PyBOP (Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat) zählt zu den organischen Phosphoniumsalzen und wird als Kupplungsreagenz in der Peptidsynthese eingesetzt. Diese von der Gruppe um Castro 1990 eingeführte Verbindung stellt eine Weiterentwicklung des Phosphoniumsalzes BOP dar, welche nicht wie letztere hochgradig toxisches HMPT nach erfolgter Kupplung freisetzt.
| Strukturformel | ||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Allgemeines | ||||||||||||
| Name | PyBOP | |||||||||||
| Andere Namen | Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat | |||||||||||
| Summenformel | C18H28F6N6OP2 | |||||||||||
| Kurzbeschreibung | farblose Kristalle | |||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||
| ||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||
| Molare Masse | 520,39 g·mol−1 | |||||||||||
| Aggregatzustand | fest, kristallin | |||||||||||
| Schmelzpunkt | 156–157 °C | |||||||||||
| Löslichkeit | löslich in Dichlormethan | |||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||
| ||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. |
Darstellung Bearbeiten
Die ursprüngliche Synthese von PyBOP geht aus von Tripyrrolidinophosphinoxid, welches mittels Phosgen in das Chlorophosphoniumsalz überführt wird. Im Anschluss wird mit dem Triethylammoniumsalz des 1-Hydroxybenzotriazols (HOBt) umgesetzt, welches aus HOBt und Triethylamin (Et3N) zugänglich ist, wodurch ein Chlorid gegen OBt substituiert wird. Den letzten Schritt bildet der Austausch des Chlorid-Anions gegen ein schwach koordinierendes Hexafluorophosphat-Anion. Anstelle von gasförmigem Phosgen kann auch festes Triphosgen, oder Phosphorylchlorid eingesetzt werden.
Das strukturverwandte BOP lässt sich ebenso über diesen Weg darstellen. Im BOP sind lediglich die Pyrrolidino- bzw. Pyrrolidin-1-id- durch Dimethylamidgruppen substituiert.
Eigenschaften Bearbeiten
Die Verbindung ist thermisch instabil. Eine DSC-Messung zeigt ab 121 °C eine sehr stark exotherme Zersetzungsreaktion mit einer Wärmetönung von −1020 kJ·kg−1 bzw. −530,8 kJ·mol−1.
Verwendung Bearbeiten
Kupplungsreagenz Bearbeiten
PyBOP wird in der Peptidsynthese als Kupplungsreagenz eingesetzt. Hierbei wird die Aktivierung über das Phosphoniumsalz 2 oder den OBt-Aktivester 3 realisiert. Letzterer ist dafür bekannt, Racemisierung zu unterdrücken, reagiert aber auch langsamer mit einem Amin 4 zum Peptid bzw. allgemein zum Amid. Eine Triebkraft der Reaktion stellt die Bildung von stabilem Phosphorsäuretriamid 5 dar.
B steht in diesem Schema für Base. Meist wird PyBOP zusammen mit DIPEA eingesetzt.
Andere Reaktionen Bearbeiten
Mittels PyBOP lassen sich auch Thiolsäureester 6 mit Aminen verknüpfen, wobei jedoch neben dem Amid 8 das Thionamid 7 gebildet wird, wodurch ein einfacher Zugang zu dieser Stoffklasse geschaffen wird. Die typische Synthese von Thionamiden verläuft unter Reaktion eines Amids mit Lawessons Reagenz. Der Grund für die hier dargestellte O/S-Selektivität liegt in der stärkeren Bindung von Phosphor an Sauerstoff.
Durch Reaktion von Amiden mit PyBOP/DIPEA lassen sich Nitrile darstellen. Auch hier greift der Sauerstoff der Carbonylgruppe nucleophil das Phosphoratom des PyBOPs an. In Gegenwart von Base werden das Hexafluorophosphat-Anion, HOBt und das Phosphorsäuretriamid abgespalten. Die Abstraktion des Imin-Wasserstoffatoms kann durch das OBt-Anion (im Schema gezeigt) oder direkt durch die Base geschehen.
Einzelnachweise Bearbeiten
- ↑ J. Coste, D. Le-Nguyen, B. Castro: PyBOP®: A new peptide coupling reagent devoid of toxic by-product. In: Tetrahedron Lett. 31. Jahrgang, Nr. 2, 1990, S. 205–208, doi:10.1016/S0040-4039(00)94371-5.
- ↑ Datenblatt (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, 98% bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 3. Mai 2013 (PDF).
- ↑ J.-R. Dormoy, B. Castro: The reaction of hexamethyl phosphoric triamide (HMPT) with phosphoryl chloride: A reexamination. Application to a novel preparation of BOP reagent for peptide coupling. In: Tetrahedron Lett. 20. Jahrgang, Nr. 35, 1979, S. 3321–3322, doi:10.1016/S0040-4039(01)95397-3.
- I. A. Rivero, R. Somanathan, L. H. Hellberg: Improved Syntheses of Peptide Coupling Reagents BOP and PyBOP Using Triphosgene. In: Synth. Commun. 25. Jahrgang, Nr. 14, 1995, S. 2185–2188, doi:10.1080/00397919508015899.
- Sperry, J.B.; Minteer, C.J.; Tao, J.; Johnson, R.; Duzguner, R.; Hawksworth, M.; Oke, S.; Richardson, P.F.; Barnhart, R.; Bill, D.R.; Giusto, R.A.; Weaver, J.D.: Thermal Stability Assessment of Peptide Coupling Reagents Commonly Used in Pharmaceutical Manufacturing in Org. Process Res. Dev. 22 (2018) 1262–1275, doi:10.1021/acs.oprd.8b00193.
- E. Frérot, J. Coste, A. Pantaloni, M.-N. Dufour, P. Jouin: PyBOP® and PyBroP: Two reagents for the difficult coupling of the α,α-dialkyl amino acid, Aib. In: Tetrahedron. 47. Jahrgang, Nr. 2, 1991, S. 259–270, doi:10.1016/S0040-4020(01)80922-4.
- T. Høeg-Jensen, C. E. Olsen, A. Holm: Thioacylation Achieved by Activation of a Monothiocarboxylic Acid with Phosphorus Reagents. In: J. Org. Chem. 59. Jahrgang, Nr. 6, 1994, S. 1257–1263, doi:10.1021/jo00085a010.
- D. S. Bose, A. V. Narsaiah: Use of PyBOP as a Convenient Activator for the Synthesis of Nitriles from Primary Amides. In: Synthesis. Nr. 3, 2001, S. 373–375, doi:10.1055/s-2001-11447.