Gliedergürteldystrophie

Klassifikation nach ICD-10
G71.0	Muskeldystrophie - Becken- oder Schultergürtelform
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Der Begriff Gliedergürteldystrophie (engl. limb-girdle muscular dystrophy, LGMD) bezeichnet eine Gruppe erblicher Muskelerkrankungen (Myopathien), deren gemeinsames Merkmal Lähmungen der Muskulatur des Schulter- und Beckengürtels sind. Schulter- und Beckengürtel werden in der Medizin zusammen als Gliedergürtel bezeichnet. Neben Muskellähmungen erfüllen die Gliedergürteldystrophien die Kriterien der Muskeldystrophie. Eine Muskeldystrophie ist gekennzeichnet durch Umbauprozesse des Muskelgewebes. Die Erkrankungen dieser Gruppe sind genetisch und klinisch heterogen. Sie werden durch unterschiedliche Genmutationen verursacht und die gleichen Genmutationen können ein sehr variables klinisches Bild hervorrufen. Der Beginn der Erkrankung reicht vom Kleinkindes- bis in das hohe Erwachsenenalter und es sind sowohl milde als auch schwere Verläufe möglich. Gliedergürteldystrophien sind seltene Erkrankungen. Schätzungen der Krankheitshäufigkeit (Prävalenz) aller Gliedergürteldystrophien reichen von 1:14.500 bis 1:123.000.

Ursachen

Die Gliedergürteldystrophien werden durch Gendefekte auf verschiedenen Chromosomen verursacht. Diese führen zu struktureller Abweichung, zum Mangel oder zum völligen Fehlen von verschiedenen Muskelproteinen, was zu einer chronischen Schädigung der häufig beanspruchten Muskelfasern führt. Leitsymptom ist die zunehmende Schwäche und der sichtbare Schwund der betroffenen Muskelpartien.

Einteilung

Die heute übliche Einteilung basiert auf der Klassifikation der molekulargenetisch nachweisbaren Genmutationen bzw. der veränderten Proteine. Nach dem Erbgang werden 2 Gruppen unterschieden: die autosomal-dominant vererbten Gliedergürteldystrophien, LGMD1, und die autosomal-rezessiv vererbten Gliedergürteldystrophien, LGMD2.

Autosomal-dominante Formen der Gliedergürteldystrophien

Die autosomal-dominant vererbten Gliedergürteldystrophien sind relativ selten und machen etwa 10 % aller Gliedergürteldystrophien aus. Die Erkrankungen manifestieren sich meist im Erwachsenenalter (adult-onset) und der klinische Verlauf ist im Vergleich zu den autosomal-rezessiv-vererbten Gliedergürteldystrophien häufig weniger schwer.

Typ	Genort	Gen	Genprodukt	Manifestationsalter	Leitsymptome	Prognose
LGMD1A	5q22–q34	MYOT	Myotilin	18–35	Schwäche hüftnaher Beinmuskeln, Jahre später sind Armmuskeln betroffen; Schwäche von Gesichts- und Schlundmuskeln bei 20 %, Sprechstörungen (Dysarthrie) bei 25 %	Rollstuhlabhängigkeit etwa 20 Jahre nach Beginn, meist normale Lebenserwartung
LGMD1B	1q22	LMNA	Lamin-A/C	4–30	Schwächen in Hüft- und hüftnahen Oberschenkelmuskeln, in zwei Drittel der Fälle Reizüberleitungsstörungen des Herzen und möglicherweise Herzmuskelschwäche mit Erweiterung des Herzen (dilatative Kardiomyopathie)	Lebenslange Gehfähigkeit, jedoch Risiko des plötzlichen Herztods um 50–60 Jahre
LGMD1C	3p25.3	CAV3	Caveolin-3	2–20–70	Stammnahe Muskelschwäche, Wadenkrämpfe, Wadenpseudohypertrophie	wahrscheinlich lebenslange Gehfähigkeit und normale Lebenserwartung
LGMD1D	6q23	DES	Desmin	20–25, selten unter 20	Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathie, später zusätzliche stammnahe Muskelschwächen	Plötzlicher Tod durch AV-Block, ventrikuläre Tachykardie oder Kardiomyopathie möglich
LGMD1E	7q	nicht bekannt	nicht bekannt	10–30	Hüftnahe Beinmuskelschwäche
LGMD1F	7q32.1	TNPO3	Transportin 3	unter 1–58	Beckengürtel-, Schultergürtelmuskelschwäche
LGMD1G	4q21	HNRNPDL	D-ähnliches heterogenes nukleäres Ribonukleoprotein	30–47	Becken- und Schultergürtelmuskelschwäche, Beugekontrakturen der Zehen und Finger
LGMD1H	3p25.1-p23	nicht bekannt	nicht bekannt

Autosomal-rezessive Formen der Gliedergürteldystrophien

Typ	Genort	Gen	Genprodukt	Häufigkeit	Manifestationsalter	Leitsymptome	Prognose
LGMD2A	15q15.1	CAPN3	Calpain-3	Etwa 10 % aller LGMD2, Gründermutationen: Amische, La Réunion, Basken, Türken	3–10–30	Schwäche der Hüft- und Oberschenkelmuskeln, auch Rumpfmuskulatur betroffen, Schultermuskulatur oft 2–5 Jahre später, häufig auch Kontrakturen der Wirbelsäule, Fußgelenke, Ellenbogen und Hände	rascher oder langsamer Verlauf, entsprechend Tod um 20. Lebensjahr möglich, sonst in der 8. Lebensdekade, früher Beginn bedeutet nicht automatisch rasches Fortschreiten
LGMD2B	2p13.2	DYSF	Dysferlin	Etwa 5 % aller LGMD2	13–22–35	Schwäche vor allem der hinteren Hüft- und hüftnahen Oberschenkelmuskeln, 25 % Wadenpseudohypertrophie, 2–10 Jahre später Schultermuskelschwäche	rascher oder langsamer Verlauf, in etwa 30 % Gehfähigkeit bis 26–54 Jahren, sonst bis 8. Dekade
LGMD2C	13q12.12	SGCG	Gamma-Sarkoglykan	3–12	Muskelschwäche im Beckengürtel früher als im Schultergürtel, frühe Wadenpseudohypertrophie, später möglicherweise Gesichtsmuskeln betroffen	Gehfähigkeit in 25 % 10–15 Jahre, 50 % 15–20 Jahre, 25 % über 20 Jahre, Tod im zweiten Lebensjahrzehnt möglich
LGMD2D	17q21.33	SGCA	Alpha-Sarkoglykan	1–16, später	Zunehmende Muskelschwächen im Beckengürtel und Oberschenkel mit verspäteten Gehbeginn oder unsicherem Gang ähnlich wie bei Muskeldystrophie Typ Duchenne	rascher oder langsamer Verlauf, Gehfähigkeit bis 16–30 Jahre oder später, vorzeitiger Tod bei raschem Verlauf möglich
LGMD2E	4q12	SGCB	Beta-Sarkoglykan	3–12	Beckengürtel eher betroffen als Schultergürtel, Wadenpseudohypertrophie	rascher oder langsamer Verlauf, Gehfähigkeit 9–14 Jahre oder bis 38 Jahre, Tod im 2.–3. Lebensjahrzehnt möglich
LGMD2F	5q33–q34	SGCD	Delta-Sarkoglykan	4–10	Zunehmende Muskelschwächen im Beckengürtel und Oberschenkel mit verspäteten Gehbeginn oder unsicherem Gang ähnlich wie bei Muskeldystrophie Typ Duchenne, Gesichtsmuskeln möglicherweise betroffen, Wadenhypertrophie	rasches Fortschreiten mit Gehfähigkeit 9–16 Jahre, Tod am Ende des ersten oder im zweiten Lebensjahrzehnt möglich
LGMD2G	7q12	TCAP	Telethonin	Etwa 3 % aller LGMD2	9–15	Neben Hüft- und Oberschenkelmuskelschwäche auch Unterschenkelmuskeln und Arm/Schultermuskeln betroffen	lange Gehfähigkeit bis 18–25 Jahre nach Beginn
LGMD2H	9q33.1	TRIM32	E3-Ubiquitin-Protein-Ligase TRIM32	1.–3. Dekade	Beckengürtel eher betroffen als Schultergürtel, möglicherweise Nacken- oder Rückenschmerzen	Gehschwierigkeiten mit 37–46 Jahren, Rollstuhlabhängigkeit im siebten Lebensjahrzehnt
LGMD2I	19q13.32	FKRP	Fukutin-assoziiertes Protein (FKRP)	Etwa 6 % aller LGMD2	1.–4 Dekade	Zunächst Schwäche der Hüft- und Oberschenkelmuskeln, später der Schulter- und Oberarmmuskeln, Wadenpseudohypertrophie, Muskelschmerzen bei Belastung, Muskelfaserzerfall (Rhabdomyolyse)	sehr unterschiedlicher Verlauf, Gehfähigkeit meist bis 30 Jahre
LGMD2J	2q31.2	TTN	Titin	1.–3. Dekade	Muskelschwäche und -atrophie der Hüft- und hüftnahen Oberschenkelmuskeln	Gehverlust im 3.–5. Lebensjahrzehnt
LGMD2K	9q34.13	POMT1	Protein-O-Mannosyltransferase 1
LGMD2L	11p14.3	ANO5	Anoctamin-5	Etwa 25 % der LGMD2 im Vereinigten Königreich, Gründermutationen: Nordeuropäer
LGMD2M	9q31.2	FKTN	Fukutin	6 Patienten
LGMD2N	14q24.3	POMT2	Protein-O-Mannosyltransferase 2	2 Patienten
LGMD2O	1p34.1	POMGNT1	Protein-O-Mannose-beta-1,2-N-Acetylglucosaminyltransferase 1	2 unabhängige Patienten (1 irisches Mädchen, 1 belgischer Junge)
LGMD2P	3p21.31	DAG1	Dystroglycan	1 türkische Patientin, homozygote Mutation	frühe Kindheit	Gliedergürteldystrophie mit mentaler Retardierung	Mit 16 Jahren Laufen weniger Meter, IQ von 50
LGMD2Q	8q24.3	PLEC1	Plectin	4 Mitglieder einer türkischen Familie
LGMD2R	2q35	DES	Desmin	2 türkische Sippen
LGMD2S	4q35.1	TRAPPC11	TRAPPC11	3 syrische Familien, 5 Hutterer
LGMD2T	3p21.31	GMPPB	Beta-GDP-Mannose-Phosphorylase	3 unabhängige Patienten
LGMD2U	7p21.2	ISPD	Isoprenoid synthase domain-containing protein
LGMD2V	17q25.3	GAA	Lysosomale Alpha-Glucosidase
LGMD2W	3p21.31	LIMS2	LIM and senescent cell antigen-like-containing domain protein 2	Kindesalter	Gliedergürteldystrophie mit Pseudohypertrophie der Waden und Makroglossie, eingeschränkte linksventrikuläre Funktion ab der 3. Dekade
LGMD2X	6q21	BVES	Blood vessel epicardial substance (Popeye protein 1)	Erwachsenenalter

Diagnose

Nachweis von alpha-Sarkoglykan in A) nicht betroffener Muskulatur, B) Fehlen desselben bei LGMD 2D

In der Ableitung der elektrischen Muskelaktivität (Elektromyografie, EMG) finden sich unspezifische Hinweise auf eine chronische Muskelschädigung (Myopathie). Durch bildgebende Verfahren wie die Computertomografie (CT) oder die Magnetresonanztomografie (MRT) lassen sich besonders befallene Muskelgruppen darstellen. Labordiagnostisch ist häufig eine deutlich erhöhte Creatinkinase auffällig. Bei entsprechendem Verdacht durch klinische Symptome helfen meist immunhistochemische oder molekulargenetische Untersuchungen einer Muskelbiopsie, die Diagnose zu sichern.

Therapie

Eine etablierte medikamentöse Therapie ist bei keiner der Gliedergürteldystrophien bekannt. Die symptomatische Behandlung konzentriert sich auf krankengymnastische Maßnahmen zum Erhalt der Muskelkraft, zur Schulung von Alltagsbewegungen und zur Vorbeugung gegen Kontrakturen. Ein maximales Krafttraining gilt jedoch als ungünstig. Wichtig ist auch eine sachgerechte Hilfsmittelversorgung in Form von Schienen (Orthesen), Gehstock, Rollator oder einem Rollstuhl. Bei Fehlstellungen der Füße oder der Wirbelsäule kommen insbesondere zur Wiederherstellung der Gehfähigkeit auch operative Behandlungsmaßnahmen in Frage. Bei einer auftretenden Beeinträchtigung der Sprechmotorik (Dysarthrie) ist eine logopädische Behandlung notwendig.

Nach Operationen oder anderen Umständen einer eingeschränkten Mobilität ist eine frühe Mobilisierung wichtig, da eine längere Immobilisierung von Patienten mit Gliedergürteldystrophie nicht selten dazu führt, dass die Gehfähigkeit verloren geht. Die Physiotherapie sollte bereits am Tag nach Operationen begonnen und konsequent durchgeführt werden.

Bei Herzbeteiligung ist unter Umständen eine Therapie von Reizleitungsstörungen und anderen Erkrankungen des Herzens möglich.

Medizingeschichte

Meist wird der Begriff der Gliedergürteldystrophien auf eine Arbeit von John Nicholas Walton und Frederick John Natrass aus dem Jahr 1954 zurückgeführt. Erste Beschreibungen von Gliedergürteldystrophien gehen bereits auf Arbeiten von Ernst von Leyden und Paul Julius Möbius in den Jahren 1876 beziehungsweise 1879 zurück.

Literatur

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Weblinks

• Zentrum für neuromuskuläre Erkrankungen an der Washington University in St. Louis: Limb-Girdle Muscular Dystrophy (Lgmd) Syndromes2 (ausführliche Informationen, histologische Bilder)

Einzelnachweise

1. E. Pegoraro, E. P. Hoffman: Limb-Girdle Muscular Dystrophy Overview. GeneReviews [Internet]. University of Washington, Seattle, 8. Juni 2000, update vom 30. August 2012. PMID 20301582."
2. A. Ferbert, W. Kress: Klinik und Genetik der Gliedergürteldystrophien. In: Medizinische Genetik. Volume 21, Number 3, 2009, S. 332–336.
3. V. Nigro, M. Savarese: Genetic basis of limb-girdle muscular dystrophies: the 2014 update. In: Acta myologica: myopathies and cardiomyopathies: official journal of the Mediterranean Society of Myology / edited by the Gaetano Conte Academy for the study of striated muscle diseases. Band 33, Nummer 1, Mai 2014, S. 1–12, ISSN 1128-2460. PMID 24843229. PMC 4021627 (freier Volltext).
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