Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn

Klassifikation nach ICD-10
G23.0	Hallervorden-Spatz-Syndrom
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn (NBIA, engl. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) ist eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, bei der sich insbesondere in den Basalganglien (Globus pallidus und Substantia nigra) aber auch in anderen Hirnarealen abnorm erhöhte Mengen an Eisen nachweisen lassen. Gleichzeitig treten vielfältige körperliche und geistige Beeinträchtigungen auf. Anfänglich wurde dieser Begriff synonym für das Hallervorden-Spatz-Syndrom (HSS) eingeführt, nach den Medizinern Julius Hallervorden und Hugo Spatz, die 1922 erstmals diese Erkrankung beschrieben. Mit der Zeit setzte sich jedoch die Erkenntnis durch, dass eine Reihe von Ursachen zur Anlagerung von Eisen führt. Daher ist das HSS nur eine Variante von NBIA und wird heute oft mit Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN) gleichgesetzt. Es ist jedoch zu vermuten, dass unter den in der Literatur beschriebenen Patienten auch einige vorhanden waren, die von einer der diversen anderen Varianten von NBIA betroffen sind. Da Hallervorden und Spatz während ihrer Forschung von den Krankenmorden in der Zeit des Nationalsozialismus profitierten, wird die neue Bezeichnung bevorzugt.

Varianten

Derzeit wurden 15 Gene identifiziert, die NBIA-Erkrankungen zugrunde liegen. Die vier häufigsten NBIA-Formen sind die Beta-Propeller-protein-assoziierte Neurodegeneration (BPAN), die Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN), die Phospholipase A2 Gruppe VI (PLA2G6)-assoziierte Neurodegeneration (PLAN) und die Mitochondrien-Membranprotein-assoziierte Neurodegeneration (MPAN).

Übersicht der NBIA-Varianten

NBIA-Variante	Gen	Vererbung	MRT-Diagnose	Krankheitsbild
Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration (PKAN)	PANK2	autosomal rezessiv	Tigerauge im Globus pallidus	Klassische Form (früher Beginn, schnellere Progression): Gangstörung, Dystonie, Dysarthrie, Retinitis pigmentosa Atypische Form (späterer Beginn, langsamere Progression): Insgesamt mildere Klinik, z. T. mit psychiatrischen Auffälligkeiten
Mitochondriales Membran-Protein-assoziierte Neurodegeneration (MPAN)	C19orf12	autosomal rezessiv autosomal dominant	Eisenablagerungen im Globus pallidus und Substantia nigra; z. T. cerebelläre Atrophie	Beginn i. d. R. im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter Gangstörung, progressive spastische Paraparese, Dystonie, Parkinsonismus, Dysarthrie, Optikusatrophie, kognitiver Abbau, z. T. ausgeprägte psychiatrische Symptomatik, Harn- u./o. Stuhlinkontinenz
PLA2G6-assoziierte Neurodegeneration (PLAN)	PLA2G6	autosomal rezessiv	cerebelläre Atrophie, Eisenablagerungen im Globus pallidus und Substantia nigra (nicht in allen Fällen nachweisbar)	Klassische Infantile Neuroaxonale Dystrophie (INAD) (früher Beginn, schnelle Progression): schwere psychomotorische Regression, initiale Muskelhypotonie mit im Verlauf zunehmender spastischer Tetraparese, cerebelläre Atrophie, Optikusatrophie Atypische Neuroaxonale Dystrophie (NAD) (späterer Beginn, langsamere Progression): Psychomotorische Regression, Dystonie, Dysarthrie, cerebelläre Atrophie, Optikusatrophie, psychiatrische Auffälligkeiten, Epilepsie Dystonie-Parkinsonismus (später Beginn, langsame Progression): Parkinsonismus, Dystonie, kognitiver Regression, initial deutliches Ansprechen auf dopaminerge Therapie
Beta-Propeller-Protein-assoziierte Neurodegeneration (BPAN)	WDR45	X-chromosomal dominant, (meist de novo)	Eisenablagerungen in Substantia nigra stärker als im Globus pallidus	Im Kindesalter beginnende psychomotorische Regression, Epilepsie Im weiteren Verlauf z. T. rasche Progression der Dystonie und des Parkinsonismus
Acaeruloplasminämie	CP	autosomal rezessiv	Eisenablagerungen im Gehirn (Globus pallidus, Thalamus, Putamen, Nucleus caudatus und dentatus) und in inneren Organen (Leber)	Eisenablagerungen im Gehirn als auch in der Leber Diabetes mellitus, retinale Degeneration, Blepharospasmus, Dystonie im Gesicht und am Hals, Chorea, Tremor, Dysarthrie, Ataxie Üblicherweise Beginn im Erwachsenenalter
COASY-Protein-assoziierte Neurodegeneration (CoPAN)	COASY	autosomal rezessiv	Eisenablagerungen im Globus pallidus und Substantia nigra; z. T. Verkalkungen im Globus pallidus	Früh einsetzende spastisch-dystone Paraparese, Dystonie, Dysarthrie, Parkinsonismus, kognitive Einschränkungen Insgesamt langsame Progression
Fatty Acid Hydroxylase-assoziierte Neurodegeneration (FAHN)	FA2H	autosomal rezessiv	Eisenablagerungen im Globus pallidus und Substantia nigra; pontocerebelläre Atrophie, Ausdünnung des Corpus callosum	Beginn im ersten bis zweiten Lebensjahrzehnt Ataxie, Dystonie, spastische Para- oder Tetraplegie, pos. Pyramidenbahnzeichen, Dysarthrie, Optikusatrophie
Kufor-Rakeb-Syndrom	ATP13A2	autosomal rezessiv	Generalisierte Hirnatrophie, Variable intracerebrale Eisenablagerungen	Im Jugendalter auftretender Parkinsonismus, kognitiver Abbau, visuelle Halluzinationen, progressive supranukleäre Blickparese, Myoklonie, okulogyre Krise
Neuroferritinopathie	FTL	autosomal dominant	Eisenablagerungen im Globus pallidus, Putamen, Thalamus; zystische Veränderungen in den Basalganglien	Ähnlichkeiten mit Chorea Huntington-Erkrankung: im Erwachsenenalter auftretende Chorea oder Dystonie, orofaziale Dystonie, kognitiver Abbau
Woodhouse-Sakati-Syndrom	DCAF17	autosomal rezessiv	Erhöhtes Eisen im Globus pallidus und Substantia nigra, Leukenzephalopathie	Dystonie, Dysarthrie, kognitiver Abbau, Hypogonadismus, Diabetes mellitus, Haarausfall
NBIA7	REPS1	autosomal rezessiv	cerebelläre und zerebrale Atrophie, dünner Corpus callosum, Eisenablagerungen im Globus pallidus und im Kleinhirnstil	Hypotonie, Entwicklungsverzögerung beim Gehen und Sprechen, Dysarthrie, Kleinhirn-Ataxie, Pyramidensyndrom, Dysmetrie, Spastizität der unteren Gliedmaßen, Verlust der Gehfähigkeit
NBIA8	CRAT	autosomal rezessiv	cerebelläre Atrophie, Eisenablagerungen in den Basalganglien, Globus pallidus und Substantia nigra	Hypotonie, Entwicklungsverzögerung in der Motorik und beim Sprechen, Kleinhirn-Ataxie, unruhiger Gang, Dysmetrie, Verlust der Geh- und Schreibfähigkeit, Tremor, Hyperreflexie

Es existieren eine Reihe von idiopathischen NBIA-Erkrankungen, zu denen derzeit nur wenige oder unvollständige Informationen verfügbar sind.

Die deutsche Patientenorganisation Hoffnungsbaum e. V. hat gemeinsam mit ACHSE e. V., der Dachorganisation für seltene Erkrankungen, im Jahre 2017 eine patientenorientierte Beschreibung zu NBIA veröffentlicht, die noch einige weitere Details und Informationen enthält.

Stand der Forschung

Diese Erkrankungen unterliegen der aktiven, medizinischen Forschung. Da PKAN schon länger bekannt ist, sind hier aktuell die wissenschaftlichen und therapeutischen Erkenntnisse am weitesten gediehen. Generell ist jede einzelne NBIA-Variante eine sehr seltene Krankheit. Die medizinische Forschung leidet unter einer mangelnden Finanzierung. Neue Fortschritte werden nur langsam erzielt. So ist zu erwarten, dass durch die Auswertung weiterer Verlaufsstudien zusätzliche Symptome und Diagnosen ermittelt werden.

Interessensverbände und Selbsthilfegruppen

• Hoffnungsbaum e. V.
• NBIA Disorders Association
• NBIA cure
• NBIA Alliance
• EURORDIS
• ACHSE e. V.

Einzelnachweise

1. J. Hallervorden, H. Spatz: Eigenartige Erkrankung im extrapyramidalen System mit besonderer Beteiligung des Globus pallidus und der Substantia nigra: Ein Beitrag zu den Beziehungen zwischen diesen beiden Zentren. In: Zeitschrift für die gesamte Neurologie und Psychiatrie. Band 79, Nr. 1, Dezember 1922, ISSN 0303-4194, S. 254–302, doi:10.1007/BF02878455 (springer.com [abgerufen am 12. Februar 2022]). 
2. J. Hallervorden: Über ein familiäre Erkrankung im extrapyramidalen System. In: Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde. Band 81, Nr. 1-4, Januar 1924, ISSN 0340-5354, S. 204–210, doi:10.1007/BF01669546 (springer.com [abgerufen am 12. Februar 2022]). 
3. Maria R. Bokhari, Hassam Zulfiqar, Syed Rizwan A. Bokhari: Hallervorden Spatz Disease. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island (FL) 2022, PMID 28613462 (nih.gov [abgerufen am 12. Februar 2022]). 
4. Christina Berndt: Experimente aus NS-Zeit holen Max-Planck-Gesellschaft ein. In: Süddeutsche Zeitung. Süddeutscher Verlag, 25. April 2017, abgerufen am 2. Mai 2018. 
5. Pamela Dörhöfer: Forschung ohne jeden Skrupel. In: Frankfurter Rundschau. 8. Mai 2015, abgerufen am 2. Mai 2018. 
6. Vassilena Iankova, Ivan Karin, Thomas Klopstock, Susanne A. Schneider: Emerging Disease-Modifying Therapies in Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation (NBIA) Disorders. In: Frontiers in Neurology. Band 12, 15. April 2021, ISSN 1664-2295, S. 629414, doi:10.3389/fneur.2021.629414, PMID 33935938, PMC 8082061 (freier Volltext) – (englisch, frontiersin.org [abgerufen am 19. Oktober 2021]). 
7. Einführung und Klinische Symptomatik. In: NBIA – Krankheitsbilder. Friedrich-Baur-Institut, Klinikum der Universität München, abgerufen am 28. April 2018. 
8. Allison Gregory, Susan Hayflick: Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders Overview. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle WA 1993, PMID 23447832 (englisch, nih.gov [abgerufen am 3. Mai 2018]). 
9. Penelope Hogarth: Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation: Diagnosis and Management. In: Journal of Movement Disorders. Band 8, Nr. 1, 13. Januar 2015, ISSN 2005-940X, S. 1–13, doi:10.14802/jmd.14034, PMID 25614780, PMC 4298713 (freier Volltext) – (englisch). 
10. Allison Gregory, Susan J. Hayflick: Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle WA 1993, PMID 20301663 (nih.gov [abgerufen am 3. Mai 2018]). 
11. Allison Gregory, Monika Hartig, Holger Prokisch, Tomasz Kmiec, Penelope Hogarth, Susan J. Hayflick: Mitochondrial Membrane Protein-Associated Neurodegeneration. In: Margaret P. Adam, Holly H. Ardinger, Roberta A. Pagon, Stephanie E. Wallace (Hrsg.): GeneReviews® [Internet]. University of Washington, 27. Februar 2014, ISSN 2372-0697 (nih.gov). 
12. Allison Gregory, Manju A. Kurian, Eamonn R. Maher, Penelope Hogarth, Susan J. Hayflick: PLA2G6-Associated Neurodegeneration. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle WA 1993, PMID 20301718 (nih.gov [abgerufen am 3. Mai 2018]). 
13. Allison Gregory, Manju A. Kurian, Tobias Haack, Susan J. Hayflick, Penelope Hogarth: Beta-Propeller Protein-Associated Neurodegeneration. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle WA 1993, PMID 28211668 (nih.gov [abgerufen am 3. Mai 2018]). 
14. Hiroaki Miyajima: Aceruloplasminemia. In: Noryiuki Shibata (Hrsg.): Neuropathology. Band 35, Nr. 1. Japanese Society of Neuropathology, 28. August 2014, ISSN 0919-6544, S. 83–90, doi:10.1111/neup.12149. 
15. Christina Evers, Angelika Seitz, Birgit Assmann, Thomas Opladen, Stephanie Karch, Katrin Hinderhofer, Martin Granzow, Nagarajan Paramasivam, Roland Eils, Nicolle Diessl, Claus R. Bartram, Ute Moog: Diagnosis of CoPAN by whole exome sequencing: Waking up a sleeping tiger’s eye. In: American Journal of Medical Genetics Part A. Band 173, Nr. 7, 10. Mai 2017, ISSN 1552-4825, S. 1878–1886, doi:10.1002/ajmg.a.38252. 
16. Michael C. Kruer, Allison Gregory, Susan J. Hayflick: Fatty Acid Hydroxylase-Associated Neurodegeneration. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle WA 1993, PMID 21735565 (nih.gov [abgerufen am 3. Mai 2018]). 
17. D. J. Hampshire, E. Roberts, Y. Crow, J. Bond, A. Mubaidin: Kufor-Rakeb syndrome, pallido-pyramidal degeneration with supranuclear upgaze paresis and dementia, maps to 1p36. In: Journal of Medical Genetics. Band 38, Nr. 10, Oktober 2001, ISSN 1468-6244, S. 680–682, doi:10.1136/jmg.38.10.680, PMID 11584046, PMC 1734748 (freier Volltext). 
18. Patrick F. Chinnery: Neuroferritinopathy. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle WA 1993, PMID 20301320 (nih.gov [abgerufen am 3. Mai 2018]). 
19. Saeed A. Bohlega, Fowzan S. Alkuraya: Woodhouse-Sakati Syndrome. In: GeneReviews®. University of Washington, Seattle, Seattle WA 1993, PMID 27489925 (nih.gov [abgerufen am 3. Mai 2018]). 
20. Anthony Drecourt, Joël Babdor, Michael Dussiot, Floriane Petit, Nicolas Goudin: Impaired Transferrin Receptor Palmitoylation and Recycling in Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation. In: The American Journal of Human Genetics. Band 102, Nr. 2, Februar 2018, ISSN 0002-9297, S. 266–277, doi:10.1016/j.ajhg.2018.01.003, PMID 29395073 (elsevier.com [abgerufen am 13. Mai 2018]). 
21. A. Klucken, H. Jaskolka: Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn. (PDF) ACHSENetzwerk, abgerufen am 14. September 2019. 

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