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Ophthalmoplegia progressiva externa Klassifikation nach ICD 10H49 4 ICD 10 online WHO Version 2019 Die auch als chronisc

Ophthalmoplegia progressiva externa

Klassifikation nach ICD-10
H49.4 Ophthalmoplegia progressiva externa
ICD-10 online (WHO-Version 2019)

Die Ophthalmoplegia progressiva externa, auch als chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) bekannt, ist eine neuroophthalmologische Erkrankung. Ursache ist meist eine mitochondrial vererbte Störung (Mitochondriopathie), die zu einer über Jahre hinweg langsam zunehmenden Lähmung aller äußeren Augenmuskeln und des Lidhebers (Musculus levator palpebrae superioris) führt, wie beim MNGIE-Syndrom. Geht die Ophthalmoplegia progressiva externa mit weiteren Symptomen einher, so spricht man von der „Ophthalmoplegia plus“ („CPEO plus“).

Klinisches Bild Bearbeiten

Daguerreotype eines unbekannten Mannes mit Ptosis von 1852

Das Auftreten dieser Erkrankung ist in jedem Alter möglich. Je früher die Krankheit ausbricht, desto schwerer ist meist ihr Verlauf. Zentrale klinische Zeichen sind das Herabhängen eines oder beider Augenlider (Ptosis), sowie eine teils massive Bewegungseinschränkung der Augen. Doppelbilder treten häufig nicht auf, da die Lähmungen an beiden Augen fast symmetrisch ausgeprägt sind, und es deshalb nicht zu einem Schielen kommt. Auch Schmerzen gehören nicht zu diesem Krankheitsbild. Etwa 1 % aller Patienten mit Ptosis weisen eine CPEO auf.

Im Unterschied zu zentralen Blicklähmungen sind alle okulomotorischen Hirnstammfunktionen wie Sakkaden, Optokinetik und der vestibulookuläre Reflex intakt, jedoch wegen der starken Lähmungen verlangsamt.

Ophthalmoplegia plus Bearbeiten

Bei der „Ophthalmoplegia plus“ (CPEOplus) kommen des Weiteren muskuläre Schwächen (besonders in den körpernahen Teilen der Extremitäten, im Gesicht und an der Schluckmuskulatur), Reizleitungsstörungen des Herzens sowie Endokrinopathien die sich als Diabetes mellitus, Kleinwuchs oder verzögerter Pubertät äußern, vor. Es können sich auch eine axonale Polyneuropathie, Demenz, Pigmentretinopathie und Ataxie zeigen. Der Übergang zum Kearns-Sayre-Syndrom ist fließend. KSS bezieht sich auf eine Kombination aus CPEO und pigmentierter Retinopathie bei einem Krankheitsbeginn vor der Vollendung des etwa 20. Lebensjahres

Ätiologie Bearbeiten

Bei der „Ophthalmoplegia plus“ finden sich in etwa 50 % der Fälle sporadische genetisch bedingte Erkrankungen mit singulären, ca. 2–8 kb großen mtDNA-Deletionen oder sehr selten Duplikationen. In seltenen Fällen zeigen sich maternal vererbte Punktmutationen der mtDNA (am häufigsten die Mutation A3243G). Darüber hinaus treten auch autosomale Erbgänge (autosomal-dominante CPEO/adPEO), selten auch autosomal-rezessive Fälle im Rahmen nukleärer Genveränderungen auf, die zu multiplen mtDNA-Deletionen führen. Ursächlich für diese Deletionen sind eine Vielzahl verschiedene Mutationen, die die Reparatur, Replikation und Erhalt der mitochondrialen DNA bzw. der gesamten Mitochondrien beeinträchtigen, darunter Genen für Polymerase 1 und 2, (POLG1 und POLG2), Helicase (PEO), mitochondriale Bausteine (deoxyguanin kinase, DGUOK), mitochondriale Proteinkontrolle (Paraplegin, SPG7), mitochondriale Bausteine (RRM2B), mitochondrialer Austausch von ATP (SLC25A4) oder mitochondriale t-RNA (MT-TL1) oder auch an der mitochondrialen Fusion und Spaltung (OPA1).

In seltenen Fällen zeigen sich maternal vererbte Punktmutationen der mitochondrialen DNA mtDNA (am häufigsten die Mutation A3243G). Diese Mutation ist auch assoziiert mit MELAS. Dort ist das Krankheitsbild jedoch verschieden. Darüber hinaus treten auch bei CPEO autosomale Erbgänge (autosomal-dominante CPEO/adPEO), selten auch autosomal-rezessive Fälle im Rahmen nukleärer Genveränderungen auf, die zu multiplen mtDNA-Deletionen führen.

Diagnostik Bearbeiten

Neben der allgemein bei mitochondrialen Erkrankungen empfohlen Diagnostik wie Creatin-Kinase, Lactatdehydrogenase, Ruhe-Laktat und Pyruvat im Blutserum, einem neurologischer Untersuchungs-Status, dem Ausschluss eines pathologischen Laktatanstieges mittels Ergometrie und der Elektromyographie, sowie Muskelbiopsie und molekulargenetische Diagnostik, werden bei der Ophthalmoplegia progressiva externa zusätzlich ein Schilddrüsenhormon- und -antikörperstatus und die Elektroneurographie empfohlen. Gleichwohl sind die oben beschriebenen klinischen Zeichen der CPEO bereits so charakteristisch, dass auch ohne technischen Hilfsmittel eine relativ gesicherte Diagnose möglich ist. Mittels Sequenzierung der mitochondrialen DNA kann hier die Mutation identifiziert werden.

Differentialdiagnosen Bearbeiten

Mögliche Differentialdiagnosen der CPEO sind Myasthenie, Blicklähmungen, Okulomotoriusparese (N.III-Parese), Hirnstammläsionen (dabei sind nicht alle Arten der Augenbewegungen gleich betroffen), senile Ptosis oder Fibrosesyndrom.

Therapie Bearbeiten

Eine Heilung dieser Erkrankung ist nicht möglich. Derzeit wird eine Studie wird mit 15 Patienten in Cambridge/ England durchgeführt (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03432871). Deren Ziel ist die Verbesserung der mitochondrialen Dynamik, die bei dieser Erkrankung betroffen ist.

Symptomatisch kann derzeit die Ptosis jedoch plastischchirurgisch (z. B. einer Frontalissuspension mit Silikon) behandelt werden. Eine operative Behandlung der Ptosis ist von Vorteil, da nur ein schlechter Lidschluss besteht und die Hornhaut austrocknen könnte (Expositionskeratopathie). Sollten Doppelbilder bestehen, sind eine Prismenbrille oder eine Schieloperation mögliche Lösungsansätze. Bei Herzrhythmusstörungen kann ein Herzschrittmacher eine Option sein.

Insbesondere in Fällen, in denen ein primärer Coenzym-Q10-Mangel nachgewiesen werden konnte, ist ein Therapieversuch mit 50 – 300 mg Coenzym Q10 täglich zu diskutieren. Ziel der Behandlung ist es in diesem Fall, die Defekte in der Atmungskette zu umgehen und so eine maximale ATP-Produktion zu gewährleisten. Studienergebnisse ohne Übereinstimmung: Reduzierter Laktatspiegel hat jedoch keine klinische Relevanz. Gemeinsam ist vielen mitochondrial bedingten Erkrankungen, dass sie zu einer Zunahme von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in den Mitochondrien führt, die diese weiter schädigen und zu fortschreitender Dysfunktionalität führen.

Mitochondrial gerichtete Antioxidantien werden bereits in der Behandlung der Leberschen Hereditären Optikusneuropathie (LHON) eingesetzt.

In Therapieversuchen werden Idebenon, Riboflavin, Kreatin-Monohydrat und L-Carnitin probatorisch eingesetzt.

Siehe auch Bearbeiten

Quellen Bearbeiten

Einzelnachweise Bearbeiten

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  3. Milone M et al.: Polymerase gamma 1 mutations: Clinical Correlations. In: Neurologist. Band 16, Nr. 2, März 2010, S. 84–91, doi:10.1097/NRL.0b013e3181c78a89, PMID 20220442.
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  7. Pfeffer G et al.: Mutations in the SPG7 gene cause chronic progressive external ophthalmoplegia through disordered mitochondrial DNA maintenance. In: Brain. Band 137, Nr. 5, Mai 2014, S. 1323-36, doi:10.1093/brain/awu060, PMID 24727571.
  8. Carelli V et al.: Syndromic parkinsonism and dementia associated with OPA1 missense mutations. In: Ann. Neurol. Band 78, Nr. 1, Juli 2015, S. 21–38, doi:10.1002/ana.24410, PMID 25820230.
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  11. Nicotinamide Riboside and Mitochondrial Biogenesis, ClinicalTrials.gov, abgerufen am 23. Oktober 2018
  12. Pedro Enrique Jiménez Caballero, Monica Serviá Candela, Clara Isabel Cabeza Álvarez, Araceli Álvarez Tejerina: Chronic progressive external ophthalmoplegia: a report of 6 cases and a review of the literature. In: The Neurologist. Bd. 13, Nr. 1, 2007, ISSN 1074-7931, S. 33–36, PMID 17215725, doi:10.1097/01.nrl.0000252953.49721.f5.
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Weblinks Bearbeiten

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  • Ophthalmoplegia progressiva externa. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten).
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  • B. W. Smits, F. A. Hol, L. P. van den Heuvel, G. Drost, R. J. T. Rodenburg, H. J. ter Laak, B. G. M. van Engelen: Chronic progressive external ophthalmoplegia caused by an m.4267A > G mutation in the mitochondrial tRNAIle. In: Journal of Neurology. Bd. 254, Nr. 11, 2007, ISSN 0340-5354, S. 1614–1615, PMID 17965958, doi:10.1007/s00415-007-0608-6.
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Veröffentlichungsdatum:
Klassifikation nach ICD 10H49 4 Ophthalmoplegia progressiva externaICD 10 online WHO Version 2019 Die Ophthalmoplegia progressiva externa auch als chronisch progressive externe Ophthalmoplegie CPEO bekannt ist eine neuroophthalmologische Erkrankung Ursache ist meist eine mitochondrial vererbte Storung Mitochondriopathie die zu einer uber Jahre hinweg langsam zunehmenden Lahmung aller ausseren Augenmuskeln und des Lidhebers Musculus levator palpebrae superioris fuhrt wie beim MNGIE Syndrom Geht die Ophthalmoplegia progressiva externa mit weiteren Symptomen einher so spricht man von der Ophthalmoplegia plus CPEO plus Inhaltsverzeichnis 1 Klinisches Bild 2 Ophthalmoplegia plus 3 Atiologie 4 Diagnostik 5 Differentialdiagnosen 6 Therapie 7 Siehe auch 8 Quellen 9 Einzelnachweise 10 WeblinksKlinisches Bild Bearbeiten nbsp Daguerreotype eines unbekannten Mannes mit Ptosis von 1852Das Auftreten dieser Erkrankung ist in jedem Alter moglich Je fruher die Krankheit ausbricht desto schwerer ist meist ihr Verlauf Zentrale klinische Zeichen sind das Herabhangen eines oder beider Augenlider Ptosis sowie eine teils massive Bewegungseinschrankung der Augen Doppelbilder treten haufig nicht auf da die Lahmungen an beiden Augen fast symmetrisch ausgepragt sind und es deshalb nicht zu einem Schielen kommt Auch Schmerzen gehoren nicht zu diesem Krankheitsbild Etwa 1 aller Patienten mit Ptosis weisen eine CPEO auf 1 Im Unterschied zu zentralen Blicklahmungen sind alle okulomotorischen Hirnstammfunktionen wie Sakkaden Optokinetik und der vestibulookulare Reflex intakt jedoch wegen der starken Lahmungen verlangsamt Ophthalmoplegia plus BearbeitenBei der Ophthalmoplegia plus CPEOplus kommen des Weiteren muskulare Schwachen besonders in den korpernahen Teilen der Extremitaten im Gesicht und an der Schluckmuskulatur Reizleitungsstorungen des Herzens sowie Endokrinopathien die sich als Diabetes mellitus Kleinwuchs oder verzogerter Pubertat aussern vor Es konnen sich auch eine axonale Polyneuropathie Demenz Pigmentretinopathie und Ataxie zeigen Der Ubergang zum Kearns Sayre Syndrom ist fliessend KSS bezieht sich auf eine Kombination aus CPEO und pigmentierter Retinopathie bei einem Krankheitsbeginn vor der Vollendung des etwa 20 Lebensjahres 2 Atiologie BearbeitenBei der Ophthalmoplegia plus finden sich in etwa 50 der Falle sporadische genetisch bedingte Erkrankungen mit singularen ca 2 8 kb grossen mtDNA Deletionen oder sehr selten Duplikationen In seltenen Fallen zeigen sich maternal vererbte Punktmutationen der mtDNA am haufigsten die Mutation A3243G Daruber hinaus treten auch autosomale Erbgange autosomal dominante CPEO adPEO selten auch autosomal rezessive Falle im Rahmen nuklearer Genveranderungen auf die zu multiplen mtDNA Deletionen fuhren Ursachlich fur diese Deletionen sind eine Vielzahl verschiedene Mutationen die die Reparatur Replikation und Erhalt der mitochondrialen DNA bzw der gesamten Mitochondrien beeintrachtigen darunter Genen fur Polymerase 1 und 2 POLG1 und POLG2 Helicase PEO mitochondriale Bausteine deoxyguanin kinase DGUOK mitochondriale Proteinkontrolle Paraplegin SPG7 mitochondriale Bausteine RRM2B mitochondrialer Austausch von ATP SLC25A4 oder mitochondriale t RNA MT TL1 oder auch an der mitochondrialen Fusion und Spaltung OPA1 3 4 5 6 7 8 In seltenen Fallen zeigen sich maternal vererbte Punktmutationen der mitochondrialen DNA mtDNA am haufigsten die Mutation A3243G Diese Mutation ist auch assoziiert mit MELAS 9 Dort ist das Krankheitsbild jedoch verschieden Daruber hinaus treten auch bei CPEO autosomale Erbgange autosomal dominante CPEO adPEO selten auch autosomal rezessive Falle im Rahmen nuklearer Genveranderungen auf die zu multiplen mtDNA Deletionen fuhren Diagnostik BearbeitenNeben der allgemein bei mitochondrialen Erkrankungen empfohlen Diagnostik wie Creatin Kinase Lactatdehydrogenase Ruhe Laktat und Pyruvat im Blutserum einem neurologischer Untersuchungs Status dem Ausschluss eines pathologischen Laktatanstieges mittels Ergometrie und der Elektromyographie sowie Muskelbiopsie und molekulargenetische Diagnostik werden bei der Ophthalmoplegia progressiva externa zusatzlich ein Schilddrusenhormon und antikorperstatus und die Elektroneurographie empfohlen Gleichwohl sind die oben beschriebenen klinischen Zeichen der CPEO bereits so charakteristisch dass auch ohne technischen Hilfsmittel eine relativ gesicherte Diagnose moglich ist 10 Mittels Sequenzierung der mitochondrialen DNA kann hier die Mutation identifiziert werden Differentialdiagnosen BearbeitenMogliche Differentialdiagnosen der CPEO sind Myasthenie Blicklahmungen Okulomotoriusparese N III Parese Hirnstammlasionen dabei sind nicht alle Arten der Augenbewegungen gleich betroffen senile Ptosis oder Fibrosesyndrom Therapie BearbeitenEine Heilung dieser Erkrankung ist nicht moglich Derzeit wird eine Studie wird mit 15 Patienten in Cambridge England durchgefuhrt ClinicalTrials gov Identifier NCT03432871 Deren Ziel ist die Verbesserung der mitochondrialen Dynamik die bei dieser Erkrankung betroffen ist 11 Symptomatisch kann derzeit die Ptosis jedoch plastischchirurgisch z B einer Frontalissuspension mit Silikon behandelt werden 12 Eine operative Behandlung der Ptosis ist von Vorteil da nur ein schlechter Lidschluss besteht und die Hornhaut austrocknen konnte Expositionskeratopathie Sollten Doppelbilder bestehen sind eine Prismenbrille oder eine Schieloperation mogliche Losungsansatze Bei Herzrhythmusstorungen kann ein Herzschrittmacher eine Option sein Insbesondere in Fallen in denen ein primarer Coenzym Q10 Mangel nachgewiesen werden konnte ist ein Therapieversuch mit 50 300 mg Coenzym Q10 taglich zu diskutieren Ziel der Behandlung ist es in diesem Fall die Defekte in der Atmungskette zu umgehen und so eine maximale ATP Produktion zu gewahrleisten Studienergebnisse ohne Ubereinstimmung Reduzierter Laktatspiegel hat jedoch keine klinische Relevanz Gemeinsam ist vielen mitochondrial bedingten Erkrankungen dass sie zu einer Zunahme von reaktiven Sauerstoffspezies ROS in den Mitochondrien fuhrt die diese weiter schadigen und zu fortschreitender Dysfunktionalitat fuhren 13 Mitochondrial gerichtete Antioxidantien werden bereits in der Behandlung der Leberschen Hereditaren Optikusneuropathie LHON eingesetzt 14 In Therapieversuchen werden Idebenon Riboflavin Kreatin Monohydrat und L Carnitin probatorisch eingesetzt Siehe auch BearbeitenHagemoser Weinstein Bresnick SyndromQuellen BearbeitenS1 Leitlinie Mitochondriale Erkrankungen In AWMF online National Library of Health Progressive external ophthalmoplegiaEinzelnachweise Bearbeiten Pfeiffer MJ Chronic Progressive External Ophthalmoplegia Ptosis Problems with Diagnostics and Treatment In Klin Monatsbl Augenheilkd Band 235 Nr 1 Januar 2018 S 31 33 doi 10 1055 s 0043 124370 Yamashita S et al Genotype and phenotype analyses in 136 patients with single large scale mitochondrial DNA deletions In J Hum Genet Band 53 Nr 7 Januar 2018 S 598 606 doi 10 1007 s10038 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