Pembrolizumab

Pembrolizumab (Handelsname Keytruda; Hersteller Merck/MSD) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper und Arzneistoff zur Behandlung verschiedener Tumoren. Pembrolizumab zählt zu den Immun-Checkpoint-Inhibitoren, speziell PD-1-Inhibitoren, und ist bereits in verschiedenen Indikationen zugelassen. Durch die indikationsübergreifende Wirkungsweise wird es für mehr als 30 Tumorarten in mehr als 500 klinischen Prüfungen untersucht (Stand 2017).

Pembrolizumab
Masse/Länge Primärstruktur	146,3 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: 1374853-91-4
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01XC18
Wirkstoffklasse	Monoklonaler Antikörper

Beschreibung

Pembrolizumab ist ein Immun-Checkpoint-Inhibitor, speziell PD-1-Inhibitor, welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. Es wird als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung dargereicht. Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab (Keytruda) beträgt 2 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen und wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) unter Keytruda waren Müdigkeit/Erschöpfung (24 %), Hautausschlag (19 %), Pruritus (18 %), Diarrhö (12 %), Übelkeit (11 %) und Arthralgie (10 %). Klinisch relevante Nebenwirkungen waren meistens immunvermittelte Nebenwirkungen, wie z. B. Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis und Endokrinopathien. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren reversibel und durch Unterbrechung der Therapie mit Pembrolizumab, Gabe von Corticosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar.

Es liegen noch keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien bei Tieren wurden zwar nicht durchgeführt, Ergebnisse aus Mausmodellen (Wirkmechanismus) deuten auf ein potenzielles Risiko einer fetalen Beeinträchtigung, einschließlich erhöhter Abort- und Totgeburtsraten, hin. Es ist auch noch nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht. Sollten Frauen im gebärfähigen Alter sein, müssen diese während der Behandlung mit Pembrolizumab noch mindestens vier Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA erhielt Pembrolizumab die Breakthrough Therapy Designation (engl. für ‚Durchbruch in der Therapie‘) in den Indikationen malignes Melanom, nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom und kolorektales Karzinom. Voraussetzung für diesen Status ist, dass das neue Medikament z. B. eine signifikant verbesserte Ansprechrate als das Vergleichspräparat zeigt. Dadurch wird ein beschleunigtes Zulassungsverfahren ermöglicht. Keytruda (Pembrolizumab) erhielt 2015 den Prix Galien USA als bestes biotechnologisches Produkt. Im Oktober 2016 wurde der Galenus-von-Pergamon-Preis in der Kategorie „Specialist Care“ sowohl an Nivolumab von Bristol-Myers Squibb als auch an Pembrolizumab vergeben.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Die Krebsimmuntherapie mittels Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist eine der bedeutendsten Neuentwicklungen in der Onkologie. Antikörper wie z. B. Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab verändern gezielt die Kommunikation zwischen Tumorzellen und T-Lymphozyten. Daraus resultiert eine verbesserte Erkennung der Tumorzellen durch das Immunsystem. Der Wirkmechanismus ist nicht auf eine Tumorentität beschränkt. Nach Erfolgen beim malignen Melanom konnten inzwischen auch Ergebnisse bei der Behandlung beispielsweise des Bronchialkarzinoms erzielt werden. Insbesondere die PD-1-Blockade erweist sich bei zahlreichen malignen Erkrankungen als wirksam, was die generelle Bedeutung des Immunsystems bei der Tumorkontrolle unterstreicht. Sowohl Nivolumab als auch Pembrolizumab sind für die Monotherapie bei inoperabel metastasierten Melanomen zugelassen.

Wirkmechanismus

Pembrolizumab bindet an einen Rezeptor namens programmed cell death-1 („Programmierter-Zelltod-Rezeptor 1“, PD-1-Rezeptor) und blockiert die Interaktion zwischen PD-1 und dessen Liganden PD-L1 und PD-L2. Dieser Rezeptor schaltet normalerweise die Aktivität bestimmter Zellen des Immunsystems (der natürlichen Abwehr des Körpers), die als T-Zellen bezeichnet werden, aus. Durch Blockieren dieses PD-1-Rezeptors hindert Pembrolizumab den PD-1-Rezeptor daran, diese Immunzellen auszuschalten, und steigert somit die Fähigkeit des Immunsystems, z. B. Melanomzellen abzutöten. Pembrolizumab kann die körpereigene anti-Tumor-Immunantwort reaktivieren.

PD‑L1 und PD‑L1-Expression

PD‑L1 (programmed cell death ligand 1) ist ein Protein, das von vielen Zelltypen – einschließlich bestimmter Krebszellen – exprimiert wird. Normalerweise dient die Interaktion zwischen PD‑L1 und einem anderen Protein mit der Bezeichnung PD‑1 (programmed cell death receptor‑1) als wichtiger Checkpoint, der das Gleichgewicht des Immunsystems aufrechterhält und verhindert, dass der Körper im Falle einer Entzündung oder einer Infektion seine eigenen Zellen angreift. Wenn jedoch bösartige Tumoren PD‑L1 exprimieren, können sie auf diese Weise verhindern, von zytotoxischen T‑Lymphozyten – Immunzellen, die Krebszellen töten – erkannt und vernichtet zu werden. So kann der Tumor überleben und wachsen. Die Expression von PD‑L1 ist bei vielen Tumorarten – einschließlich Mamma-, Bronchial-, Harnblasen- und Nasopharynxkarzinomen – in unterschiedlichem Maß zu beobachten. Derzeit wird erforscht, ob eine hohe PD‑L1-Expression – eine sogenannte „Überexpression“ – zur Erkennung von Patienten herangezogen werden kann, die mit höherer Wahrscheinlichkeit auf bestimmte Immuntherapien ansprechen.

Zulassungsübersicht

Pembrolizumab ist in Europa für mehrere Indikationen zugelassen:

• zur Behandlung des fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder bereits metastasierten schwarzen Hautkrebses (malignes Melanom)
• zur Behandlung des metastasierenden Nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren
• zur Behandlung eines rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)
• zur Behandlung bestimmter Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, einer Art von Harnblasenkrebs
• zur Behandlung des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereiches (HNSCC, Krebs der Haut und Schleimhaut im Kopf-Hals-Bereich)
• zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms
• zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms
• zur Behandlung des Triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC)
• zur Behandlung des fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinoms
• zur Behandlung des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren

Die FDA (USA) hat zudem Pembrolizumab zugelassen für die Behandlung unter gewissen Voraussetzungen bei einem primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (einer Art des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms).

Frühe Nutzenbewertung (AMNOG)

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat – im Auftrag des G-BA – gemäß dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) überprüft, ob Pembrolizumab gegenüber den bisherigen Standardtherapien einen Zusatznutzen bietet, und hat dies für die Indikation fortgeschrittenes Melanom bei bestimmten Betroffenen mit Vorbehandlung und bei nicht Vorbehandelten ohne Tumormutation und die Indikation lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom bei Betroffenen, für die eine weitere Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed oder aber eine Behandlung mit Nivolumab infrage kommt, bejaht.

Bei Brust- und Speiseröhrenkrebs sieht der G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber einer alleinigen Chemotherapie. Der Zusatznutzen beim Speiseröhrenkrebs beschränkt sich dabei auf Plattenepithelkarzinome. Bei den in Deutschland häufigeren Adenokarzinomen der Speiseröhre oder des ösophagogastralen Übergangs wurde hingegen auf Grundlage einer Metaanalyse kein Zusatznutzen von Pembrolizumab festgestellt.

Siehe auch

• Nomenklatur der monoklonalen Antikörper

Literatur

• Lothar Bergmann u. a.: Welche Chancen bietet die Immunonkologie für ein indikationsübergreifendes Langzeitüberleben? In: Oncol Res Treat. Band 38, April 2015, S. 6–11, doi:10.1159/000381363. 

Weblinks

• cancer.gov
• Studienübersicht. clinicaltrials.gov
• Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). (PDF; 671 kB) Stand: 12. November 2015; abgerufen am 12. November 2015
• msd-immunonkologie.de – Website des Herstellers MSD
• Wenn das Immunsystem gegen Krebs kämpft. In: FAZ, 24. März 2015.

Einzelnachweise

1. New ATC WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, abgerufen am 9. November 2015.
2. New and Updated Data for KEYTRUDA® (pembrolizumab) from Merck’s Extensive Immuno-Oncology Program to be Presented at the ESMO 2017 Congress | Merck Newsroom Home. Abgerufen am 6. September 2017 (englisch). 
3. Fachinformation Keytruda (PDF) abgerufen am 23. Januar 2017.
4. Merck Receives Accelerated Approval of Keytruda (pembrolizumab), the First FDA-Approved Anti-PD-1 Therapy, PM von Merck vom 4. September 2014, abgerufen am 9. November 2015.
5. Merck Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Keytruda (pembrolizumab) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, PM von Merck vom 27. Oktober 2015, abgerufen am 9. November 2015.
6. Merck Receives Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration for Keytruda (pembrolizumab) in Advanced Colorectal Cancer, PM von Merck vom 2. November 2015, abgerufen am 9. November 2015.
7. Keytruda (pembrolizumab) from Merck Awarded Prix Galien USA 2015 Best Biotechnology Product Award, PM von Merck vom 28. Oktober 2015, abgerufen am 9. November 2015.
8. Galenus-von-Pergamon-Preis und Springer Medizin CharityAward für herausragende Leistungen verliehen, Springer, 21. Oktober 2016
9. Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 497–504, insbesondere S. 503.
10. Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit (PDF; 164 kB) der EMA (dt.), abgerufen am 9. November 2015.
11. Europäischer Krebskongress – MSD Studie KEYNOTE-028 zeigt Antitumorwirkung von Keytruda bei zwei Tumorentitäten des Gastrointestinaltraktes sowie beim fortgeschrittenen Nasopharynxkarzinom, PM von MSD vom 8. Oktober 2015, Passwort geschützt, abgerufen am 9. November 2015.
12. Keytruda. In: Find medicine. European Medicines Agency, abgerufen am 5. Mai 2019 (englisch). 
13. Fachinfo Pembrolizumab. Abgerufen am 8. Januar 2023. 
14. American Society of Clinical Oncology (Hrsg.): FDA Approves Pembrolizumab for Advanced Cervical Cancer with Disease Progression During or After Chemotherapy. 12. Juni 2018 (asco.org [abgerufen am 13. Juni 2018]). 
15. Approved Drugs - FDA approves pembrolizumab for treatment of relapsed or refractory PMBCL. Center for Drug Evaluation and Research, abgerufen am 16. Juni 2018 (englisch). 
16. Weniger Nebenwirkungen bei bestimmten Vorbehandelten / Nicht Vorbehandelte ohne Tumormutation überleben länger. PM IQWiG, 16. November 2015; abgerufen am 16. November 2015.
17. Gegenüber Docetaxel überwiegen Vorteile deutlich / Gegenüber Best supportive Care Zusatznutzen nicht belegt PM IQWiG vom 16. November 2016, abgerufen am 10. Mai 2016.
18. G-BA sieht für Pembrolizumab beträchtlichen Zusatznutzen bei Brust- und Speiseröhrenkrebs. Pressemitteilungen und Meldungen. In: Gemeinsamer Bundesausschuss. 5. Mai 2020, abgerufen am 24. Mai 2022. 
19. Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA): Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Karzinom des Ösophagus oder gastroösophagealen Übergangs, PD-L1-Expression ≥ 10 (CPS), Erstlinie, Kombination mit Platin- und Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie). 5. Mai 2022, abgerufen am 25. Mai 2022. 

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