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Proteinoxidation Als bezeichnet man molekulare Veränderungen an Proteinen die durch Oxidantien des oxidativen Stresses w

Proteinoxidation

Als Proteinoxidation bezeichnet man molekulare Veränderungen an Proteinen, die durch Oxidantien des oxidativen Stresses, wie beispielsweise Reaktive Sauerstoff- oder Reaktive Stickstoffspezies, hervorgerufen werden. Der Begriff der Proteinoxidation umfasst dabei auch Oxidationsprozesse kleinerer Proteine (Peptide) und ihrer Bausteine, den Aminosäuren. Die Oxidation von Proteinen kann zu weitreichenden Veränderungen in ihrer Struktur führen. Wenn die Schädigung des Proteins von der Zelle nicht „repariert“ oder das geschädigte Protein vollständig beseitigt werden kann, führt dies zu einer Ansammlung (Akkumulation) defekter oxidierter Proteine in der Zelle. Diese Akkumulation ist mit dem Altern des Organismus verbunden und wird – speziell beim Menschen – mit einer Reihe pathologischer Zustände, wie beispielsweise Diabetes mellitus, Arteriosklerose und verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert.

Fragmentierung einer Polypeptidkette
Polypeptidstrangbruch durch Oxidation eines Glutaminsäurerestes
Polypeptidstrangbruch durch β-Spaltung von Valin
Cross-Link-Modifikation: Reaktion von Zucker mit einer proteingebundenem Lysyl-Aminogruppe.
Cross-Link-Modifikation: Addition von 4-Hydroxynonenal (HNE) an proteingebundene Lysin- (PNH2), Histidin- (P-His) oder Cystein- (PSH) Resten.
Cross-Link-Modifikation: Addition von Malondialdehyd (MDA) an Protein-Aminogruppen (PNH2).

Oxidationsprozesse von Proteinen Bearbeiten

Der Angriff Reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies auf ein Protein kann in unterschiedlicher Weise erfolgen. Auch Reaktionsprodukte der Lipidperoxidation, wie beispielsweise 4-Hydroxynonenal (HNE) oder Malondialdehyd (MDA) können mit den Peptiden in unterschiedlicher Weise reagieren und werden ebenfalls zu den Reaktionen der Proteinoxidation gerechnet. Abhängig vom Reaktionsmechanismus unterscheidet man zwischen der

  • Fragmentierung der Polypeptidkette (Zerlegung in zwei Stränge),
  • der Oxidation von Seitengruppen der Aminosäuren und
  • der Bildung von Protein-Cross-Links.

Von den 20 proteinogenen Aminosäuren kann über die Hälfte durch oxidativen Stress angegriffen werden. Dabei entstehen zum Teil reaktive Gruppen, wie beispielsweise Aldehyde, die selbst intramolekular (im gleichen Protein) oder intermolekular (mit einem anderen Protein) mit einer Aminogruppe von Lysin oder des N-Terminus des Proteins irreversibel reagieren können. Die Quervernetzung von Proteinen (Protein-Cross-Link) hat auf die Funktion eines Proteins erheblich größere Auswirkungen, als die Oxidation einer Seitengruppe einer Aminosäure. Durch die Quervernetzung können hochmolekulare Aggregate entstehen, die durch Proteolyse, beispielsweise durch das Proteasom, nicht mehr abgebaut werden können. Diese Aggregate werden dann in den Zellen eingekapselt und abgelagert. Ein Beispiel für eine solche Ablagerung ist das „Alterspigment“ Lipofuszin, das sich vor allem in den Kardiomyozyten, Hepatozyten und Nervenzellen ansammelt. Daneben finden sich oxidierte Proteine auch bei fast allen neurodegenerativen Erkrankungen wie beispielsweise der Alzheimer- und der Parkinson-Krankheit. Beim Grauen Star sind Quervernetzungen von oxidierten Proteinen für die Entstehung der Krankheit verantwortlich.

Die Oxidation einer Aminosäure in einem Protein kann dessen Funktion, beispielsweise als Enzym oder Botenstoff, erheblich beeinflussen. Die Veränderung der Primärstruktur kann sich sowohl auf die Sekundärstruktur und die Tertiärstruktur auswirken. Von der Proteinoxidation sind alle Zellkompartimente betroffen. Sie hat erheblichen Einfluss auf die Homöostase der Zelle. Der Abbau defekter (oxidierter) Proteine ist daher eine wichtige Aufgabe des proteolytischen Bereiches des antioxidativen Verteidigungssystems der Zelle. Die leicht oxidierten Proteine verändern massiv ihre Tertiärstruktur, indem sich hydrophobe Bereiche des Proteins nach außen wenden. Lysosomale Cathepsine und andere Proteasen, sowie das Proteasom, erkennen diese Bereiche als Marker und zerlegen diese Proteine bevorzugt. Stärker geschädigte, vor allem quervernetzte Proteine sind dagegen schlechte Substrate für das Proteasom und alle anderen proteolytischen Enzyme und können diese in ihrer Funktion sogar inhibieren. Die Quervernetzung kann durch die Oxidation von Thiolgruppen (Cystein) zu Disulfidbrücken, durch die Bildung von Dityrosin aus zwei Tyrosin-Molekülen, die Reaktion von durch Oxidation gebildeten Aldehyd-Gruppen mit Aminogruppen zu Iminen (Schiffsche Basen) und die Reaktion von durch Lipidperoxidation gebildeten Vernetzern wie beispielsweise 4-Hydroxynonenal (HNE) und Malondialdehyd (MDA) verursacht werden.

Die als Folge der Oxidation von Proteinen gebildeten Carbonylproteine können in der Labordiagnostik als Biomarker für oxidativen Stress, beziehungsweise für die Proteinoxidation verwendet werden.

Weiterführende Literatur Bearbeiten

  • R. Widmer: Wirkung von Hemmstoffen und Antioxidantien in Gliazellen bei Anoxie/Reoxygenierung und in der hepatischen Enzephalopathie. Dissertation, TU Berlin, 2007
  • V. I. Lushchak: Free radical oxidation of proteins and its relationship with functional state of organisms. In: Biochemistry (Mosc) 72, 2007, S. 809–827. PMID 17922638 (Review)
  • V. Cecarini u. a.: Protein oxidation and cellular homeostasis: Emphasis on metabolism. In: Biochim Biophys Acta 1773, 2007, S. 93–104. PMID 17023064 (Review)
  • B. Chakravarti und D. N. Chakravarti: Oxidative modification of proteins: age-related changes. In: Gerontology 53, 2007, S. 128–139. PMID 17164550 (Review)
  • E. R. Stadtman: Protein oxidation and aging. In: Free Radic Res 40, 2006, S. 1250–1258. PMID 17090414 (Review)
  • R. Widmer u. a.: Protein oxidation and degradation during aging: role in skin aging and neurodegeneration. In: Free Radic Res 40, 2006, S. 1259–1268. PMID 17090415 (Review)
  • T. C. Squier: Oxidative stress and protein aggregation during biological aging. In: Exp Gerontol 36, 2001, S. 1539–1550. PMID 11525876 (Review)
  • T. C. Squier und D. J. Bigelow: Protein oxidation and age-dependent alterations in calcium homeostasis. In: Front Biosci 5, 2000, S. D504–D526. PMID 10799358 (Review)

Einzelnachweise Bearbeiten

  1. E. R. Stadtman und R. L. Levine: Chemical modification of proteins by reactive oxygen species. In: Redox Proteomics: From Protein Modifications To Cellular Dysfunction And Diseases. I. Dalle-Donne, A. Scaloni und A. Butterfield (Editors), Wiley Interscience Series on Mass Spectrometry, 2006, ISBN 0-471-72345-2, S. 4.
  2. E. R. Stadtman und R. L. Levine: Chemical modification of proteins by reactive oxygen species. In: Redox Proteomics: From Protein Modifications To Cellular Dysfunction And Diseases. I. Dalle-Donne, A. Scaloni und A. Butterfield (Editors), Wiley Interscience Series on Mass Spectrometry, 2006, ISBN 0-471-72345-2, S. 5.
  3. E. R. Stadtman und R. L. Levine: Chemical modification of proteins by reactive oxygen species. In: Redox Proteomics: From Protein Modifications To Cellular Dysfunction And Diseases. I. Dalle-Donne, A. Scaloni und A. Butterfield (Editors), Wiley Interscience Series on Mass Spectrometry, 2006, ISBN 0-471-72345-2, S. 6.
  4. ↑ B. S. Berlett und E. R. Stadtman: Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress. In: J Biol Chem 272, 1997, S. 20313–20316. PMID 9252331 (Review).
  5. R. T. Dean u. a.: Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation. In: Biochem J 324, 1997, S. 1–18. PMID 9164834 (Review).
  6. E. R. Stadtman und R. L. Levine: Chemical modification of proteins by reactive oxygen species. In: Redox Proteomics: From Protein Modifications To Cellular Dysfunction And Diseases. I. Dalle-Donne, A. Scaloni und A. Butterfield (Editors), Wiley Interscience Series on Mass Spectrometry, 2006, ISBN 0-471-72345-2, S. 3–7.
  7. C. Behl und B. Moosmann: Molekulare Mechanismen des Alterns Über das Altern der Zellen und den Einfluss von oxidativem Stress auf den Alternsprozess. In: Was ist Alter(n)? U. M. Staudinger und H. Häfner (Herausgeber), Verlag Springer, 2008, doi:10.1007/978-3-540-76711-4 ISBN 978-3-540-76710-7, S. 9–32.
  8. F. Boscia u. a.: Protein Oxidation and Lens Opacity in Humans. In: Investigative Ophthalmology and Visual Science 41, 2000, S. 2461–2465. PMID 10937554.
  9. P. Voss und T. Grune: Degradation and accumulation of oxidized proteins in age-related diseases. In: Redox Proteomics: From Protein Modifications To Cellular Dysfunction And Diseases. I. Dalle-Donne, A. Scaloni und A. Butterfield (Editors), Wiley Interscience Series on Mass Spectrometry, 2006, ISBN 0-471-72345-2, S. 527–562.
  10. B. Catalgol und T. Grune: Protein pool maintenance during oxidative stress. In: Curr Pharm Des 15, 2009, S. 3043–2051. PMID 19754378 (Review).
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Als Proteinoxidation bezeichnet man molekulare Veranderungen an Proteinen die durch Oxidantien des oxidativen Stresses wie beispielsweise Reaktive Sauerstoff oder Reaktive Stickstoffspezies hervorgerufen werden Der Begriff der Proteinoxidation umfasst dabei auch Oxidationsprozesse kleinerer Proteine Peptide und ihrer Bausteine den Aminosauren Die Oxidation von Proteinen kann zu weitreichenden Veranderungen in ihrer Struktur fuhren Wenn die Schadigung des Proteins von der Zelle nicht repariert oder das geschadigte Protein vollstandig beseitigt werden kann fuhrt dies zu einer Ansammlung Akkumulation defekter oxidierter Proteine in der Zelle Diese Akkumulation ist mit dem Altern des Organismus verbunden und wird speziell beim Menschen mit einer Reihe pathologischer Zustande wie beispielsweise Diabetes mellitus Arteriosklerose und verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert 5 Fragmentierung einer Polypeptidkette 1 Polypeptidstrangbruch durch Oxidation eines Glutaminsaurerestes 2 Polypeptidstrangbruch durch b Spaltung von Valin 3 Cross Link Modifikation Reaktion von Zucker mit einer proteingebundenem Lysyl Aminogruppe 4 Cross Link Modifikation Addition von 4 Hydroxynonenal HNE an proteingebundene Lysin PNH2 Histidin P His oder Cystein PSH Resten 4 Cross Link Modifikation Addition von Malondialdehyd MDA an Protein Aminogruppen PNH2 4 Oxidationsprozesse von Proteinen BearbeitenDer Angriff Reaktiver Sauerstoff und Stickstoffspezies auf ein Protein kann in unterschiedlicher Weise erfolgen Auch Reaktionsprodukte der Lipidperoxidation wie beispielsweise 4 Hydroxynonenal HNE oder Malondialdehyd MDA konnen mit den Peptiden in unterschiedlicher Weise reagieren und werden ebenfalls zu den Reaktionen der Proteinoxidation gerechnet Abhangig vom Reaktionsmechanismus unterscheidet man zwischen der Fragmentierung der Polypeptidkette Zerlegung in zwei Strange der Oxidation von Seitengruppen der Aminosauren und der Bildung von Protein Cross Links 6 Von den 20 proteinogenen Aminosauren kann uber die Halfte durch oxidativen Stress angegriffen werden Dabei entstehen zum Teil reaktive Gruppen wie beispielsweise Aldehyde die selbst intramolekular im gleichen Protein oder intermolekular mit einem anderen Protein mit einer Aminogruppe von Lysin oder des N Terminus des Proteins irreversibel reagieren konnen Die Quervernetzung von Proteinen Protein Cross Link hat auf die Funktion eines Proteins erheblich grossere Auswirkungen als die Oxidation einer Seitengruppe einer Aminosaure Durch die Quervernetzung konnen hochmolekulare Aggregate entstehen die durch Proteolyse beispielsweise durch das Proteasom nicht mehr abgebaut werden konnen Diese Aggregate werden dann in den Zellen eingekapselt und abgelagert Ein Beispiel fur eine solche Ablagerung ist das Alterspigment Lipofuszin das sich vor allem in den Kardiomyozyten Hepatozyten und Nervenzellen ansammelt Daneben finden sich oxidierte Proteine auch bei fast allen neurodegenerativen Erkrankungen wie beispielsweise der Alzheimer und der Parkinson Krankheit 7 Beim Grauen Star sind Quervernetzungen von oxidierten Proteinen fur die Entstehung der Krankheit verantwortlich 8 Die Oxidation einer Aminosaure in einem Protein kann dessen Funktion beispielsweise als Enzym oder Botenstoff erheblich beeinflussen Die Veranderung der Primarstruktur kann sich sowohl auf die Sekundarstruktur und die Tertiarstruktur auswirken Von der Proteinoxidation sind alle Zellkompartimente betroffen Sie hat erheblichen Einfluss auf die Homoostase der Zelle Der Abbau defekter oxidierter Proteine ist daher eine wichtige Aufgabe des proteolytischen Bereiches des antioxidativen Verteidigungssystems der Zelle Die leicht oxidierten Proteine verandern massiv ihre Tertiarstruktur indem sich hydrophobe Bereiche des Proteins nach aussen wenden Lysosomale Cathepsine und andere Proteasen sowie das Proteasom erkennen diese Bereiche als Marker und zerlegen diese Proteine bevorzugt 9 Starker geschadigte vor allem quervernetzte Proteine sind dagegen schlechte Substrate fur das Proteasom und alle anderen proteolytischen Enzyme und konnen diese in ihrer Funktion sogar inhibieren Die Quervernetzung kann durch die Oxidation von Thiolgruppen Cystein zu Disulfidbrucken durch die Bildung von Dityrosin aus zwei Tyrosin Molekulen die Reaktion von durch Oxidation gebildeten Aldehyd Gruppen mit Aminogruppen zu Iminen Schiffsche Basen und die Reaktion von durch Lipidperoxidation gebildeten Vernetzern wie beispielsweise 4 Hydroxynonenal HNE und Malondialdehyd MDA verursacht werden 10 Die als Folge der Oxidation von Proteinen gebildeten Carbonylproteine konnen in der Labordiagnostik als Biomarker fur oxidativen Stress beziehungsweise fur die Proteinoxidation verwendet werden Weiterfuhrende Literatur BearbeitenR Widmer Wirkung von Hemmstoffen und Antioxidantien in Gliazellen bei Anoxie Reoxygenierung und in der hepatischen Enzephalopathie Dissertation TU Berlin 2007 V I Lushchak Free radical oxidation of proteins and its relationship with functional state of organisms In Biochemistry Mosc 72 2007 S 809 827 PMID 17922638 Review V Cecarini u a Protein oxidation and cellular homeostasis Emphasis on metabolism In Biochim Biophys Acta 1773 2007 S 93 104 PMID 17023064 Review B Chakravarti und D N Chakravarti Oxidative modification of proteins age related changes In Gerontology 53 2007 S 128 139 PMID 17164550 Review E R Stadtman Protein oxidation and aging In Free Radic Res 40 2006 S 1250 1258 PMID 17090414 Review R Widmer u a Protein oxidation and degradation during aging role in skin aging and neurodegeneration In Free Radic Res 40 2006 S 1259 1268 PMID 17090415 Review T C Squier Oxidative stress and protein aggregation during biological aging In Exp Gerontol 36 2001 S 1539 1550 PMID 11525876 Review T C Squier und D J Bigelow Protein oxidation and age dependent alterations in calcium homeostasis In Front Biosci 5 2000 S D504 D526 PMID 10799358 Review Einzelnachweise Bearbeiten E R Stadtman und R L Levine Chemical 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