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G Protein Ras Ras Rat sarcoma ist ein Proto Onkogen das für ein sogenanntes kleines G Protein monomer codiert Es wurde 1

G-Protein Ras

Ras (Rat sarcoma) ist ein Proto-Onkogen, das für ein sogenanntes kleines G-Protein (monomer) codiert. Es wurde 1981 vom amerikanischen Molekularbiologen Robert Allan Weinberg beschrieben und ist damit das erste entdeckte Proto-Onkogen.

GTPase NRas
mit GDP und Mg2+ nach PDB 3CON
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 189 Aminosäuren; 21,2 kDa
Kofaktor GDP/GTP
Bezeichner
Gen-Namen NRAS ; NRAS1
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Hovergen
Übergeordnetes Taxon Chordatiere
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 4893 18176
Ensembl ENSG00000009307 ENSMUSG00000027852
UniProt P01111 Q3TMF4
Refseq (mRNA) NM_002524 NM_010937
Refseq (Protein) NP_002515 NP_035067
Genlocus Chr 1: 115.05 – 115.06 Mb Chr 3: 102.86 – 102.87 Mb
PubMed-Suche 4893 18176

Funktion Bearbeiten

Ras ist ein zentrales Glied verschiedener Signaltransduktionswege, die Wachstums- und Differenzierungsprozesse regulieren. Als monomeres GTP-bindendes Protein nimmt es die Funktion eines regulierten molekularen Schalters ein, mit dem zelluläre Prozesse an- oder abgeschaltet werden können. Ras wechselt dabei zwischen zwei Zuständen, in denen es entweder GTP gebunden hat (RasG) oder das GTP zu GDP hydrolysiert ist (Ras). Die Grundlage dieser molekularen Schalterfunktion basiert auf unterschiedlichen Proteinkonformationen bei der Bindung von GTP oder GDP. Ras kann nur im GTP-gebundenen Zustand mit weiteren Signal-Proteinen (sogenannten Effektoren) interagieren, die dann ihrerseits die Signalweiterleitung vermitteln. Da sowohl die intrinsische GTP-Hydrolyse (GTPase-Aktivität) als auch der intrinsische Nukleotidaustausch grundsätzlich sehr langsame Prozesse sind, wird die Lebensdauer des aktiven und inaktiven Zustands von Ras über Nukleotid-Austauschfaktoren (guanine-nucleotide exchange factor, GEF) und GTPase-aktivierende Proteine (GAP) gesteuert.

Signaltransduktionsweg Bearbeiten

Die Bindung eines Liganden an eine Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) bewirkt deren Dimerisierung, welche die Transphosphorylierung des Rezeptors zur Folge hat. Die phosphorylierten Tyrosine auf der RTK dienen nun als Andockstelle für das zytosolische Adapterprotein Grb2, welches wiederum konstitutiv mit dem Ras-GEF SOS (Son Of Sevenless) assoziiert ist. Die Autophosphorylierung des Rezeptors führt also zur Rekrutierung des Grb2/SOS-Protein-Komplexes zur Membran und damit in die unmittelbare Nähe von Ras. SOS aktiviert nun Ras, indem es die Freisetzung von GDP und den anschließenden Austausch mit GTP ermöglicht, welches im Zytosol in ca. zehnfach höherer Konzentration vorliegt. Aktiviertes Ras-GTP kann nun das Effektorprotein Raf-Kinase binden. Die Membranrekrutierung führt zur Aktivierung von Raf, unter anderem aufgrund einer Konformationsänderung. Aktive Raf-Kinase kann nun im Gegenzug die Kinase MEK durch Phosphorylierung aktivieren. Aktives MEK wiederum phosphoryliert und aktiviert die Erk-Kinase. Aktives Erk gelangt letztlich in den Zellkern, wo es durch Phosphorylierung eine Reihe von Transkriptionsfaktoren aktivieren kann.

Krebsforschung Bearbeiten

Die Tatsache, dass in 20 bis 30 Prozent aller menschlichen Tumoren Punktmutationen im ras-Gen gefunden werden, unterstreicht die bedeutende Funktion von Ras bei der Kontrolle des Zellwachstums. Die onkogene Bedeutung von ras wird weiterhin durch die Beobachtung verstärkt, dass aktivierende NRAS-Mutationen typischerweise als Escape-Mechanismen nach einer Behandlung mit BRAF-Inhibitoren auftreten. Die Punktmutationen der ras-Gene führen allesamt zum Verlust der GTPase-Bindungsaktivität von Ras, die auch in Gegenwart von GTPase aktivierenden Proteinen (GAP) nicht mehr angeregt werden kann. Da der Wechsel von der GTP-gebundenen Form zur GDP-Form blockiert ist, kommt es zu einer Akkumulation von aktivem Ras und damit zu einem permanenten wachsstumsstimulierenden Signal in der Zelle. Große Anstrengungen wurden unternommen, um die molekularen Grundlagen der Schalterfunktion von Ras-Proteinen zu verstehen und gegen onkogenes Ras gerichtete Antitumor-Medikamente zu entwickeln. Einige Formen von Ras wie z. B. KRAS spielen sogar eine entscheidende Rolle dabei, ob bestimmte onkologische Medikamente wirksam sind.

Siehe auch Bearbeiten

Literatur Bearbeiten

  • Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer: Biochemie. 6 Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5.
  • Donald Voet, Judith G. Voet: Biochemistry. 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York 2004, ISBN 0-471-19350-X.
  • Bruce Alberts, Alexander Johnson, Peter Walter, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts: Molecular Biology of the Cell. 5. Auflage, Taylor & Francis, New York 2008, ISBN 978-0-8153-4106-2.

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. Carolina Hertzman Johansson, Suzanne Egyhazi Brage: BRAF inhibitors in cancer therapy. In: Pharmacology & Therapeutics. Band 142, Nr. 2, Mai 2014, S. 176–182, doi:10.1016/j.pharmthera.2013.11.011.
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Veröffentlichungsdatum:
Ras Rat sarcoma ist ein Proto Onkogen das fur ein sogenanntes kleines G Protein monomer codiert Es wurde 1981 vom amerikanischen Molekularbiologen Robert Allan Weinberg beschrieben und ist damit das erste entdeckte Proto Onkogen GTPase NRasmit GDP und Mg2 nach PDB 3CONEigenschaften des menschlichen ProteinsMasse Lange Primarstruktur 189 Aminosauren 21 2 kDaKofaktor GDP GTPBezeichnerGen Namen NRAS NRAS1Externe IDs GeneCards NRAS OMIM 164790 UniProt P01111 MGI 97376VorkommenHomologie Familie HovergenUbergeordnetes Taxon ChordatiereOrthologeMensch MausEntrez 4893 18176Ensembl ENSG00000009307 ENSMUSG00000027852UniProt P01111 Q3TMF4Refseq mRNA NM 002524 NM 010937Refseq Protein NP 002515 NP 035067Genlocus Chr 1 115 05 115 06 Mb Chr 3 102 86 102 87 MbPubMed Suche 4893 18176Inhaltsverzeichnis 1 Funktion 2 Signaltransduktionsweg 3 Krebsforschung 4 Siehe auch 5 Literatur 6 EinzelnachweiseFunktion BearbeitenRas ist ein zentrales Glied verschiedener Signaltransduktionswege die Wachstums und Differenzierungsprozesse regulieren Als monomeres GTP bindendes Protein nimmt es die Funktion eines regulierten molekularen Schalters ein mit dem zellulare Prozesse an oder abgeschaltet werden konnen Ras wechselt dabei zwischen zwei Zustanden in denen es entweder GTP gebunden hat RasG oder das GTP zu GDP hydrolysiert ist Ras Die Grundlage dieser molekularen Schalterfunktion basiert auf unterschiedlichen Proteinkonformationen bei der Bindung von GTP oder GDP Ras kann nur im GTP gebundenen Zustand mit weiteren Signal Proteinen sogenannten Effektoren interagieren die dann ihrerseits die Signalweiterleitung vermitteln Da sowohl die intrinsische GTP Hydrolyse GTPase Aktivitat als auch der intrinsische Nukleotidaustausch grundsatzlich sehr langsame Prozesse sind wird die Lebensdauer des aktiven und inaktiven Zustands von Ras uber Nukleotid Austauschfaktoren guanine nucleotide exchange factor GEF und GTPase aktivierende Proteine GAP gesteuert Signaltransduktionsweg Bearbeitenam Beispiel des Rezeptor Tyrosinkinase SignaltransduktionswegesDie Bindung eines Liganden an eine Rezeptor Tyrosinkinase RTK bewirkt deren Dimerisierung welche die Transphosphorylierung des Rezeptors zur Folge hat Die phosphorylierten Tyrosine auf der RTK dienen nun als Andockstelle fur das zytosolische Adapterprotein Grb2 welches wiederum konstitutiv mit dem Ras GEF SOS Son Of Sevenless assoziiert ist Die Autophosphorylierung des Rezeptors fuhrt also zur Rekrutierung des Grb2 SOS Protein Komplexes zur Membran und damit in die unmittelbare Nahe von Ras SOS aktiviert nun Ras indem es die Freisetzung von GDP und den anschliessenden Austausch mit GTP ermoglicht welches im Zytosol in ca zehnfach hoherer Konzentration vorliegt Aktiviertes Ras GTP kann nun das Effektorprotein Raf Kinase binden Die Membranrekrutierung fuhrt zur Aktivierung von Raf unter anderem aufgrund einer Konformationsanderung Aktive Raf Kinase kann nun im Gegenzug die Kinase MEK durch Phosphorylierung aktivieren Aktives MEK wiederum phosphoryliert und aktiviert die Erk Kinase Aktives Erk gelangt letztlich in den Zellkern wo es durch Phosphorylierung eine Reihe von Transkriptionsfaktoren aktivieren kann Krebsforschung BearbeitenDie Tatsache dass in 20 bis 30 Prozent aller menschlichen Tumoren Punktmutationen im ras Gen gefunden werden unterstreicht die bedeutende Funktion von Ras bei der Kontrolle des Zellwachstums Die onkogene Bedeutung von ras wird weiterhin durch die Beobachtung verstarkt dass aktivierende NRAS Mutationen typischerweise als Escape Mechanismen nach einer Behandlung mit BRAF Inhibitoren auftreten 1 Die Punktmutationen der ras Gene fuhren allesamt zum Verlust der GTPase Bindungsaktivitat von Ras die auch in Gegenwart von GTPase aktivierenden Proteinen GAP nicht mehr angeregt werden kann Da der Wechsel von der GTP gebundenen Form zur GDP Form blockiert ist kommt es zu einer Akkumulation von aktivem Ras und damit zu einem permanenten wachsstumsstimulierenden Signal in der Zelle Grosse Anstrengungen wurden unternommen um die molekularen Grundlagen der Schalterfunktion von Ras Proteinen zu verstehen und gegen onkogenes Ras gerichtete Antitumor Medikamente zu entwickeln Einige Formen von Ras wie z B KRAS spielen sogar eine entscheidende Rolle dabei ob bestimmte onkologische Medikamente wirksam sind Siehe auch BearbeitenRas Raf Signalweg Raf Protein Literatur BearbeitenJeremy M Berg John L Tymoczko Lubert Stryer Biochemie 6 Auflage Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 2007 ISBN 978 3 8274 1800 5 Donald Voet Judith G Voet Biochemistry 3 Auflage John Wiley amp Sons New York 2004 ISBN 0 471 19350 X Bruce Alberts Alexander Johnson Peter Walter Julian Lewis Martin Raff Keith Roberts Molecular Biology of the Cell 5 Auflage Taylor amp Francis New York 2008 ISBN 978 0 8153 4106 2 Einzelnachweise Bearbeiten Carolina Hertzman Johansson Suzanne Egyhazi Brage BRAF inhibitors in cancer therapy In Pharmacology amp Therapeutics Band 142 Nr 2 Mai 2014 S 176 182 doi 10 1016 j pharmthera 2013 11 011 Abgerufen von https de wikipedia org w index php title G Protein Ras amp oldid 234788670