RNAi-Therapeutikum

Ein RNAi-Therapeutikum ist ein Arzneistoff, dessen Wirkmechanismus auf RNA-Interferenz (RNAi) beruht.

Eigenschaften

RNAi-Therapeutika sind Ribonukleinsäuren oder -analoga (meist shRNA), die sequenzspezifisch an die mRNA eines bestimmten Gens binden. Im Anschluss an die Bindung erfolgt die RNA-Interferenz, die aus einer Zerlegung der RNA durch die Nuklease Dicer in kurze Fragmente besteht, die anschließend als Vorlage zur Erzeugung von siRNA dienen. Durch die Bindung der shRNA an die mRNA erfolgt eine Zerlegung der mRNA und die Translation der mRNA des Gens wird unterbrochen, wodurch das Protein des Gens nicht mehr in der betroffenen Zelle hergestellt wird. Durch die zusätzliche Verwendung der Fragmente zur Erzeugung von siRNA ist der Vorgang selbstverstärkend, solange das Fragment dieser mRNA gebildet wird und als Vorlage genutzt werden kann.

Während der RNAi kommt es daher vorübergehend zu einer Inaktivierung der Funktion eines Gens (Gen-Knockdown). Durch die Sequenzspezifität kann ein RNAi-Therapeutikum prinzipiell gegen jede mRNA eingesetzt werden und somit gegen jede per Gen-Knockdown behandelbare Erkrankung. Ein Problem der Methode ist der vergleichsweise schnelle Abbau von RNA im Blutkreislauf (kurze biologische Halbwertszeit) und die gezielte Aufnahme des RNAi-Therapeutikums möglichst nur in erkrankten Zellen oder Geweben eines Organismus.

Verwendung

RNAi-Therapeutika werden in unterschiedlichen Anwendungsgebieten in klinischen Studien untersucht oder im allgemeinen Gebrauch verwendet.

Name	(Potentielle) Anwendungsgebiete	Entwicklungsfortschritt
Bevasiranib	Behandlung der Makuladegeneration	Abbruch 2009
Cosdosiran	Behandlung der nichtarteritischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie	Phase 2/3
Fitusiran	Behandlung der Hämophilie	Phase 3, Behandlungsstop 2020
Givosiran	Behandlung der akuten Intermittierenden Porphyrie	Zulassung 2019 (USA), 2020 (EU)
Inclisiran	Behandlung der familiären Hypercholesterinämie	Zulassung 2020 (EU)
Lumasiran	Behandlung der primären Hyperoxalurie vom Typ 1 (PH1), Schwere PH1 (Phase 3) und wiederkehrende Nierensteine (Phase 3)	Zulassung 2020 für PH1 (EU, USA)
Patisiran	Behandlung der hereditären ATTR-Amyloidose, hATTR	Zulassung 2018 (USA, EU)
Teprasiran	Behandlung des akuten Nierenschadens	Phase 3
TKM-Ebola	Ebola-Impfstoff	Abbruch
Vutrisiran	Behandlung der hATTR-Amyloidose	Phase 3

1. Mischung aus drei unterschiedlichen kurzen RNA-Molekülen

Der Wortstamm -siran im Freinamen der Arzneistoffe steht für „small interfering RNA“.

Literatur

• B. Hu, L. Zhong, Y. Weng et al.: Therapeutic siRNA: state of the art. In: Signal Transduction and Targeted Therapy. Band 101, 2020, doi:10.1038/s41392-020-0207-x. 

Einzelnachweise

1. Y. Zhou, C. Zhang, W. Liang: Development of RNAi technology for targeted therapy–a track of siRNA based agents to RNAi therapeutics. In: Journal of controlled release : official journal of the Controlled Release Society. Band 193, November 2014, S. 270–281, doi:10.1016/j.jconrel.2014.04.044, PMID 24816071.
2. R. Titze-de-Almeida, C. David, S. S. Titze-de-Almeida: The Race of 10 Synthetic RNAi-Based Drugs to the Pharmaceutical Market. In: Pharmaceutical research. Band 34, Nummer 7, Juli 2017, S. 1339–1363, doi:10.1007/s11095-017-2134-2, PMID 28389707.
3. M. L. Bobbin, J. J. Rossi: RNA Interference (RNAi)-Based Therapeutics: Delivering on the Promise? In: Annual review of pharmacology and toxicology. Band 56, 2016, S. 103–122, doi:10.1146/annurev-pharmtox-010715-103633, PMID 26738473.
4. OPKO Health Announces Update on Phase III Clinical Trial of Bevasiranib, PM OPKO zum Abbruch vom 6. März 2009, abgerufen am 8. April 2021
5. H. Ledford: Drug giants turn their backs on RNA interference. In: Nature. Band 468, Nummer 7323, November 2010, S. 487, doi:10.1038/468487a, PMID 21107398.
6. https://adisinsight.springer.com/drugs/800028983
7. (Memento vom 18. Juli 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 10. Juli 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
8. (Memento vom 10. Juli 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 7. Juli 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
9. https://adisinsight.springer.com/drugs/800039733
10. https://www.haemophilietherapie.de/fitusiran-weltweiter-behandlungsstopp-von-fitusiran-studien/
11. (Memento vom 7. Februar 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 12. März 2016, abgerufen am 24. Juli 2017 2017
12. (Memento vom 26. Juni 2017 im Internet Archive), PM Alnylam vom 26. April 2017, abgerufen am 24. Juli 2017
13. https://adisinsight.springer.com/drugs/800028504
14. https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/assessment-report-article-53-procedure-medicinal-products-under-development-treatment-ebola_en.pdf
15. Our Pipeline, Website Alnylam, abgerufen am 29. März 2021
16. WHO: Addendum to "The use of stems in the selection of International Nonproprietary names (INN) for pharmaceutical substances" - WHO/EMP/RHT/TSN/2013.1, INN Working Document 17.418 vom 25. Mai 2017.

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