Denosumab

Denosumab (Handelsname Prolia und XGEVA; Hersteller in beiden Fällen Amgen) ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der im Knochenstoffwechsel die Effekte von Osteoprotegerin (OPG) imitiert. Denosumab ist ein IgG2-anti-RANKL-Antikörper, der mit sehr hoher Affinität an RANKL bindet und so dessen Interaktion mit RANK hemmt.

Denosumab
Masse/Länge Primärstruktur	146 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: 615258-40-7
Arzneistoffangaben
ATC-Code	M05BX04
Wirkstoffklasse	Monoklonaler Antikörper

Wirkweise

Die regelmäßige Erneuerung der Knochenmatrix beruht auf einem komplexen Zusammenspiel spezieller Knochenzellen: Neben Osteoklasten zum Knochenabbau und Osteoblasten für den Knochenaufbau spielen auch Osteozyten und so genannte „Lining cells“ eine Rolle. Für deren unterschiedliche Aktivitäten besteht eine fein abgestimmte Koordination der Signalübertragung auf komplexen intrazellulären Kommunikationspfaden.

Die Osteoblasten bilden ein Protein, den so genannten Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa B Ligand (RANKL), der als Signalüberträger von Osteoblasten zu Osteoklasten gilt. RANKL bindet an seinen auf der Oberfläche von Präosteoklasten lokalisierten Rezeptor RANK, einem Mitglied der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie, wandelt die Vorläuferzellen in Osteoklasten um und erhöht damit die Aktivität und das Überleben der auf die Knochenresorption spezialisierten Zellen. RANKL stellt demzufolge den primären Mediator von Knochenabbau dar. Zuviel Knochenabbau führt langfristig zu Osteoporose.

Um seinen Effekt zu modulieren und die physiologische Balance aufrechtzuerhalten, sezernieren die Osteoblasten ein weiteres Protein – das Osteoprotegerin (OPG), das als „Abfang“-Rezeptor agiert. OPG bindet an RANKL, hindert ihn dadurch, mit RANK zu interagieren und steuert so Intensität und Dauer der RANKL-induzierten Osteoklastenfunktion.

Die Entschlüsselung dieses RANK/RANKL/OPG-Pfades, an der das amerikanische Biotech-Unternehmen Amgen zusammen mit anderen wissenschaftlichen Labors seit Mitte der 1990er Jahre gearbeitet hat, ermöglichte die Entwicklung eines klinisch einsetzbaren RANKL-Inhibitors: Denosumab, ein humaner monoklonaler IgG2-anti-RANKL-Antikörper, der die Effekte von OPG imitiert. Im Gegensatz zu OPG ist Denosumab hochselektiv, d. h. der Antikörper bindet nicht an andere Vertreter der TNF-Familie und ermöglicht dadurch die spezifische Inhibierung der RANKL-Aktivität. Ein wichtiger Vorteil der Antikörper-Gabe liegt zudem darin, dass es – anders als bei dem früher zur RANKL-Hemmung diskutierten rekombinanten OPG – nicht zu einer Immunsensibilisierung gegen OPG kommt.

Therapeutischer Einsatz

• Behandlung von Osteoporose bei Frauen in der Postmenopause mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche (Handelsname Prolia)
• Behandlung von Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche (Handelsname Prolia)
• Behandlung von Osteoporose bei Männern, verursacht durch Hormontherapie bei Prostatakrebs (Handelsname Prolia)
• Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren (Handelsname XGEVA)
• Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochen (Handelsname XGEVA)

Da die kritische Signalbahn RANKL/RANK bei allen mit Knochenverlust assoziierten Krankheiten besteht, könnte Denosumab neben der postmenopausalen möglicherweise auch bei der männlichen Osteoporose, dem steroid-induzierten Knochenabbau und nicht zuletzt bei der rheumatoiden Arthritis einsetzbar sein. Dafür ist der Wirkstoff allerdings noch nicht zugelassen (Off-Label-Use).

In zwei multizentrischen doppel-blinden randomisierten Placebo-kontrollierten Studien wurde Denosumab (60 mg alle sechs Monate subkutan injiziert) inzwischen bezüglich der Minderung osteoporotischer Frakturen überprüft. Bei 734 Männern (mittlere 75,3 Jahre) unter Anti-Androgen-Therapie wegen eines Prostata-Krebses zeigte sich nach zwei Jahren ein Anstieg der Knochendichte um 5,6 % im Vergleich zu einer Knochendichteminderung um 1,0 % in der Placebo-Gruppe. Es traten in 1,5 % Wirbelkörperfrakturen auf, im Vergleich zu 3,9 % in der Placebogruppe (Relative Risikoreduktion 62 %). Die zweite Studie („FREEDOM Trial“) umfasste 7868 Frauen nach der Menopause zwischen 60 und 69 Jahren mit Osteoporose. Eine Wirbelkörperfraktur trat binnen 36 Monaten bei 2,3 % auf, in der Placebo-Gruppe bei 7,2 % (Relative Risikoreduktion 68 %). Oberschenkelschaftbrüche traten bei 0,7 % versus 1,2 % in der Placebo-Gruppe auf (Relative Risikoreduktion 40 %). Das Risiko eines Knochenbruchs konnte in beiden Studien somit in der gleichen Größenordnung gesenkt werden wie bei Zoledronat und Teriparatid, und etwas mehr als bei den oralen Aminobisphosphonaten.

Die Forscher des Institut für Molekulare Biotechnologie (IMBA) in Wien stellten 2010 fest, dass das Protein RANKL, eigentlich ein Schlüsselmolekül des Knochenstoffwechsels, auch für die Entstehung von hormonabhängigem Brustkrebs verantwortlich ist. Das US-Verteidigungsministerium vergab 2012 den jährlich mit einer hohen Förderung versehenen "Innovator Award" für die Erforschung von Brustkrebs an das IMBA. Die österreichische Brustkrebsforschung wurde dabei mit 7,4 Millionen Dollar gefördert.

Zulassungsstatus

Das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der European Medicines Agency (EMA) erteilte im Dezember 2009 eine positive Bewertung. Entsprechend wurde Denosumab im Mai 2010 unter dem Handelsnamen Prolia in der Europäischen Union (sowie in Norwegen, Island und Liechtenstein) für die Behandlung der Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Knochenbruchrisiko zugelassen. Die US-amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) folgte im Juni 2010 mit einer Zulassung für Denosumab (Osteoporose bei Frauen). Die FDA hat am 20. September 2012 Denosumab zur Behandlung von Osteoporose bei Männern mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche zugelassen. Eine Zulassung für diese Indikation innerhalb der EU steht noch aus. Seit 1. September 2015 ist Prolia in der Schweiz auch für die Osteporosebehandlung der Männer zugelassen.

Die Food and Drug Administration hat im November 2010 Denosumab (Handelsname: XGEVA) für die USA zur Prävention skelettbezogener Komplikationen bei Patienten mit Knochenmetastasen durch solide Tumore zugelassen. Im Juli 2011 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) für die EU XGEVA die Zulassung zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Knochenmetastasen durch solide Tumoren erteilt. Im Juni 2013 erhielt Amgen von der FDA für XGEVA für die USA die Zulassung zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochen. Denosumab ist das erste von der FDA zugelassene Medikament für diese seltene Erkrankung.

Risiken

Laut EMA sind die häufigsten Nebenwirkungen: Harnwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, grauer Star, Verstopfung, Ausschlag, Ischias und Gelenkschmerzen.

In einer kleineren Studie wurde zwar ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen und für schwere Infektionen gefunden, dies war jedoch statistisch nicht signifikant. Der Freedom-Trial von Cummings et al. mit Frauen, die an Osteoporose leiden, zeigte signifikant höhere Raten von Ekzemen und von Krankenhauseinweisungen wegen Hautinfektionen. Ein möglicher Zusammenhang besteht darin, dass RANKL als Ziel von Denosumab auch auf Immunzellen exprimiert wird, die Bedeutung von RANKL dort jedoch bisher nicht bekannt ist.

Im September 2012 verschickte der Hersteller Amgen einen Rote-Hand-Brief zu einer schweren symptomatischen Hypokalzämie (einschließlich Fällen mit tödlichem Ausgang) bei Patienten, die mit XGEVA (Denosumab) behandelt wurden. Im Februar 2013 informierte der Hersteller in einem Rote-Hand-Brief bezüglich des Risikos atypischer Femurfrakturen bei Patienten, die mit Prolia (Denosumab) behandelt wurden. Ein weiterer „Rote Hand Brief“ des Herstellers (s. o.) informierte im September 2014 über Kieferosteonekrose als weitere Nebenwirkungsmöglichkeit. Verschreibende Ärzte wurden darauf hingewiesen, dass bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren eine zahnärztliche Untersuchung zwingend vor der Erstgabe erfolgen sollte. Nach der Gabe darf eine Zahnextraktion nur unter antibiotischer Abschirmung mit plastischem Wundverschluss erfolgen.

Nach Absetzen des Medikamentes wurde ein Reboundeffekt beobachtet.

Sonstiges

Schätzungen von Thomson Reuters gingen davon aus, dass im Jahr 2014 Denosumab einen weltweiten jährlichen Umsatz von 3,3 Milliarden-Dollar erreichen würde. Laut Reuters erzielte Prolia 2013 744 Millionen US-Dollar Umsatz.

Im November 2010 erhielt Denosumab von SCRIP, dem international führenden Publikationsorgan zur Healthcare Marktanalyse, den Scrip Award als bestes neues Medikament des Jahres.

Amgen erhielt 2011 für Denosumab den Galenus-Preis in der Kategorie Primary Care.

Siehe auch

• Nomenklatur der monoklonalen Antikörper: Konvention zur Benennung von monoklonalen Antikörpern

Weblinks

• www.prolia.de – Website für Fachkreise
• Kritik an Prolia, Rheumaliga Schweiz

Einzelnachweise

1. E Preisinger: RANK/RANK-Ligand/OPG: Ein neuer Therapieansatz in der Osteoporosebehandlung. In: Journal für Mineralstoffwechsel. 14. Jahrgang, Nr. 4, 14. November 2007, S. 144–145 (kup.at [abgerufen am 8. Juli 2012]). 
2. medknowledge.de, archiviert vom Original am 13. Mai 2012; abgerufen am 8. Juli 2012.  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.medknowledge.de 
3. amgen.com, archiviert vom Original am 2. Juni 2009; abgerufen am 8. Juli 2012. 
4. HG Bone, MA Bolognese, CK Yuen et al.: Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women. In: The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 93. Jahrgang, Nr. 6, Juni 2008, S. 2149–2157, PMID 18381571 (endojournals.org [abgerufen am 19. August 2010]). 
5. Prolia(R) (Denosumab) Granted Marketing Authorization in the European Union. Pressemitteilung, 28. Mai 2010.
6. FDA Approves New Indication For Prolia® (Denosumab) For The Treatment Of Bone Loss In Men With Osteoporosis At High Risk For Fracture. Pressemitteilung, 20. September 2012.
7. XGEVA^® (Denosumab) Granted Marketing Authorization in the European Union. Pressemitteilung, 15. Juli 2011.
8. „Neue Arzneimittel“ XGEVA®. (PDF; 361 kB) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ); abgerufen am 1. Dezember 2011.
9. FDA Approves Amgen’s XGEVA®< (denosumab) For The Treatment Of Giant Cell Tumor Of Bone. Pressemitteilung, 13. Juni 2013.
10. MR Smith, B Egerdie, N Hernández Toriz et al.: Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. In: The New England Journal of Medicine. 361. Jahrgang, Nr. 8, August 2009, S. 745–755, PMID 19671656 (nejm.org [abgerufen am 19. August 2010]). 
11. SR Cummings, J San Martin, MR McClung et al.: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. In: The New England Journal of Medicine. 361. Jahrgang, Nr. 8, August 2009, S. 756–765, PMID 19671655 (nejm.org [abgerufen am 19. August 2010]). 
12. Wie Hormone Brustkrebs auslösen können (PDF) IMBA Presseinformation vom 29. September 2010.
13. (Memento des Originals vom 16. Januar 2016 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/de.imba.oeaw.ac.at, IMBA Presseinformation vom 22. Oktober 2012.
14. Committee for Medicinal Products for Human Use: Summary of Positive Opinion for Prolia. (PDF; 39 kB) emea.europa.eu, 17. Dezember 2009, abgerufen am 8. Juli 2012. 
15. FDA Approves Amgen’s Prolia(TM) (Denosumab) for Treatment of Postmenopausal Women With Osteoporosis at High Risk for Fracture. Pressemitteilung vom 1. Juni 2010.
16. FDA Approves Amgen’s XGEVA(TM) (Denosumab) for the Prevention of Skeletal-Related Events in Patients with Bone Metastases from Solid Tumors. Pressemitteilung, 18. November 2010.
17. Prolia EPAR – Summary for the public. Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen am 1. Dezember 2011.
18. Xgeva EPAR – Summary for the public. Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen am 1. Dezember 2011.
19. MR McClung, EM Lewiecki, SB Cohen et al.: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density. In: New England Journal of Medicine, 2006, 354 (8), S. 821–831, PMID 16495394.
20. S. Khosla: Increasing options for the treatment of osteoporosis. In: New England Journal of Medicine, 2009, 361 (8), S. 818–820, PMID 19671654.
21. Rote-Hand-Brief von Amgen im September 2012. (PDF) Abgerufen am 4. September 2012. 
22. Rote-Hand-Brief von Amgen im Februar 2013. (PDF; 412 kB) Abgerufen am 20. Februar 2013. 
23. Prolia® – Osteoporose-Medikament mit Risiken? Rheumaliga Schweiz, abgerufen am 11. September 2019. 
24. Prolia®. Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®. Amgen Switzerland AG, 15. April 2019, abgerufen am 18. September 2019. 
25. Multiple Wirbelkörperfrakturen nach Absetzen von Denosumab (Prolia®). „Aus der UAW-Datenbank“. In: Deutsches Ärzteblatt. Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, 1. Dezember 2017, abgerufen am 18. September 2019. 
26. Amgen Drug Approved to Fight Osteoporosis In: New York Times, 1. Juni 2010 
27. Amgen ends marketing agreement with GSK for osteoporosis drug, Reuters Meldung zur Beendigung der Kooperation mit GSK vom 3. April 2014, abgerufen am 4. April 2014.
28. Scrip Awards 2010 Winners Announced. Scrip Awards 2010.
29. Prolia(TM) (denosumab) Receives Best New Drug Honor at Scrip Awards. Pressemitteilung vom 4. November 2010.
30. Galenus-von-Pergamon-Preis 2011 für drei Spitzenleistungen in der Pharmakologie vergeben. Pressemeldung. Springer Medizin.

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