OSLER Studien 6 Studien 7 Literatur 8 Weblinks 9 EinzelnachweiseEigenschaften BearbeitenEvolocumab wirkt als Hemmstoff Inhibitor des menschlichen Enzyms PCSK9 Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 das an der Regelung des Cholesterinstoffwechsels beteiligt ist Evolocumab wurde von Amgen entwickelt und fur die Anwendung in der Behandlung der familiaren Hypercholesterinamie im Juli 2015 zugelassen Es ist ebenfalls zugelassen wenn Statine nicht vertragen werden oder diese nicht ausreichen Der PCSK9 Antikorper kann auch mit Statinen oder anderen Lipidsenkern kombiniert werden 4 6 7 Repatha ist der einzige PCSK9 Inhibitor der in der EU zur Senkung des kardiovaskularen Risikos Herzinfarkt Schlaganfall fur Patienten mit Hypercholesterinamie in der Sekundarpravention zugelassen ist 8 Familiare Hypercholesterinamien BearbeitenUnabhangige Risikofaktoren fur die koronare Herzkrankheit KHK sind LDL Cholesterin und Lipoprotein a Erhohung sowie erniedrigtes HDL Cholesterin Die Expositionszeit ist entscheidend so dass genetische also familiare Formen von Hypercholesterinamien fur die Entstehung einer Atherosklerose besonders bedeutend sind Bei milderen Formen erfolgt die Behandlung in Form von Lebensstilmassnahmen Sport Ernahrung etc Bei erhohtem kardiovaskularem Gesamtrisiko und Nichterreichen des LDL Zielwertes durch Lebensstilmassnahmen ist in aller Regel eine Statintherapie erforderlich Bei Patienten mit besonders hohem Risiko sollte laut Leitlinien ein LDL Cholesterinwert kleiner 70 mg dl angestrebt werden Bei Patienten mit nachgewiesener Atherosklerose ist selbst bei LDL Ausgangswerten von unter 100 mg dl der Einsatz eines Statins sinnvoll Diese Zielwerte bleiben fur viele Patienten mit familiarer Hypercholesterinamie trotz medikamentoser Therapie schwer zu erreichen Familiare Hypercholesterinamie ist eine autosomal dominante Krankheit charakterisiert durch erhohte plasmatische LDL Spiegel Xanthome und fruhe koronare Herzkrankheit Als Ursachen wurden bis jetzt Mutationen an drei Genen entdeckt die alle drei die Funktion des LDL Rezeptors beeinflussen Mutationen des LDL Rezeptor Gens des apoB100 Gens und des PCSK9 Gens Regulation BearbeitenPCSK9 und LDL Rezeptoren werden beide hauptsachlich von dem intrazellularen Cholesterinspiegel reguliert sinkt dieser Spiegel so wird eine Genexpression von LDL Rezeptor und PCSK9 induziert Der Wirkungsmechanismus der Statine besteht in der Hemmung eines Schlusselenzyms HMG CoA Reduktase SREBP und fuhrt zu einer Senkung des intrazellularen Cholesterins in der Leberzelle Sie werden deshalb auch als HMG CoA Reduktase Hemmer bezeichnet Die Wirkung uber das SREBP fuhrt regulativ zu einem Anstieg der Produktion und Sekretion des PCSK9 Statine erhohen also die PCSK9 Spiegel und attenuieren damit etwas ihr eigentliches LDL Senkungspotential Dies kann erklaren warum mit Statinen eine LDL Cholesterinsenkung von mehr als 50 kaum zu erreichen ist Von einer Kombination von Statinen mit PCSK9 Hemmern verspricht man sich einen additiven Effekt Wirkmechanismus BearbeitenPCSK9 bindet an den LDL Rezeptor LDL R und wird mit diesem verstarkt von Leberzellen aufgenommen 9 Durch PCSK9 Bindung wird die Endozytose und die Degradation des LDL Rezeptors in Endosomen gefordert Dadurch sind weniger LDL Rezeptoren fur die Rezirkulation an die Zelloberflache verfugbar wodurch die Bindung von LDL Cholesterin abnimmt Evolocumab bindet gezielt Serum PCSK9 wodurch die Bildung von LDL Rezeptor PCSK9 Komplexen und die intrazellulare Degradation des LDL Rezeptors verhindert werden Mehr LDL Cholesterin kann so von den LDL Rezeptoren aufgenommen und in der Zelle abgebaut werden Klinische Entwicklung BearbeitenIm Rahmen des von Amgen initiierten PROFICIO Studien Programms sind fur Evolocumab 20 Studien mit Einschluss von 30 000 Patienten geplant PROFICIO steht fur Program to Reduce LDL C and Cardiovascular Outcomes Following Inhibition of PCSK9 In Different POpupations Die Ergebnisse der u a Phase 3 Studien wurden auf den 63 Annual Scientific Sessions des American College of Cardiology s ACC 14 im Marz 2014 prasentiert 3 Das Phase 3 Programm untersucht in 14 Studien Evolocumab verabreicht alle zwei Wochen und monatlich in unterschiedlichen Patienten Gruppen einschliesslich in Kombination mit Statinen bei Patienten mit Hyperlipidamie LAPLACE 2 und YUKAWA 2 bei Patienten mit Hyperlipidamie die keine Statine vertragen GAUSS 2 und GAUSS 3 als Monotherapie bei Patienten mit Hyperlipidamie MENDEL 2 bei Patienten mit familiarer Hypercholesterinamie RUTHERFORD 2 und TAUSSIG und homozygoter familiarer Hypercholesterinamie TESLA und TAUSSIG und die Verabreichung von Evolocumab THOMAS 1 and THOMAS 2 3 Funf weitere Studien mit Evolocumab sollen Langzeit Sicherheits und Wirksamkeits Daten liefern Dazu zahlen FOURIER Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk 10 DESCARTES Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh PlacEbo Study OSLER 2 Open Label Study of Long TERm Evaluation Against LDL C Trial 2 GLAGOV GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound und TAUSSIG Trial Assessing Long Term USe of PCSK9 Inhibition in Subjects with Genetic LDL Disorders 3 FOURIER Studie Bearbeiten Die Ergebnisse der Repatha Outcome Studie FOURIER in die 27 564 Patienten eingeschlossen waren zeigten dass die zusatzliche Gabe von Evolocumab zur optimierten lipidsenkenden Therapie zu einer starken und nachhaltigen LDL C Senkung um 59 uber die durchschnittliche Gesamtstudiendauer von 2 2 Jahren fuhrte 11 Zudem konnte eine signifikante Reduktion kardiovaskularer Ereignisse MACE um 20 im sekundaren kombinierten Endpunkt zusammengesetzt aus kardiovaskularem Tod Myokardinfarkt oder Schlaganfall festgestellt werden p lt 0 001 Im primaren kombinierten Endpunkt zusammengesetzt aus kardiovaskularem Tod Myokardinfarkt Schlaganfall Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris oder koronare Revaskularisierung das erste jeweils eingetretene der vorgenannten Ereignisse wurde gezahlt wurde eine signifikante Reduktion kardiovaskularer Ereignisse um 15 festgestellt p lt 0 001 OSLER Studien Bearbeiten Im April 2015 wurde eine weitere randomisierte multizentrische Phase III Studie publiziert die 4465 Patienten einschloss und eine mediane Nachbeobachtung von 11 1 Monaten aufwies 12 Studienteilnehmer wurden bei ihrem letzten Kontrollbesuch im Rahmen einer Vorganger Studie rekrutiert und zentral in einer 2 1 Rate randomisiert Es erfolgte jedoch keine Placebo Gabe somit war die Studie nicht verblindet Patienten die aus einer von funf Phase II Studien ubernommen wurden wurden in die Studie OSLER 1 eingeschlossen 1324 Patienten solche aus einer von sieben Phase III Studie in die Studie OSLER 2 3141 Patienten In der Studie OSLER 1 erhielten die Patienten Evolocumab 420 mg einmal monatlich als subkutane Injektion zur weiter gefuhrten Standardtherapie in der Studie OSLER 2 nach eigener Wahl einmal monatlich 420 mg oder alle zwei Wochen 140 mg Die Kontrollgruppe insgesamt 1489 Patienten setzte lediglich die Standardtherapie fort Die Auswertung der beiden Teilstudien erfolgte zusammenfassend Nach 12 Wochen zeigte sich eine signifikante Verminderung des LDL Cholesterinwertes im Blut der um mittlere 73 4 mg dl niedriger lag 60 9 und dies auch uber die Zeit blieb Nach 48 Wochen betrug die Reduktion des LDL Wertes mittlere 70 5 mg dl 58 4 In beiden Gruppen wurden in je 7 5 ernste unerwunschte Arzneimittelwirkungen beobachtet allerdings war in einer post hoc Analyse das Risiko kardiovaskularer Ereignisse wie Herzinfarkt Schlaganfall o a signifikant reduziert mit 2 18 in der Kontrollgruppe und 0 95 in der Evolocumab Gruppe Hazard ratio 0 47 Diese Ergebnisse sind weitgehend deckungsgleich mit einer gleichzeitig veroffentlichten placebo kontrollierten Phase III Studie eines anderen PCSK9 Antikorpers Alirocumab Vergleichende Studien zwischen den einzelnen PCSK9 Antikorpern existieren bisher nicht Auch sind Patientenzahl und Nachuntersuchungszeitraum noch nicht ausreichend um seltene schwere unerwunschte Wirkungen zu erkennen Studien BearbeitenDESCARTES D J Blom et al A 52 Week Placebo Controlled Trial of Evolocumab in Hyperlipidemia In New England Journal of Medicine Marz 2014 doi 10 1056 NEJMoa1316222 GAUSS 2 E Stroes et al Anti PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance The GAUSS 2 randomized placebo controlled phase 3 clinical trial of evolocumab In J Am Coll Cardiol Band 63 Nr 23 2014 S 2541 2548 doi 10 1016 j jacc 2014 03 019 LAPLACE 2 J G Robinson et al Rationale and Design of LAPLACE 2 A Phase 3 Randomized Double Blind Placebo and Ezetimibe Controlled Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Evolocumab in Subjects With Hypercholesterolemia on Background Statin Therapy In Clinical Cardiology 2014 doi 10 1002 clc 22252 J G Robinson et al Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate or High Intensity Statin Therapy on LDL C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia The LAPLACE 2 Randomized Clinical Trial In JAMA Band 311 Nr 18 2014 S 1870 1882 doi 10 1001 jama 2014 4030 MENDEL 2 M G Koren et al Anti PCSK9 Monotherapy for Hypercholesterolemia The MENDEL 2 Randomized Controlled Phase 3 Clinical Trial of Evolocumab In J Am Coll Cardiol Band 63 Nr 23 2014 S 2531 2540 doi 10 1016 j jacc 2014 03 018 OSLER M J Koren et al Efficacy and safety of longer term administration of evolocumab AMG 145 in patients with hypercholesterolemia 52 week results from the Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL C OSLER randomized trial In Circulation Band 129 Nr 2 2014 S 234 243 doi 10 1161 CIRCULATIONAHA 113 007012 PMID 24255061 F Raal et al Reduction in Lipoprotein a With PCSK9 Monoclonal Antibody Evolocumab AMG 145 In J Am Coll Cardiol Band 63 Nr 13 April 2014 S 1278 1288 doi 10 1016 j jacc 2014 01 006 F Raal et al The addition of evolocumab amg 145 allows the majority of heterozygous familial hypercholesterolemic patients to achieve low density lipoprotein cholesterol goals results from the phase 3 randomized double blind placebo controlled study ACC 2014 Literatur BearbeitenWolfgang Koenig Nikolaus Marx Joachim Thiery Gerald Klose Pocket Leitlinie Diagnostik und Therapie der Dyslipidamien Hrsg Deutsche Gesellschaft fur Kardiologie Herz und Kreislaufforschung e V 3 Auflage 2012 dgk org PDF Zeljko Reiner Alberico L Catapano et al ESC EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology ESC and the European Atherosclerosis Society EAS In European Heart Journal Band 32 Nr 14 2011 S 1769 1818 doi 10 1093 eurheartj ehr158 Weblinks Bearbeitenclinicaltrials gov Amgen beats Regeneron Sanofi to world s first big PCSK9 drug OK Cholesterol Mittel mit neuem Mechanismus uberzeugt Michael O Riordan PCSK9 Inhibitoren zur Cholesterinsenkung In medscape com 3 April 2014 abgerufen am 16 Februar 2017 Die Welt Sanofi Amgen wetteifern um neue Gen Medizin gegen HerzinfarktEinzelnachweise Bearbeiten Statement On A Nonproprietary Name Adopted By The USAN Council Evolocumab Memento vom 19 Februar 2014 im Internet Archive American Medical Association J M Reichert Antibodies to watch in 2014 In mAbs Band 6 Nr 1 2014 S 5 14 doi 10 4161 mabs 27333 PMID 24284914 a b c d Data From Phase 3 Pivotal Studies Show Amgen s Novel Investigational Cholesterol Lowering Medication Evolocumab Significantly Reduced LDL Cholesterol In Statin Intolerant Patients And In Patients On Statins PM von Amgen vom 30 Marz 2014 abgerufen am 2 April 2014 a b European Commission Approves Amgen s New Cholesterol Lowering Medication Repatha evolocumab The First PCSK9 Inhibitor To Be Approved In The World For Treatment Of High Cholesterol Memento vom 22 Juli 2015 im Webarchiv archive today PM von Amgen vom 21 Juli 2015 abgerufen am 22 Juli 2015 FDA Approves Amgen s New Cholesterol Lowering Medication Repatha evolocumab PM von Amgen vom 27 August 2015 abgerufen am 21 Marz 2020 Summary of the European public assessment report EPAR for Repatha der EMA engl abgerufen am 30 Dezember 2015 Zusammenfassung des EPAR fur die Offentlichkeit der EMA dt abgerufen am 30 Dezember 2015 Amgen Receives European Commission Approval For Repatha Evolocumab To Prevent Heart Attack And Stroke In Adults With Established Cardiovascular Disease PM Amgen vom 16 Mai 2018 abgerufen am 21 Marz 2020 Evan A Stein u a Effect of a Monoclonal Antibody to PCSK9 on LDL Cholesterol In New England Journal of Medicine Band 366 Nr 12 2012 S 1108 1118 doi 10 1056 NEJMoa1105803 PMID 22435370 Klinische Studie Phase III Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk FOURIER bei Clinicaltrials gov der NIH M S Sabatine Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease In New England Journal of Medicine Band 376 2017 S 1713 1722 doi 10 1056 NEJMoa1615664 Marc S Sabatine Robert P Giugliano Stephen D Wiviott Frederick J Raal Dirk J Blom Jennifer Robinson Christie M Ballantyne Ransi Somaratne Jason Legg Scott M Wasserman Robert Scott Michael J Koren Evan A Stein Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events In New England Journal of Medicine Band 372 Nr 16 2015 S 1500 1509 doi 10 1056 NEJMoa1500858 Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten Abgerufen von https de wikipedia org w index php title Evolocumab amp oldid 232725737